Sobreanticoagulación por anticoagulantes orales Andrés Fernando Rodríguez Gutiérrez Residente tercer año - Medicina Interna Universidad Nacional de Colombia Departamento de Medicina Interna Hospital Universitario Nacional de Colombia 2do Congreso de residentes de Medicina Interna Bogotá, septiembre de 2017
El problema clínico Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación El problema clínico Anticoagulación oral Fibrilación auricular Eventos tromboembólicos Trombofilias Enfermedad tromboembólica Enfermedad cardiovascular Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44s-e88s
Anticoagulantes orales Antagonismo de la vitamina K? Sí Warfarina No NOAC Nuevos Directos Xa Apixabán Rivaroxabán Trombina Dabigatrán Harter K et al. West J Emerg Med. 2015; 16: 11-7 Zehnder JL. En: Katzung BG eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13e. McGraw-Hill; 2015
Sobreanticoagulación Anticoagulación oral Principal complicación: sangrado Sangrado mayor Fatal En un área u órgano crítico Caída de la hemoglobina de 2 g/dl o que requiere transfusión De sitio quirúrgico (require segunda intervención) Christos S et al. West J Emerg Med. 2016; 17: 264-70 Schulman S et al. J Thromb Haemost. 2005; 3: 692-4
Sangrado por Warfarina Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación por Warfarina Epidemiología Enfermedad tromboembólica General Fatalidad sangrado mayor: 13.4% Sangrado intracraniano: 1.15% anual Riesgo disminuye a partir de 3 meses Linkins LA et al. Ann Intern Med. 2003; 139: 893-900 Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
Sobreanticoagulación por Warfarina Epidemiología Fibrilación auricular Tasa de sangrado: 3.8% anual Primer mes de uso: 11.8% Sangrado intracraneal: 0.2% a 1.8% Periodo inicial de la warfarina: mayor riesgo de sangrado Gomes T et al. CMAJ. 2013; 185: E121-7 Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
Sobreanticoagulación por Warfarina Enfoque del sangrado por warfarina Principales consideraciones: Nivel del INR Ubicación y volumen de sangrado Efecto hemodinámico del sangrado Indicación de uso de la anticoagulación y riesgo de trombosis Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Escenarios Sangrado mayor Sangrado no mayor Sobreanticoagulación sin sangrado Reversor rápido Vitamina K Suspensión de la warfarina Medidas de soporte Rusell DH et al. En UpToDate. 2017; jun 06. Topic 1324 Version 47.0
Sobreanticoagulación por Warfarina Enfoque del sangrado por warfarina ABC - Valoración de choque Inestabilidad hemodinámica? Monitorización y medidas generales Control del sitio de sangrado Reversión de la warfarina Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por Warfarina Enfoque del sangrado por warfarina Toma de paraclínicos Tiempos de coagulación Hemograma Función renal y hepática Caracterización del sangrado Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sangrado que amenaza la vida Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación por Warfarina Sangrado que amenaza la vida 1. Suspender warfarina y otros anticoagulantes (incluyendo profilaxis) 2. Antídoto - vitamina K 3. Agente de reversión rápida 4. Soporte transfusión 5. Control activo del sitio de sangrado Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por Warfarina Sangrado que amenaza la vida Vitamina K Logro de reversión: 24 a 48 horas 10 mg - infusión intravenosa (20 a 60 minutos) Alta sospecha de etiología por warfarina: iniciar a ciegas Eikelboom J et al. Am J Med. 2016; 129: S33-S40
Sobreanticoagulación con warfarina Administración de vitamina K Vía de administración % INR en rango Oral 82% (IC 95% 70-93) Intravenosa 77% (IC 95% 60-95) Subcutánea 31% (IC 95% 7-55) Placebo 20% (IC 95% 0-47%) Dezee KJ et al. Arch Intern Med. 2006; 166: 391-7
Sobreanticoagulación con warfarina Administración de vitamina K Vía de administración % INR en rango Placebo 20% (IC 95% 0-47%) Subcutánea 31% (IC 95% 7-55) NUNCA intramuscular ni subcutánea Intravenosa 77% (IC 95% 60-95) Oral 82% (IC 95% 70-93) Dezee KJ et al. Arch Intern Med. 2006; 166: 391-7
Sobreanticoagulación por Warfarina Sangrado que amenaza la vida Agente de reversión rápida Concentrado de complejo protrombínico Plasma fresco congelado Suplencia inmediata de factores deficitarios Eikelboom J et al. Am J Med. 2016; 129: S33-S40
Sobreanticoagulación por Warfarina Sangrado que amenaza la vida Concentrado de complejo protrombínico Mezcla de concentrados de factores dependientes de vitamina K Puede ser de: Cuatro factores (e.g. octaplex) Tres factores (e.g. profilnine) Activado (e.g. FEIBA) Sayhan MB et al. Balkan Med J. 2016; 33: 712-713
Sobreanticoagulación por Warfarina Sangrado que amenaza la vida Concentrado protrombínico vs Plasma fresco congelado Mortalidad OR = 0.56 (IC 95 %; 0.37-0.84, p=0.006) Hemostasis OR = 2.00 (IC 95%; 0.85-4.68) INR normal OR = 10.80 (IC 95 %; 6.12-19.07) Sobrecarga OR 0.27 (IC 95 0.13-0.58) Sarode R et al. Circulation. 2013; 128: 1234-43 Joseph R et al. Transfusion. 2016; 56: 799-807 Chai-Adisaksopha C et al. Thromb Haemost. 2016; 116: 879-890
Sobreanticoagulación por Warfarina Sangrado que amenaza la vida Concentrado protrombínico vs Plasma fresco congelado Tromboembolismo OR 0.91 (IC 95 %; 0.44-1.89) Concentrado de complejo protrombínico: más eficaz y más seguro que el plasma fresco controlado Chai-Adisaksopha C et al. Thromb Haemost. 2016; 116: 879-890
Sangrado no mayor o ausente Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación con warfarina Sangrado menor Control local Suspensión de la warfarina revalorar INR entre 12 a 24 horas después INR > 4 Riesgo sangrado grave Considerar vitamina K Oral: 1 a 2 mg; IV: 0.5 a 1 mg Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9
Sobreanticoagulación con warfarina Sangrado ausente INR > 10 Retiro de la warfarina Administrar 2.5 a 5 mg vía oral de vitamina K Monitorizar INR cuando llegue a rango terapéutico: reiniciar warfarina a menor dosis Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44s-e88s
Sobreanticoagulación con warfarina Sangrado ausente INR de 5 a 10 Estrategia 1 Omitir una o dos dosis de warfarina Monitorizar INR Cuando llegue a rango terapéutico, reiniciar warfarina a menor dosis Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44s-e88s
Sobreanticoagulación con warfarina Sangrado menor o ausente INR de 5 a 10 Estrategia 2 Omitir una dosis de warfarina Administrar 1 a 2.5 mg de vitamina K Estrategia preferible cuando hay más riesgo de sangrado (e.g. antecedente de sangrado, enfermedad renal crónica) Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44s-e88s
Sobreanticoagulación con warfarina Sangrado menor o ausente INR sobre rango terapéutico a 5 Estrategia 1: disminuir dosis de warfarina Estrategia 2: Omitir una dosis de warfarina. Reiniciar a menor dosis cuando INR esté en rango terapéutico * Elevaciones leves no requieren cambios en ladosis Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44s-e88s
Sangrado por NOAC Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación por NOAC Riesgo de sangrado con los NOAC NOAC vs Warfarina Sangrado fatal: RR 0.53 (IC 95%: 0.43-0.64) Mortalidad cardiovascular: RR, 0.88 (IC 95%: 0.82-0.94) Mortalidad por cualquier causa: RR 0.91 (IC 95%: 0.87-0.96) Menor riesgo de sangrado y muerte que con warfarina Chai-Adisaksopha C et al. J Thromb Haemost. 2015; 13: 2012-20
Sobreanticoagulación por NOAC Riesgo de sangrado con los NOAC Fibrilación auricular Riesgo de sangrado mayor: 2% a 3% Riesgo de ataque cerebrovascular hemorrágico: 0.1% a 0.5% Tromboembolismo venoso Riesgo de sangrado mayor: 1% Ruff CT et al. Lancet. 2014; 383: 955-62
Sobreanticoagulación por NOAC Consideraciones Problemas Antídoto No está disponible (?) Cuantificación del efecto no está bien establecida Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC Consideraciones Problemas Antídoto No está disponible (?) Cuantificación del efecto no está bien establecida Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC Enfoque general Clasificar severidad del sangrado Establecer inestabilidad hemodinámica Vida media de los NOAC: Corta Alto riesgo trombótico con la suspensión retirar o no? García DA et al. En UpToDate. 2017 aug; Topic 94788 Version
Sobreanticoagulación por NOAC Enfoque general Tiempo de la última dosis Enfermedad renal o hepática Tipo de NOAC Xabán o Dabigatrán? Define el uso o no de diálisis García DA et al. En UpToDate. 2017 aug; Topic 94788 Version
Medidas generales Anticoagulación por NAOC Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación por NOAC Medidas generales * Tener un protocolo institucional Compresión del sitio de sangrado (si es posible) Acceso venoso por dos vías Establecer el tiempo de la última dosis Carbón activado (si última dosis < 2 horas) Transfusión de glóbulos rojos según criterio médico Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Dabigatrán Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación por NOAC Pruebas de coagulación Dabigatrán Prolonga: PT, aptt y tiempo de trombina Inserto: recomienda usar PTT como guía PT: no tiene buena sensibilidad Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC Pruebas de coagulación Dabigatrán - Evaluación cuantitativa Tiempo de protrombina diluido Tiempo de coagulación con Ecarina Ensayo cromogénico de Ecarina Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC Pruebas de coagulación Dabigatrán Interpretaciones PTT y tiempo de trombina normales: descartan anticoagulación PT normal: no descarta anticoagulación No usar! Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Dabigatrán Idarucizumab Nombre comercial: Praxbind Anticuerpo monoclonal humanizado Afinidad 350 veces mayor por el dabigatrán que la trombina Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Dabigatrán Idarucizumab Evidencia: RE-VERSE AD Cohorte prospectiva (503 pacientes) Porcentaje de reversión: 100% (IC 95%: 100 a 100%) Tiempo medio cesación sangrado: 2.5 horas Menos sangrado perioperatorio Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511 520 Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2017; 377: 431-441
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Dabigatrán Idarucizumab Evidencia: RE-VERSE AD Eventos trombóticos a 90 días: 6.3% Mortalidad a 90 días: 19% Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511 520 Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2017; 377: 431-441
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Dabigatrán Idarucizumab Dosis: 5 g Dos infusiones simultáneas de 2.5 g en 5 a 10 minutos Opción 2: Inyección en bolo completo Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Dabigatrán Concentrados protrombínicos, plasma fresco congelado Evidencia parcial y contradictoria No es primera línea Usar si no hay más opciones Eerenberg ES et al. Circulation. 2011; 124(14): 1573-9
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Dabigatrán Terapia dialítica Remueve 49% al 57% en las 4 primeras horas Indicada en lesión renal aguda o enfermedad renal crónica con etfg < 30 ml/min/1.73m 2 Claisse G et al. Clin Kidney J. 2015; 8: 199 201 Chen BC et al. Am J Kidney Dis. 2013 ;62: 591 594
Sangrado por dabigatrán Sangrado menor Soporte y observación estricta PTT TT Ecarina Sangrado mayor Compresión mecánica Dos accesos venosos Última toma del dabigatrán Carbón activado (sí < 2 horas) Transfusión Expansores plasmáticos Antídoto Idarucizumab Opciones alternativas Concentrado potrombínico Plasma fresco Factor VIIa Hemodiálisis Ácido tranexámico
Apixabán y Rivaroxabán Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación por NOAC Pruebas de coagulación Apixabán y Rivaroxabán Afectan: tiempo de coagulación activado y el ensayo anti-factor Xa cromogénico No se han definido rangos Tiempo de protrombina: baja sensibilidad PTT normal no descarta la anticoagulación Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC Pruebas de coagulación Apixabán y Rivaroxabán Ensayo cromogénico de anti factor Xa: Cuantitativo adecuada correlación con la concentración Su negatividad descarta anticoagulación por inhibidores del factor Xa Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Apixabán y Rivaroxabán Andexanet alfa Factor Xa humano recombinante modificado Neutraliza los efectos anticoagulantes del inhibidor del factor Xa Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131 1141
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Apixabán y Rivaroxabán Andexanet alfa Estudio en curso ANNEXA-4 Disminución del anti-factor Xa 89% para apixabán 93% para rivaroxabán Hemostasis a las 12 horas: 79% Eventos trombóticos a 30 días: 18% Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131 1141
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Apixabán y Rivaroxabán Andexanet alfa Dosis contra apixabán Bolo: 400 mg Infusión: 480 mg en dos horas Dosis contra rivaroxabán Bolo: 400 mg (si tomó > 7 horas) ó 800 mg (si tomó < 7 horas) Infusión (dos horas): 480 mg (si tomó > 7 horas) ó 960 mg (si tomó < 7 horas) Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131 1141
Sobreanticoagulación por NOAC Reversión Apixabán y Rivaroxabán Terapia dialítica: poco útil por alta unión a proteínas de los inhibidores del factor Xa Plasma fresco y Concentrados protrombínicos: Evidencia escasa Sugiere posible utilidad el concentrado de complejo protrombínico Eerenberg ES et al. Circulation. 2011; 124(14): 1573-9
Sangrado por apixabán y rivaroxabán Sangrado menor Soporte y observación estricta Medición anti factor Xa Sangrado mayor Compresión mecánica Dos accesos venosos Última toma del dabigatrán Carbón activado (sí < 2 horas) Transfusión Expansores plasmáticos Antídoto Andexanet alfa Opciones alternativas Concentrado potrombínico Plasma fresco Factor VIIa Ácido tranexámico
Sobreanticoagulación por anticoagulantes orales Mensajes para la casa Anticoagulantes orales: aumentan el riesgo de sangrado (mayor con la warfarina) Warfarina y sangrado mayor: reversión rápida, vitamina K, soporte y control local Con warfarina: complejo protrombínico superior a plasma fresco NOAC: en todos puede usarse carbón activado Hemodiálisis sólo útil para dabigatrán Usar los antídotos o lo que esté disponible
Gracias
Tratamiento Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación Concentrados protrombínicos Concentrado versus plasma fresco https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23935011 []
Superwarfarinas Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación Superwarfarinas Bromalidiona []
Contextos clínicos Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación Sangrado intracreano Es una emergencia médica []
Sobreanticoagulación Sangrado gastrointestinal Es una emergencia médica []
Sobreanticoagulación Hematuria Es una emergencia médica []
Sobreanticoagulación Sangrado de origen desconocido []
Reinicio de la anticoagulación Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación por Warfarina Warfarina Factor de la coagulación Mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de factores II, VII, IX y X También inhibe las proteínas C y S Mediante la inhibición de la reducción de la vitamina K Vitamina K Warfarina Zehnder JL. En: Katzung BG, Trevor AJ. eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13e New York, NY: McGraw-Hill; 2015
Sobreanticoagulación por NOAC Estado de la anticoagulación Resolución completa de la anticoagulación: después de 5 vidas medias Vida media 5 vidas medias Dabigatrán 12 a 17 horas 2.5 a 3.5 días Rivaroxabán 5 a 9 horas 1 a 2 días Apixabán 8 a 15 horas 1.5 a 3 días Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52: 69-82
Sobreanticoagulación por NOAC Eliminación Eliminación Dabigatrán Renal: 80 a 85% Rivaroxabán Apixabán Renal: 35% Deterioro hepático severo: genera bioacumulación Renal: 35% Deterioro hepático severo: genera bioacumulación Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52: 69-82
Tema Referencias [1] [2]
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Tema Siglas y abreviaturas LI: Lorem ipsum
L Sobreanticoagulación
Sobreanticoagulación por NOAC L L []