Cáncer de mama triple negativo: Manejo actual y perspectivas de futuro Carmen Hinojo González H.U. Marqués de Valdecilla Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria
Cáncer de mama triple negativo Definido como RE/RP y Her2 negativo 15-20% cáncer de mama Mayor incidencia en <40 años 1 Alto grado, rápido crecimiento Recaída a distancia con enfermedad visceral 2 Ausencia de dianas terapéuticas Peor pronóstico QUIMIOTERAPIA 1. Bauer KR. Cancer 2007 2. Krast K. Breast Cancer Res Treat 2015
CMTN Enfermedad heterogénea Lehmann BD. J Clin Invest 2011
Cáncer de mama triple negativo Manejo actual Neoadyuvancia Adyuvancia Enfermedad avanzada Perspectivas de futuro Immune checkpoints iparp ireceptor de andrógenos Inhibidores AKT Anticuerpos conjugados
Respuesta completa patológica como marcador subrogado de SLE y SG 12 estudios con 11955 pacientes (1157 TN) RCp (ypt0/isn0) 34% Pacientes con RCp tiene mayor SV Cortazar P. Lancet 2014
A menor enfermedad invasiva residual mejor pronóstico RCB-0 (prc) 35% RCB-I 16% RCB-II 33% RCB-III 17% Symmans F. J Clin Oncol 2017
IQ IQ IQ Papel del Carboplatino GeparSixto RCp 1 CALG 40603 RCp 2 Pac-Doxo 37% Pac+Placebo AC 39% Pac-Doxo-Carbo 53% Paclita+Beva AC 43% Pac-Carbo+Plac AC 49% Pac-Carbo+Beva 60% AC BrighTNess RCp 3 Paclita+Plac+Placebo AC 31% Paclita-Carbo+Placebo AC 58% Pacli-Carbo-Veliparib AC 53% 1. Von Minckwitz. Lancet Oncol 2014 2. Sikov WM. J Clin Oncol 2015 3. Loibl. Lancet Oncol 2018
Meta-análisis con platino en neoadyuvancia Platino incrementa de forma significativa RCp>50% Mayor toxicidad hematológica Tendencia a mejor SG/SLP no significativa Poggio F. ASCO 2018
IQ IQ Papel del Nab-paclitaxel GeparSepto (N=139) RCp 1 ETNA (N=695) RCp 2 Paclitaxel EC 26% Paclitaxel AC o FEC 37% Nab-pacli EC 48%* Nab-paclitaxel AC o FEC 41% Nabpaclitaxel incrementa RCp>40% Mayor toxicidad Efecto en SG/SLP incierto 1. Untch M. Lancet Oncol 2016 2. Gianni. JAMA Oncol 2018
Adyuvancia tras NO alcanzar RCp CREATE-X: Capecitabina SLE y SG en CMTN con enfermedad residual tras QTNA N=910 (286 TN) Masuda. N Engl J Med 2017
1ª CMTN AVANZADO MonoQT secuencial es la opción preferida Combinaciones de QT si precisa rápida rpta sin SG Carboplatino 1 III 188 31 3,1 12,4 Otros Antimetaboli Docetaxel Taxanos 1 Antraciclinas III 188 36 inhibidores de 4,5 Platinos 12,3 tos microtúbulos Cis/carboplatino II 86 26 2,9 11 Paclitaxel 2 Nabpaclitaxel Docetaxel Fase N TR, % SLP, meses SG, meses Doxorrubicin a Doxorrubicin a liposomal Epirrubicina Capecitabina Gemcitabina Vinorelbina Eribulina Ixabepilona Nabpaclitaxel 3 II 74 49 12,4 1ª (tras A-T) Ixabepilona 4 II (pooled análisis) 60 6-17 1,6-2,7 Capecitabina 4 III (p.a) 208 15 1,7 Carboplatino Cisplatino Eribulina 5 III (p.a) 199 11 2,8 12,4 1. Tutt A. SABCS 2014 2. Isakoff SJ. J Clin Oncol 2015 3. Gradishar WJ. J Clin Oncol 2009 4. Perez EA. Breast Cancer Res Treat 2010 5. Pivot X. Ann Oncol 2016
Bevacizumab en CMTN. Meta-análisis Bevacizumab mejora la Sv especialmente en subgrupos de peor pronóstico con opciones de tratamiento limitadas Miles DW. Annals Oncology 2013
CMTN QUIMIOTERAPIA Neoadyuvancia: Alcanzar una RCp se asocia con excelente SLP y SG Añadir carboplatino a antraciclina-taxano RCp (54-58%) Adyuvancia: Capecitabina si no RCp Enfermedad avanzada Carboplatino, Eribulina, Nab-Paclitaxel, Bevacizumab
Lehmann BD. J Clin Invest 2011 Basal-like 1 Basal-like 2 IM M MSL LAR Platino (agentes daño DNA) iparp (BRCA o HRD) EGFR (cetuximab), Wnt, Notch Inmunocheckpoint (PD1/PDL1, CTLA4) Vacunas Inhibidores mtor y PI3Ki RAS/MEK/ERK, MET, PTEN Antiandrógenos (Enzalutamida, bicalutamida Diferentes subtipos tienen diferente tendón de Aquiles
Chan J. J Oncol Pract 2018
Por qué usar Inhibidores de Immune Checkpoints? Infiltración linfocitaria prominente ( TILS) 1 Mayor inestabilidad genómica y tasas de mutación producción de neoantígenos y inmunogenicidad 2 Expresión PD-L1 >50% 3 Ventajas Bien tolerada y menos tóxica Potencial de lograr respuestas prolongadas Actividad en monoterapia y en combinación 1. Stanton SE. JAMA Oncol 2016 2. Safonov A. Cancer Res 2017 3. Nanda. J Clin Oncol 2016
KEYNOTE-086 Cohorte B: Pembrolizumab para PDL1- positivo en CMTNM sin tto previo Adams. SABCS 2017
IMpassion130. Fase III randomizado con Atezolizumab y Nabpaclitaxel en 1ª línea de CMMTN Media Release CMMTN No tto previo N=900 R 1:1 Atezolizumab 840mg/2sem + Nabpaclitaxel 100mg/m 2 día 1,8,15/28 Phase III IMpassion130 study Placebo showed + Nabpaclitaxel Roche s Tecentriq 100mg/m plus Abraxane 2 día significantly reduced the risk of disease worsening 1,8,15/28or death in people with metastatic triple negative breast cancer SLP SG First Phase III immunotherapy study to demonstrate a statistically significant improvement in progression-free survival (PFS) in the intention-to-treat (ITT) and PD-L1 positive first-line metastatic triple negative breast cancer (TNBC) populations Encouraging overall survival (OS) benefit for PD-L1 positive population at interim analysis Data will be submitted to health authorities globally, including the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) Basel, 2 July 2018 - Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) today announced that the Phase III IMpassion130 study met its co-primary endpoint of progression-free survival (PFS). Results demonstrated that the combination of Tecentriq (atezolizumab) plus chemotherapy (Abraxane [albumin-bound paclitaxel; nab-paclitaxel]), as an initial (first-line) treatment, significantly reduced the risk of disease worsening or death (PFS) in the intention-to treat and PD-L1 positive population with metastatic or unresectable locally advanced triple negative breast cancer (TNBC). Overall survival (OS) is encouraging in Emens L. J Clin Oncol 2016
Eficacia de antipd-1/l1 mejora con iparp TOPACCIO/Keynote-162. Fase II con Niraparib y Pembrolizumab CMMTN 0-2 líneas previas N = 55 Niraparib 200mg/día vo Pembrolizumab 200 mg/ iv D1 TR 28% Vinayak S. ASCO 2018 MEDIOLA: Fase II con Olaparib y Durvalumab en CMM Her2- mutación gbrca CMMHer2-0-2 líneas N = 25 Olaparib 300mg/1 2h vo Olaparib 300mg/12h vo Durvalumab 1,5g/4sem iv TR 52% (13 ptes) Semana 0 4 8 1 2 Domcheck. SABCS 2017
Inhibidores de Immune Checkpoints anti-pd-1/l1 Monoterapia: rptas duraderas con buena tolerancia Combinación QT: Fase III en 1ª línea Atezolizumab + Nabpaclitaxel SLP En estudio: Con iparp actividad prometedora En etapas precoces
OlympiAD. Olaparib primera terapia dirigida CMMHer2- Mutación gbrca Previa/ ADR-Taxano RH+ previa/ HT N=302 R 2:1 Olaparib 300mg/12h vo Capecitabina o Eribulina o VNR Robson M. N Engl J Med 2017
OlympiAD. Olaparib primera terapia dirigida Robson M. N Engl J Med 2017
EMBRACA. Talazoparib en CMM mut gbrca Talazoparib 1mg/d vo CMMHer2- Mutación gbrca 2 líneas previas N=431 R 2:1 Capecitabina o Eribulina o VNR o Gemcitabina Litton JK. SABCS 2017
Talazoparib en Neoadyuvancia con mut gbrca T>1cm Estadio I-III gbrca mut No Her2+ Talazoparib 1mg/día vo N=20 IQ RCB-0 53% (10/19) RCB-0+I 63% (12/19) Ciclo (28d) 0 2 4 6 Primera terapia dirigida en monoterapia con RCp en mut gbrca Buen perfil de tolerancia y adherencia Litton J. ASCO 2018
iparp BRCA primera diana terapéutica Imprescindible estudio BRCA Olaparib y Talazoparib SLP sin SG frente a QT en CMM con mutación gbrca Toxicidad favorable Estudios en neo y adyuvancia
Subtipo luminal con receptor androgénico (RA) Receptor androgénico de la familia de receptores hormonales nucleares es crítico en vías de señalización y factor de transcripción en la expresión génica CMTN la expresión de RA es variable (7-75%) Mayor expresión RA mejor pco y peor rpta a QT Beneficio con terapias dirigidas Rampurwala M. Clin Adv Hematol Oncol 2016
Inhibición del RA en CMTN N RA BC 6m SLP m Enzalutamida 1 75 10% 29% 3,3 Bicalutamida 2 51 10% 19% 3 Abiraterona 3 30 0% 20% 2,8 1. Traina TA. J Clin Oncol 2018 2. Gucalp. Clin Cancer Res 2013 3. Bonnefio H. Ann Oncol 2016
Inhibidores de AKT LOTUS TRIAL. Fase II con Ipatasertib CMMTN No tto previo N=124 PTEN-low subgroup R 1:1 Ipatasertib 400mg vo día 1-21 + Paclitaxel 80 mg/m 2 día 1, 8, 15/28 Placebo vo día 1-21 + Paclitaxel 80 mg/m 2 día 1,8,15/28 PI3CA/AKT1/PTEN altered subgroup 9m 4,9m Kim. Lancet Oncol 2017
Inhibidores de AKT LOTUS TRIAL. Fase II con Ipatasertib Ipatasertib-Pac frente a Pac SLP Diarrea es el efecto más relevante Fase III en 1ª línea en CMHer2- con alteración PIK3CA/AKT1/PTEN Dent. ASCO 2018
Anticuerpos conjugados Fase II con Sacituzumab Govitecan AC monoclonal anti-trop2 con metabolito activo irinotecan CMTNM 2 líneas N=110 Sacituzumab govitecan 10mg/kg día 1 y 8/21 TR 34% TBC 45% SLP SG 5,5 m 12,7 m Sacituzumab govitecan es activo en CMTN altamente pretratadas Fase III en marcha Bardia A. SABCS 2017
Conclusiones CMTN Enfermedad heterogénea con diferentes subtipos Quimioterapia como pilar terapéutico Conocer los diferentes mecanismo moleculares ofrece nuevas opciones terapéuticas Inhidores de immune checkpoints Otros: iparp en mutación gbrca1 y 2 Inhibidores del receptor de andrógenos Inhibidores de AKT Anticuerpos conjugados
Gracias
Future Directions? Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting
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