Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea: Nuevas Oportunidades? Jose Ponce Lorenzo Oncología Médica Hospital General Universitario de Alicante
1ª LÍNEA
2ª LÍNEA
1ª y 2ª LÍNEA HER2 Por lo tanto, tenemos 1ª y 2ª líneas establecidas Qué haremos a partir de la 3ª línea en pacientes ya expuestas a Pertuzumab y T-DM1? No tenemos ensayos Fase III en dicho contexto Debemos de utilizar datos de ensayos que se realizaron previamente o datos de estudios retrospectivos
A PARTIR DE 3ª LÍNEA Si la paciente no ha sido expuesta previamente a T-DM1: Ensayo Fase III THERESA Ensayo Fase III EMILIA: análisis de subgrupos
TH3RESA
EMILIA
A PARTIR DE 3ª LÍNEA Y si la paciente no ha sido expuesta previamente a Pertuzumab? Dado el beneficio que aporta en 1ª línea Por qué no podrían beneficiarse las pacientes en líneas posteriores? Ensayo Fase II: Pertuzumab-Trastuzumab tras progresión a terapia previa basada en Trastuzumab
50%
PHEREXA
Y si el estudio PHEREXA fuese positivo.????? should
A PARTIR DE 3ª LÍNEA Y si la paciente ya ha recibido previamente Pertuzumab y T-DM1? Debemos de trasladar la evidencia que teníamos previamente a partir de la 2ª línea Estudios randomizados previos a partir de 2ª línea: EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab- Capecitabina EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib
EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina
EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina
GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina
GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina
CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina
CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina 2ª línea o posteriores
EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib
EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib
NALA
Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in Patients With HER2+ Metastatic Breast Cancer Who Have Received Two or More Prior HER2 Regimens in the Metastatic Setting (NALA) Neratinib 240 mg orally, once daily, continuously in 21 day cycles + Capecitabine 1500 mg/m^2 daily on days 1 to 14 of each 21 day cycle. VERSUS Lapatinib 1250 mg orally, once daily, continuously in 21 day cycles + Capecitabine 2000 mg/m^2 daily on days 1 to 14 of each 21 day cycle. Primary Outcome Progression Free Survival Overall Survival
Y si el estudio NALA fuese positivo.?????? NERATINIB-CAPECITABINA tendría mayor nivel de evidencia
A PARTIR DE 4ª LÍNEA Tiene sentido seguir inhibiendo la vía Her-2? Ensayo Clínico THERESA demuestra eficacia incluso en pacientes con más de 3 líneas previas Por lo que la inhibición de Her-2 es un concepto a tener en cuenta en líneas posteriores Estudios retrospectivos, a pesar del sesgo de selección, evidencian el beneficio de seguir inhibiendo la vía Her2 tras varias progresiones Existen datos preclínicos que sugieren mayor respuesta a tratamientos con Trastuzumab tras la exposición a Lapatinib (hipótesis de Scaltriti)
TH3RESA
Pero hasta cuántas líneas debemos de tratar con anti-her2?
Hipótesis de Scaltriti
Hipótesis de Scaltriti Lapatinib, a Dual HER1/HER2Tyrosine Kinase Inhibitor,Augments Basal Cleavage of HER2 Extracellular Domain (ECD) to Inhibit HER2-Driven CancerCell Growth Vázquez-Martín et al,j. Cell. Physiol. Jan 2011, vol 226, issue 1, p. 52-57 Differential action of small molecule HER kinase inhibitors on receptor heterodimerization: therapeutic implications Sánchez-Martín et al, International Journal of Cancer, Aug 2011 Lapatinib enhances Herceptin-mediated Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity by Up-regulation of Cell Surface HER2 Expression Maruyama et al, Anticancer Res. 2011 Sep;31(9):2999-3005
RC: 2% RP: 29% EE > 6 meses: 14%
ESTUDIO TRASTYVERE Estudio Post-autorización, Retrospectivo, Multicéntrico y Observacional. - Aprobado por los comités éticos de todos los centros participantes y por la AEMPS. - Datos Monitorizados externamente Tamaño Muestral: 111 pacientes Tasa de Eficacia Mínima Requerida: 25% Tasa Máxima de Rechazo: 15% Poder estadístico del 80% y error α de 5%
ESTUDIO TRASTYVERE Evaluar el Beneficio Clínico de la combinación de Lapatinib + Trastuzumab en pacientes con CM Metastásico HER2 positivo El Beneficio Clínico definido como: Respuesta Objetiva (Parcial o Completa) o Enfermedad Estable 24 semanas
ESTUDIO TRASTYVERE Cáncer de Mama Metastásico HER2[+] o localmente avanzado. ECOG status 0 2. Haber progresado al menos a una línea previa con trastuzumab en enfermedad avanzada. Se permite: Haber empezado el tratamiento con L+T antes de Diciembre de 2012. Haber recibido terapia hormonal concomitante si CMM HER2+/RH+ Pacientes con metástasis cerebrales. Haber recibido tratamiento previo con lapatinib. No se permiten combinaciones de quimioterapia con L+T.
ESTUDIO TRASTYVERE L+T (Trastyvere) (n=114) L+T (Blackwell) (n=148) Edad Media (Rango) 59 (39-84) 51 (29-78) ECOG performance status 0/1/2, % 26/34/8 47/49/4 RE Negativo, % 42.1 51 Líneas Previas de Trastuzumab Tratamiento Previo con Lapatinib, % 3 3 64 0 Enfermedad Visceral, % MTS SNC, % 77.2 32.5 74 20
ESTUDIO TRASTYVERE Tasa de respuestas Globales (RC+RP)= 22%. Análisis por Subgrupos Parámetros Tasa de RG, (%) RR 95%CI, p-valor Lapatinib Previo Sí No 19.2 26.8 1,4 [0,7 a 2.8], p = 0,343 RE status Positivo Negativo 13.6 33.3 0,4 [0,2 a 0,8], p = 0,012
ESTUDIO TRASTYVERE
ESTUDIO TRASTYVERE
ESTUDIO TRASTYVERE
ALGÚN PAPEL PARA LA HORMONOTERAPIA? Qué nos puede aportar la hormonoterapia en las sucesivas líneas de tratamiento anti Her-2 para enfermedad avanzada? Fases III en 1ª línea: Inhibir la vía Her2 aumenta la SLP en las pacientes tratadas con IA (estudios con HT +/- anti-her2) Pero no disponemos Fases III que comparen tratamiento anti-her2 +/- HT, ni en 1ª línea ni en posteriores. Datos preclínicos sugieren fenómenos de cross-talk y mecanismos de resistencia a la terapia anti-her2 a través de la vía del receptor estrogénico Estudios en neoadyuvancia sugieren mayores tasas de respuesta cuando se asocian IA al doble bloqueo anti-her2 (sin quimioterapia) Por lo que la hormonoterapia asociada al tratamiento anti-her2 en los periodos sin QT parece una opción razonable
3ª línea o posteriores
ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Trastuzumab + (Taxano o Vinorelbina) Slamon HERNATA GBG26 2ª línea: Capecitabina + Trastuzumab 2ª línea: Capecitabina + Lapatinib EGF100151 EMILIA THERESA 3ª línea: T-DM1
Qué podría cambiar? ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Trastuzumab + (Taxano o Vinorelbina) Slamon HERNATA PHEREXA 2ª línea: Capecitabina + Trastuzumab + Pertuzumab 3ª línea: T-DM1 Si PHEREXA fuese +
ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano CLEOPATRA 2ª línea: T-DM1 EMILIA GBG26 Si gran beneficio en las 2 líneas previas Capecitabina + Trastuzumab Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral Capecitabina + Lapatinib EGF100151 Landscape EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+) Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea Vinorelbina + Trastuzumab Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-her2 Otras QT + Trastuzumab Si no beneficio clínico a tratamientos anti- Her2 previos y buen PS * Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-her2 en los intervalos libres de QT Otras QT sin tto anti-her2
Qué podría cambiar? ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano CLEOPATRA 2ª línea: T-DM1 EMILIA GBG26 Si gran beneficio en las 2 líneas previas Capecitabina + Trastuzumab Si NALA fuese + Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral Capecitabina +Neratinib EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+) Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea Vinorelbina + Trastuzumab Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-her2 Otras QT + Trastuzumab Si no beneficio clínico a tratamientos anti- Her2 previos y buen PS * Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-her2 en los intervalos libres de QT Otras QT sin tto anti-her2
ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores 1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano CLEOPATRA 2ª línea: T-DM1 EMILIA GBG26 Si gran beneficio en las 2 líneas previas Capecitabina + Trastuzumab Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral Capecitabina + Lapatinib EGF100151 Landscape EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+) Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea Vinorelbina + Trastuzumab Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-her2 Otras QT + Trastuzumab Si no beneficio clínico a tratamientos anti- Her2 previos y buen PS * Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-her2 en los intervalos libres de QT Otras QT sin tto anti-her2