Dr. Joan Barrot de la Puente ABS Salt ( Girona ) 1
Seguridad de fármacos. Este fármaco puede causar mareos,diarrea, pérdida de memoria, embolias, dolores articulares y meteorismos... Estos son los efectos adversos? NO. Esos son los efectos principales Los efectos adversos es que deben bajar el azucar!! 2
Sumario Efectos clínicos Efectos adversos Eventos CV Conclusiones 3
Efecto de antidiabéticos no insulina a metformina. Control glucémico Inbidores,ganancia de de la peso DPP-4 y hipoglucemias 11.198 DM2,12-52 sem. JAMA. 2010;303(14):1410-1418 JAMA.2010;303(14):1410-1418 4
Indicaciones aprobadas por terapias Basadas en incretinas ( EMEA ) administración Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Liraglutida Exenatida 2 x dia o 1 x dia, oral 1 x dia,oral 1 x d ( SU) 1 x dia,s.c dosi progresiva 2 x dia, s.c dosi progresiva Monoterapia Sí * NO NO NO NO + Metformina Sí Sí Sí Sí Sí + SU Sí Sí Sí Sí Sí + Glitazona Sí Sí Sí NO NO + Met + SU Sí NO NO Sí Sí + Met + Glitaz Sí NO NO Sí Sí + Insulina Sí NO NO NO NO * Contraindicado o intolerancia a metformina Referencia : EU SPCs Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina, Liraglutida, Exenatide, 5
Sumario Efectos clínicos. Estudios Efectos adversos infecciones,pancreatitis... Eventos CV Conclusiones 6
Seguridad de IPP4 en DM2 : Revisión sistemática y meta-análisis análisis Estudios CEFALEA Todos IDPP4 vs. comparador 13 Sita vs. comparador 5 Vilda vs. comparador 8 RR ( 95% IC) 1.38 ( 1.10-1. 72 ) 1.24 ( 0.82-1.87 ) 1.47 ( 1.12-1.94 ) TOS Todos IDPP4 vs. comparador Sita vs. comparador Vilda vs. comparador 5 3 2 1.07 ( 0.65-1.78 ) 0.95 ( 0.54-1.66 ) 1.86 ( 0.57-6.11 ) NASOFARINGITIS Todos IDPP4 vs. comparador Sita vs. comparador Vilda vs. comparador SINUSITIS Todos IDPP4 vs. comparador Sita vs. comparador Vilda vs. comparador INFEC. ORINA Todos IDPP4 vs. comparador Sita vs. comparador Vilda vs. comparador 12 5 7 3 2 1 5 4 1 1.17 ( 0.98-1.40 ) 1.38 ( 1.06-1.81 ) 1.02 ( 0.80-1.29 ) 0.61 ( 0.31-1.12 ) 0.81 ( 0.41-1.58 ) 0.20 ( 0.05-0.78 ) 1.52 ( 1.04-2.21 ) 1.42 ( 0.95-2.11 ) 2.71 ( 0.85-8.68 ) Amori. Jama,2007;298:194-206 7
Riesgo de infecciones. ( DPP8,DPP9) Meta-analisis : RR 1.17 ( 95% IC 0.98-1.40 ) nasofaringitis 1 RR 1.52 ( 95% IC 1.04-2.21 ) infección orina 1 RR 1.34 ( 95% IC 1.10-1.64 ) todas infecciones 2 CD26 / DPP4 amplia distribución tisular...células T y sistema IMMUNE DPP8 / DPP9...efectos tóxicos : alopecia, trombocitopenia, anemia, EM.. 8
Insuficiencia renal, sitagliptina FDA notifica casos de función alterada IR leve ( Clr 50-80 ml / min ) dosis de 100 mg/d IR moderada ( Clr 30-50 ml / min ) dosi de 50 mg /d IR severa ( Clr < 30 ml 7 min ) o enfermedad renal terminal ( creat. aprox. > 3.0 mg/dl en H, > 2.5 mg / dl per M ), dosis de 25 mg /d Diabetes Care 2007 ; 30 (7) : 1862-1864 9
Seguridad Vildagliptina 10
Obesidad, DM 2,estimulación receptor GLP-1 y Pancreatitis aguda Alcohol Obesidad Colelitiasi DM tipos 2 Esteatosi hepática Lipomatosi pancreática Pancreatis aguda 11
Pancreatitis y sitagliptina FDA notifica 88 casos de PA (58 hospitalizados ) 45 asociados a factores de riesgo ( DM, obesidad y dislipemia ) Recomienda monitorizar a los pacientes y interrumpir el tratamiento si se sospecha de pancreatitis ( náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal persitente, que aveces se irradia a hombro ) Pancreatitis /pancreatitis aguda: 0.08 /100 pacientes/año en sitagliptina ( 4/4708) 0.10/100 pacientes/año en no -expuestos ( 4/3942) Pancreatitis crónica : 0.04 /100 pacientes/año en sitagliptina 0.03 /100 pacientes/año en no-expuestos Int J Clinical Practice.2010 12
Incremento de riesgo de pancreatitis aguda y enfermedad biliar en DM2 Pancreatitis DM2 n 337067 ndm n 337067 RR ( 95%IC) EDAD N Casos Todas edades 18-30 31-44 45-54 55-64 >64 Género Mujer Hombres E. Biliar % incidencia 100.000 año N Casos % incidencia 100.000 año DM/nDM 334.930 2.551 421.87 336.410 827 149.29 2.83(2.61-3.06) 13.553 81 409.50 13.628 9 52.85 7.75(3.89-15.43) 78.051 584 439.11 78.518 105 86.93 5.05(4.10-6.22) 119.823 862 396.59 120.354 272 135.76 2.92(2.55-3.35) 91.526 723 432.75 91.859 273 177.18 2.44(2.13-2.81) 31.977 301 446.02 32.051 168 272.27 < 45 a 5.26 1.64(1.36-1.98) ( 4.31-6.42) 148.288 186.642 1.058 1.493 395.28 442.99 148.868 187.542 370 457 152.43 146.84 > 45 a 2.44 ( 2.23 2.66) 2.23-2.66 2.59(2.30-2.92) 3.02(1.38-1.98) Todas edades 18-30 31-44 45-54 55-64 >64 Género Mujer Hombres 330.742 13.354 77.222 118.355 90.335 31.476 145.557 185.185 8.322 309 1.574 2.839 2.357 1.243 4.387 3.935 1.411.24 1.607.90 1.209.08 1.338.58 1.447.37 1.901.88 1.697.79 1.187.75 333.529 13.557 78.030 119.356 90.942 31.644 147.073 186.456 4.019 72 599 1.300 1.286 762 2.179 1.840 737.31 426.42 501.45 658.97 850.41 1.265.68 918.15 597.86 1.91(1.84-1.99) 3.77(2.92-4.87) 2.41(2.19-2.65) 2.03(1.90-2.17) 1.70(1.59-1.82) 1.50(1.37-1.65) 1.85(1.76-1.95) 1.99(1.88-2.10) Diabetes Care 2009;32 :834-838 13
DM y pancreatitits :Estudio Estudio poblacional de Prevalencia y incidencia en DM y no DM ( UK ) DM2 n 74. 810 ndm n 2.825. 782 RR Género EDAD N Casos Personas % Personas % N Casos año incidencia año Incidencia DM/nDM Mujeres 18-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80 - Todas edades 1075 2603 5203 8625 10095 6522 34123 4 2 4 18 15 16 59 3431 8668 17062 27900 31597 17774 106431 116,6 23,1 23,4 64,5 47,5 90,0 55,4 601850 213151 192829 144650 112157 89191 1153828 243 134 172 177 162 153 1041 1238321 701512 638809 477894 362284 248257 3667076 19,6 19,1 26,9 37,0 44,7 61,6 28,4 5,94 1,2 0,86 1,74 1,06 1,46 1,95 Hombres 18-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80 - Todas edades 1077 3565 8190 11935 11172 4686 40625 1 8 20 17 24 5 75 3332 11578 26681 38336 34422 12394 126744 30,1 69,1 75,0 44,3 69,7 40,3 59,1 420244 220086 194050 138404 90418 46736 1109938 189 186 166 154 144 95 934 1311322 717250 638239 450689 284501 126602 3528603 14,4 25,9 26,0 34,2 50,6 75,0 26,5 2,09 2,66 2,88 1,29 1,37 0,53 2,23 Total todas 74.748 134 234.175 57,5 2.263.766 1.975 7.195.680 27,4 2,09 PO EASD 2010 Girnon. Diab Obes Metab. 2010 14
RR de pancreatitis en DM2 tratados con exenatida, sitagliptina o metformina y/o glyburide nº cas nº pacientes R abs (%) RR 95% IC Exenatide Metfor / glyburide 37 36 27.996 1 27.983 0.13 0.13 1.0 1.0 0.6-1.7 ref. Sitagliptina Metfor / glyburide Curr Med Res Opin 2009 ; 25: 1019-1027 19 16.267 0.12 19 16.281 0.12 Saxagliptina 3.422 0.2 1.0 1.0 0.5-2.0 ref. www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committees- MeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolic- DrugsAdvisoryCommittee/UCM149589. 15
Sumario Efectos clínicos. Estudios Efectos adversos Eventos CV Conclusiones 16
Endocrinologic and metabolic Drugs. Advisory Committee Meeting Diabetes Mellitus -Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes Reaffirms HbA1c as the primary efficacy endpoint for glucose reduccion but notes vulnerability of patiens with DM to CV disease Aks sponsors to demostrate that new therapies for type 2 diabetes do not unacceptably increase CV risk CV assessment of already approved treatments to be addressed separately in the near future Discussed CV assessment in the pre and post-approval setting for drugs and biologics developed to treat type 2 diabetes Panel included endocrinologists, diabetologists,cardiologists,statisticians,and drug safety esperts http://www.fda.gov/cder/guidance 17
Eventos CV : IDPP4 vs. SU autor y año IDPP4 SU eventos CV IDPP4 eventos CV SU Nauck et al. 2007 Seck et al. 2010 Ferrannini et al. 2009 Matthews et al. 2010 Sitaglip Sitaglip Vildaglip Vildaglip Glipizide Glipizide Glimepiride Glimepiride n.r n.r 12 /1.389 n.r n.r n.r 22/1.383 n.r Filosof &Gastier 2010 Vildaglip Gliclazida 7 / 513 12 / 494 RR 0.53 ( 95% IC 0,3-0,91, p= 0.029 ) Nauck ( no publicado / EASD ) 18
Valoración sistemática de eventos CV en el programa de desarrollo de saxagliptina Saxa ( n 3356 ) Control ( n 1251 ) Eventos CV 38 ( 1.1 % ) 23 ( 1.8 % ) Muerte CV / IAM / AVC 23 ( 0.7 % ) 18 ( 1.4 % ) "Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with DM" trial (SAVOR-TIMI 53),multicenter, randomized, double-blind, RR 0.4 placebo-controlled ( 95% IC Phase ; 0.24 4 study (-0.82 5 years ) ) Postgrad Med 2010 May ; 122 (3) : 16-27 19
Conclusiones : Los IDPP-4 son eficaces en monoterapia y terapia combinada. Tienen efecto neutro en el peso y sin riesgo de hipoglucemias. El perfil de seguridad y tolerancia es similar a los comparadores. Perfil favorable de eventos CV. 20
Gracias por su atención 21
Estructura química IDPP4 Inhibidores competitivos Substrato como inhibidor No covalente Cianopirrolidines. Covalente Texto Vildagliptina Citocromo P450, CYP3A4 enzima : sita y saxagliptina 23
Incidencia de pancreatitits y factores de riesgo Incidencia de pancreatitis en población general Incidencia de pancreatitis en DM2 Otros factores de riesgo EU: 0.05-0,5 casos x 1.000 / any DM RR 2,8 población general 1 3 1 Obesidad alcohol hipertg colelitiasi US: aprox. 1,5 casos x 1.000 / any 2 aprox. 4,2 casos x 1.000 / any fármacos anti HTA: IECA furosemida, hidroclortiacida 1. Pancreas 2008 ; 37 : 13-20 2. Diabetes Care 2009 ; 32 : 834-8 3. Pancreas 2006 ; 33 : 223-30 24