Prograf XL (Tacrolimus de liberación prolongada) en el Trasplante Renal. Amado Andrés Coordinador de Trasplantes Hospital 12 de Octubre Madrid

Prograf XL (Tacrolimus de liberación prolongada) en el Trasplante Renal Amado Andrés Coordinador de Trasplantes Hospital 12 de Octubre Madrid

PROGRAF XL

Media de los niveles de Tacrolimus en sangre Curva de 24 horas Tacrolimus de liberación prolongada (Prograf XL ) es una formulación de liberación prolongada que se administra una vez al día. Concentración total de Tacrolimus en sangre (ng/ml) Día 1, Prograf Día 7, Prograf Tiempo (h) Día 14, Prografa XL Día 21, Prograf XL horas

Introducción Los tratamientos inmunosupresores en los pacientes trasplantados combinan múlnples fármacos que requieren varias tomas, lo cual puede dificultar el cumplimiento terapéudco. El incumplimiento de la terapia inmunosupresora es un factor de riesgo para el desarrollo de rechazo agudo y para la pérdida del trasplante a largo plazo. Siegal & Greenstein; Hilbrands et al, Sketris et al, Bunzel et al, Sellares et al Un régimen de dosificación de un inmunosupresor basado en una sola toma al día puede ayudar a mejorar el cumplimiento terapéudco de los pacientes trasplantados. Schweizer et al

Adherencia a la terapia inmunosupresora en adultos que han recibido un trasplante renal Estudio CUMPLIMENTA

Número de pastillas que toma al día 60 50 Media = 11,4 pastillas N = 1.983 El 25% toma más de 14 pastillas/día Pacientes (%) 40 30 20 10 0 36 28,4 22,7 11,6 1,2 1-3 4-6 7-9 10-12 >12 Número de pastillas que el paciente toma al día

Meta-analysis of the impact of nonadherence on graft survival. Forest plots of odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for each study. OR (box within the interval); OR of 1 (solid vertical line) (random effects combined OR=7.1, 95% CI, 4.4% 11.7%, P <0.001). Butler: Transplantation, Volume 77(5).March 15, 2004.769-776

412 biopsias indicadas en 315 pacientes Sellares et al AJT 2012, 12:388

412 biopsias indicadas en 315 pacientes 60 pacientes que perdieron el injerto 26 de 60 GT(43%) Sellares et al AJT 2012, 12:388

Media de los niveles de Tacrolimus en sangre Curva de 24 horas Tacrolimus de liberación prolongada (Prograf XL ) es una formulación de liberación prolongada que se administra una vez al día. Concentración total de Tacrolimus en sangre (ng/ml) Día 1, Prograf Día 7, Prograf Tiempo (h) Día 14, Prografa XL Día 21, Prograf XL horas

Correlación de niveles de Tacrolimus Cmin en sangre y AUC 0-24h En pacientes con trasplante estable de riñón, hígado y corazón se ha demostrado que la exposición sistémica (AUC 0-24 ) y la correlación entre AUC y C mín de Tacrolimus es similar con una dosis única diaria de Prograf XL o de Prograf administrado dos veces al día. AUC 0-24 (ng h/ml) Tiempo (h) Día 1, Prograf, r=0.80 Día 7, Prograf, r=0.84 Día 14, PROGRAF XL, r=0.92 Día 21, PROGRAF XL, r=0.86 Concentración de tacrolimus (C min ) (ng/ml) horas

ObjeNvos de los estudios aleatorizados con Prograf XL en trasplante renal de novo Comparar la eficacia y seguridad de dos formulaciones de Tacrolimus: Prograf XL (liberación prolongada): una dosis al día. Prograf (liberación inmediata): dos dosis diarias. Misma dosis total diaria de ambas formulaciones

Ensayos con Prograf XL de novo Ensayo Grupos comparanvos Diseño Pacientes incluidos Med Inmu. Concomitante Seguimiento Europeo FarmacocinéNca Wlodarczyk Z et al Am J Transplant 2009, 9:2505-13 Prograf Abierto aleatorizado PRG XL=61 PRG=58 Simulect (+/- ) MMF Est 6 semanas Americano Silva HT Jr, et al. Am J Transplant 2007; 7(3): 595-608 Yang H, Am J Transplant 2007,7(supl 2):183 (abstract) Prograf CsA Abierto aleatorizado PRG XL=214 PRG=212 CsA=212 Simulect MMF Est 1 y 2 años Europeo (FG- 1203) Krämer BK et al Am J Transplant 2010; 10: 2632-43 Prograf Doble ciego PRG XL=280 PRG=291 MMF Est 1 año

Ensayos con Prograf XL de novo Ensayo Grupos comparanvos Diseño Pacientes incluidos Med Inmu. Concomitante Seguimiento Europeo FarmacocinéNca Wlodarczyk Z et al Am J Transplant 2009, 9:2505-13 Prograf Abierto aleatorizado PRG XL=64 PRG=58 Simulect (+/- ) MMF Est 6 semanas Americano Silva HT Jr, et al. Am J Transplant 2007; 7(3): 595-608 Yang H, Am J Transplant 2007,7(supl 2):183 (abstract Prograf CsA Abierto aleatorizado PRG XL=214 PRG=212 CsA=212 Simulect MMF Est 1 y 2 años Europeo (FG- 1203) Krämer BK et al Am J Transplant 2010; 10: 2632-43 Prograf Doble ciego PRO XL=280 PRG=291 MMF Est 1 año

Resultados. FarmacocinéNca de Tacrolimus 600 AUC media de Prograf XL y Prograf día 1, día 14 y día 42 N=32 Progrf XL MR Prograf Prograf Media Mean AUC AUC0-24 0-24 (ng.hr/ml) 500 400 300 200 100 N=34 0 Día Day 1 Día Day 14 Día Day 42 American Journal of TransplantaNon 2009;9:2505-13

Resultados. FarmacocinéNca de Tacrolimus Correlación entre AUC y C mín de Prograf XL y Prograf Media AUC0-24(ng.h/mL) 0-24 (ng.hr/ml) 1400 1200 1000 800 600 400 200 R = 0,8278 R = 0.8278 R = 0.9387 R = 0.9387 Prograf XL Advagraf MR Prograf Prograf 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 C mín (ng/ml) Ctrough (ng/ml) Wlodarczyk Z et al. Am J Transplant 2009, 9:2505-13

Ensayos con Prograf XL de novo Rechazo agudo Fallo en el tratamiento Prograf XL Prograf CsA Prograf XL Prograf CsA Europeo farmacocinénca 8 (13%) (61) 9 (15%) (58) Americano 22 (10,3%) (214) 16 (7,5) (212) 29 (13,7%) (212) 30 (14%) (214) 32 (15,1%) (212) 36 (17%) (212) Europeo 59 (21,1%) (280) 49 (16,8%) (291) 63 (22,5%) (280) 55 (18,9%) (291)

Ensayos con Prograf XL de novo Ensayo Grupos comparanvos Diseño Pacientes incluidos Med Inmu. Concomitante Seguimiento Europeo FarmacocinéNca Wlodarczyk Z et al Am J Transplant 2009, 9:2505-13 Prograf Abierto aleatorizado PRG XL=61 PRG=58 Simulect (+/- ) MMF Est 6 semanas Americano Silva HT Jr, et al. Am J Transplant 2007; 7(3): 595-608 Yang H, Am J Transplant 2007,7(supl 2):183 (abstract Prograf CSA Abierto aleatorizado PRG XL=214 PRG=212 CsA=212 Simulect MMF Est 1 y 2 años Europeo (FG- 1203) Krämer BK et al Am J Transplant 2010; 10: 2632-43 Prograf Doble ciego PRG XL=280 PRG=291 MMF Est 1 año

Ensayos con Prograf XL de novo Rechazo agudo Fallo del tratamiento Prograf XL Prograf CsA Prograf XL Prograf CsA Europeo farmacocinénca 8 (13%) (61) 9 (15%) (58) Americano 22 (10,3%) (214) 16 (7,5) (212) 29 (13,7%) (212) 30(14%) (214) 32(15,1%) (212) 36 (17%) (212) Europeo 59 (21,1%) (280) 49 (16,8%) (291) 63 (22,5%) (280) 55 (18,9%) (291)

Ensayos con Prograf XL de novo Superv. Injerto al año Superv. Paciente al año Prograf XL Prograf CsA Proagraf XL Prograf CsA Europeo farmacocinénca 96,7% 92,9% 95,7% 98,6% 95,7% 97,6% Americano (214) (212) (212) (214) (212) (212) 91,5% 92,8% 96,9% 97,6% Europeo (280) (291) (280) (291)

Ensayos con Prograf XL de novo CreaNnina sérica µmol/l Aclaramiento de Cr Prograf XL Prograf CsA Prograf XL Prograf CA Europeo farmacocinénca Americano 123 (214) 127 (212) 132 (212) 55,4 (214) 55,1 (212) 53,5 (212) Europeo 130 (280) 129 (291) 67 (280) 67 (291)

Estudio americano mulncéntrico fase III en trasplante renal primario Aleatorizados N=668 Grupo Final Analizado N=638 1 y 2 años de seguimiento. Los pacientes también recibieron inducción con basiliximab y esteroides. Prograf + MMF (n=212) Prograf XL + MMF (n=214) CsA- ME + MMF (n=212) Prograf XL Dosis diarias totales medias (mg/kg), respecnvamente (Prograf,prograf XL ): 0,08±0,060; 0,09±0,055 One year Results wih Extended- Release Tacrolimus/ MMF, Tacrolimus/MMF and Cyclosporine/MMF in de Novo Kidney Trasplant Recipients. Silva HT Jr, et al. Am J Transplant. 2007;7(3):595-608

Ensayos con Prograf XL de novo Ensayo Grupos comparanvos Diseño Pacientes incluidos Med Inmu. Concomitante Seguimiento Europeo FarmacocinéNca Wlodarczyk Z et al Am J Transplant 2009, 9:2505-13 Prograf Abierto aleatorizado PRG XL=61 PRG=58 Simulect (+/- ) MMF Est 6 semanas Americano Silva HT Jr, et al. Am J Transplant 2007; 7(3): 595-608 Yang H, Am J Transplant 2007,7(supl 2):183 (abstract Prograf CsA Abierto aleatorizado PRG XL=214 PRG=212 CsA=212 Simulect MMF Est 1 y 2 años Europeo (FG- 1203) Krämer BK et al Am J Transplant 2010; 10: 2632-43 Prograf Doble ciego PRG XL=280 PRG=291 MMF Est 1 año

Ensayos con Prograf XL de novo Rechazo agudo Fallo en el tratamiento Prograf XL Prograf CsA Prograf XL Prograf CsA Europeo farmacocinénca 8 (13%) (61) 9 (15%) (58) Americano 22 (10,3%) (214) 16 (7,5) (212) 29 (13,7%) (212) 30 (14%) (214) 32 (15,1%) (212) 36 (17%) (212) Europeo 59 (21,1%) (280) 49 (16,8%) (291) 63 (22,5%) (280) 55 (18,9%) (291)

Ensayos con Prograf XL de novo Superv. Injerto Superv. Paciente Prograf XL Prograf CsA Prograf XL Prograf CsA Europeo farmacocinenca 96,7% 92,9% 95,7% 98,6% 95,7% 97,6% Americano (214) (212) (212) (214) (212) (212) 91,5% 92,8% 96,9% 97,6% Europeo (280) (291) (280) (291)

Ensayos con Prograf XL de novo CreaNnina sérica µmol/l Aclaramiento de Cr Prograf XL Prograf CsA Prograf XL Prograf CsA Europeo farmacocinénca Americano 123 (214) 127 (212) 132 (212) 55,4 (214) 55,1 (212) 53,5 (212) Europeo 130 (280) 129 (291) 67 (280) 67 (291)

Niveles estables con Prograf y Prograf XL Estudio Europeo FG- 1203 PRG + PRG XL- placebo + MMF + Esteroides* Diseño doble ciego Periodo de extensión Diseño abierto PRG XL + PRG- placebo + MMF + Esteroides* 24 semanas 12 meses Tac Mean Trough Level over Periods and Standard Deviation Tacrolimus Mean Daily Dose and Standard Deviation 25 0.35 0.3 Trough Level (ng/ml) 20 15 10 Daily dose (mg/kg) 0.25 0.2 0.15 0.1 5 0.05 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Postoperative Day FK506 FK506E (MR4) 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 Postoperative Day FK506 FK506E (MR4) Krämer BK et al Am J Transplant 2010; 10: 2632-43

Resumen de resultados con Prograf XL de novo Con o sin inducción con Simulect (Americano o Europeo), la combinación Prograf XL + MMF proporciona un tratamiento eficaz, comparable a la combinación de Prograf + MMF. La supervivencia del paciente e injerto a 1 año (Americano y Europeo) y a 2 años (Americano) fue similar entre los grupos de tratamiento. En el estudio aleatorizado con CsA- ME (Americano) los pacientes en Prograf XL o Prograf tuvieron una tasa de conversión a otro brazo de tratamiento significanvamente menor que los pacientes en CsA- ME. Prograf XL, en combinación con MMF, proporcionó un perfil de seguridad comparable al perfil de seguridad establecido para Prograf. Elaborado personalmente por el conferenciante

Trasplante Evolución anual renal en del el trasplante Hospital renal 12 de en Octubre el hospital 12 de octubre. Cifras acumulativas 3200 3100 3000 2900 2800 2700 2600 2500 2400 2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1976 1977 1978 Periodo: 1976-2011 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Total: 3178 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Evolución de la donación de órganos en el Hospital 12 de Octubre 70 60 50 40 30 20 Asistolia Muerte encefalica 10 0 1990 1993 1996 1999 2002 2005 2008 2011

Tx. Renal de donante vivo Experiencia en el H. 12 de Octubre Primer Tx. De donante vivo 19/05/1982 Ultimo Tx. de donante vivo 10/12/2011 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 N= 3179 Tx. renal con donante vivo: 82 (3%) Living Kidney Donor T. Cadaver Kidney Donor T. Tx. Con donante cadáver: 2097 (97%) Diciembre 2011

Tx. Renal de donante vivo Experiencia en el H. 12 de Octubre 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 10 8 5 10 3 7 176 148 128 142 141 151 (9%) 9 14 143 135 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 1976-Enero 04 16/1964 (0,8%) Febrero 04-Diciembre 10 66/1230 (5,4%) P< 0,001 CADÁVER VIVO

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Prograf XL N = 49 Prograf N = 30 Edad Receptor (a) 54±18 49±12 Edad Donante (a) 48±8,6 46±13 Receptor > 60 a 47% 30% Cr s Donante (mg/dl) 0,8±0,3 0,7±0,4 Seguimiento (meses) 3,5±2,5 4±2,6 Andrés et al, Transplant Proc. 2010 Oct;42(8):3034-7

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Prograf XL N = 49 Prograf N = 30 Retraso en la función del injerto 51% 47% Rechazo agudo 10% 13% Episodios de nefrotoxicidad aguda No No Andrés et al, Transplant Proc. 2010 Oct;42(8):3034-7

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Prograf XL N = 49 Prograf N = 30 Supervivencia del injerto 96% 96% Supervivencia del receptor 98% 100% CreaNnina sérica (mg/dl) 1,31 ± 0,25 1,45 ± 0,4 Andrés et al, Transplant Proc. 2010 Oct;42(8):3034-7

Dosis y niveles de Prograf XL en el post- trasplante inmediato. Experiencia del Hospital 12 de Octubre Prograf XL (N=49) Dosis (mg/kg/día) Niveles (ng/ml) 0,18 20 0,16 0,14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 18 16 14 12 10 8 6 4 0,02 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Días PostTx Días PostTx Andrés et al, Transplant Proc. 2010 Oct;42(8):3034-7

Dosis y niveles de Prograf en el post- trasplante Inmediato. Experiencia del Hospital 12 de Octubre Prograf ( N=30) 0,18 0,16 0,14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 Dosis (mg/kg/día) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Niveles (ng/ml) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Días PostTx Días PostTx Andrés et al, Transplant Proc. 2010 Oct;42(8):3034-7

Dosis de Prograf XL y Prograf en el post- trasplante inmediato. Experiencia del Hospital 12 de Octubre Dosis (mg/kg/día) 0,18 0,16 0,14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 Prograf XL (N=49) Prograf (N=30) 0,02 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Días PostTx Andrés et al, Transplant Proc. 2010 Oct;42(8):3034-7

Niveles de Prograf XL y Prograf en el post- trasplante inmediato. Experiencia del Hospital 12 de Octubre Niveles (ng/ml) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Prograf XL (N=49) Prograf (N=30) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Días PostTx Andrés et al, Transplant Proc. 2010 Oct;42(8):3034-7

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1er trim.2008 2do trim.2008 3er trim.2008 4to trim. 2008 1er trim. 2009 2do trim. 2009 3er trim. 2009 4to trim 2009 1er trim 2010 2do trim. 2010 3er trim 2010 2011 1er trim. 2012 Prograf Prograf XL Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre 1º caso: 14/01/2008. Seguimiento mínimo: 1 año. Periodo de reclutamiento: 14/01/2008 a 27/08/2009. Total de Tx renales en ese periodo: 257. Tratados con Prograf XL de novo: 153. Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Total Tx : 257 Total Prograf XL : 153 (60%) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% Prograf XL : 60% Prograf Prograf XL 20% 10% 0% 1er trim.2008 2do trim.2008 3er trim.2008 4to trim. 2008 1er trim. 2009 2do trim. 2009 3er trim. 2009 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Prograf XL N = 153 Edad receptor (a) 55 ± 16 Receptor > 60 a 44% Edad donante (a) 53 ± 19 Donante fallecido/vivo 92,2% / 7,8% Causa de fallecimiento: asistolia/tce/hce 22% / 16% / 62% Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Prograf XL N = 153 Tiempo en diálisis (años) 3 ± 3,6 Receptor diabénco pre- Tx 22% Retrasplante 20% IncompaNbilidad HLA 4 ± 1,3 Tiempo de Isquemia Fria (h) 17± 7 Seguimiento (días) 311 ± 119 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Inmunosupresión inicial Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Fármacos IS Prograf XL N = 153 Timoglobulina (D. asistolia e HI) 39 (26%) Basiliximab ( D>60 años, D. vivo) 75 (49%) Prograf XL 100% Esteroides 100% Micofenolato 98% Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Dosis y niveles en el post- trasplante inmediato Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Dosis inicial: Receptor de D >60 a: 0,05-0,10 mg/kg/día 0,21 0,2 0,19 0,18 Receptor de D <60 a: 0,15-020 mg/kg/día Receptor de D. asistolia: 0,1 mg/kg/día diferido 5-7 días DOSIS / Kg 0,17 0,16 0,15 0,14 0,13 0,12 0,11 Receptor de D. vivo: 0,15-020 mg/kg/día 0,1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Tiempo postrasplante [Días] 20 22 24 26 28 30 Niveles diana: Receptorde D >60 a: 5-7 ng/ml 15 14 13 Receptor de D <60 a: 8-10 ng/ml NIVEL 12 11 10 Receptor de D. asistolia: 8-10 ng/ml 9 8 7 Receptor de D. vivo: 8-10 ng/ml 6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Tiempo postrasplante [días] 20 22 24 26 28 30 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Dosis y niveles en el post- trasplante inmediato Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Dosis inicial: Receptor de D >60 a: 0,05-0,10 mg/kg/día Receptor de D <60 a: 0,15-020 mg/kg/día Receptor de D. asistolia: 0,1 mg/kg/día diferido 5-7 días Dosis / Kg 0,246 0,236 0,225 0,215 0,205 0,195 0,184 0,174 0,164 0,154 0,143 0,133 0,123 0,113 0,102 0,092 0,082 0,072 Receptor de D. vivo: 0,15-020 mg/kg/día 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Tiempo postrasplante [días] Donante >= 60 a Donante < 60 años Donante asistolia Donante vivo 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Niveles diana: Receptorde D >60 a: 5-7 ng/ml Receptor de D <60 a: 8-10 ng/ml Receptor de D. asistolia: 8-10 ng/ml Nivel 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 Receptor de D. vivo: 8-10 ng/ml 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Tiempo postrasplante [Días] Donante >= 60 años Donante < 60 años Donante asistolia Donante vivo 23 24 25 26 27 28 29 30 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Dosis y niveles a largo plazo Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Dosis inicial: Receptor de D >60 a: 0,05-0,10 mg/kg/día 0,17 0,16 0,15 Receptor de D<60 a: 0,15-020 mg/kg/día Receptor de D. asistolia: 0,1 mg/kg/día diferido 5-7 días Dosis / Kg de peso 0,14 0,13 0,12 0,11 0,1 0,09 0,08 Receptor de D. vivo: 0,15-020 mg/kg/día 0,07 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiempo postrasplante [meses] 9 10 11 12 Niveles diana: Receptorde D >60 a: 5-7 ng/ml 13 12 11 Receptor de D <60 a: 8-10 ng/ml NIVEL 10 9 Receptor de D. asistolia: 8-10 ng/ml 8 7 Receptor de D. vivo: 8-10 ng/ml 6 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiempo postrasplante [meses] 9 10 11 12 13 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Dosis y niveles a largo plazo Prograf XL de novo en el Hospital 12 de Octubre Dosis inicial: Receptor de D >60 a: 0,05-0,10 mg/kg/día Receptor de D <60 a: 0,15-020 mg/kg/día Receptor de D. asistolia: 0,1 mg/kg/día diferido 5-7 días Receptor de D. vivo: 0,15-020 mg/kg/día Dosis / Kg 0,184 0,179 0,174 0,169 0,164 0,159 0,154 0,148 0,143 0,138 0,133 0,128 0,123 0,118 0,113 0,108 0,102 0,097 0,092 0,087 0,082 0,077 0,072 0 1 2 3 4 5 6 7 Meses postrasplante 8 9 10 11 12 Donante >= 60 años Donante < 60 años Donante asistolia Donante vivo Niveles diana: Receptorde D >60 a: 5-7 ng/ml Receptor de D <60 a: 8-10 ng/ml Receptor de D. asistolia: 8-10 ng/ml Nivel 13 12 11 10 9 8 Receptor de D. vivo: 8-10 ng/ml 7 0 1 2 3 4 5 6 7 Meses postrasplante 8 9 10 11 12 Donante >= 60 años Donante < 60 años Donante asistolia Donante vivo Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre Prograf XL N = 153 No función primaria 7 (4,5%) Retraso en la función del injerto 75 (49%) Rechazo agudo clínico 18 (11,8%) Rechazo agudo confirmado con biopsia 15 (10,5%) Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre Donante >= Donante < Donante Donante 60 a N=58 60 a N=52 asistolia, N=31 vivo, N=12 Edad del receptor (años) 71±6 46±12 46±12 42±15 Retrasplante N (%) 6(10) 21(40) 3(10) 1(8) PRA max >20% / >50% 4% / 0% 33% / 17% 10% /0% 9% /0% PRA max/act (x/x) (%/%) 3/0,1 18/6 2/4 2/2 Cuadruple terapia 1(2) 14 (27%) 0(0%) 1(8%) Timoglobulina N(%) Rechazo (clinico) N (%) 5(8) 10(19) 2(6) 1(8) Todos los rechazos 0,2 0,15 Pr. de Rechazo 0,1 0,05 0 0 30 60 90 120 150 180 210 Días postrasplante 240 270 300 330 360 390 Donante >= 60 años Donante < 60 años Donante asistolia Donante vivo Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre Donante >= Donante < Donante Donante 60 a, N=58 60 a, N=52 asistolia, N=31 vivo, N=12 Edad del receptor (años) 71±6 46±12 46±12 42±15 Retrasplante N (%) 6(10) 21(40) 3(10) 1(8) PRA max >20% / >50% 4% / 0% 33% / 17% 10% /0% 9% /0% PRA max/act (x/x) (%/%) 3/0,1 18/6 2/4 2/2 Cuadruple terapia 1(2) 14 (27%) 0(0%) 1(8%) Timoglobulina N(%) Rechazo (biopsiado) N (%) 4(7) 9(17) 2(6) 1(8) 0,2 Rechazo confirmado por Biopsia 0,175 0,15 Pr. Rechazo 0,125 0,1 0,075 0,05 0,025 0 0 50 100 150 200 Días postrasplante 250 300 350 Donante >= 60 años Donante < 60 años Donante asistolia Donante vivo Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Dosis y niveles de Tacrolimus en la visita en la que se registra el rechazo Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre Media S DOSIS 9,17 6,05 DOSIS/Kg 0,13 0,11 NIVEL 9,03 2,72 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Niveles en las visitas hasta el primer rechazo, en pacientes con rechazo y sin rechazo Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre 15 14 ng / ml 13 12 11 10 9 8 7,47 11,51 9,52 11,2 11,92 10,13 Rechazo No rechazo 9,2 8,11 7 7,83 6 6,78 5 4 3 7 días 15 días 1 mes 3 meses 6 meses 1 año Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Complicaciones infecciosas Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre Probabilidad de infección (Kaplan- Meier) 1 0,9 0,8 0,7 Pr. 1ª infección 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Días postrasplante 270 300 330 360 390 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Complicaciones infecciosas Prograf de novo en el Hospital 12 de octubre Probabilidad de ingreso por infección (Kaplan- Meier) 0,3 Pr. Ingreso por infección 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Días postrasplante 270 300 330 360 390 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Complicaciones Metabolicas Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre Probabilidad de diabetes de novo (Kaplan- Meier) 0,25 Pr. diabetes de novo 0,2 0,15 0,1 0,05 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Días postrasplante 270 300 330 360 390 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre Supervivencia del injerto (total) 139 (91%) 1 SUPERVIVENCIA DEL INJERTO 0,9 0,8 0,7 Supervivencia 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Tiempo pos trasplante [días] 270 300 330 360 Se consideran como pérdidas los fallecidos con injerto funcionando Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre Supervivencia del injerto 144 (94%) (censurando muerte con injerto funcionante) 1 SUPERVIVENCIA DEL INJERTO (CENSURADA) 0,9 0,8 0,7 Supervivencia 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Tiempo pos trasplante [días] Se censuran los fallecidos con injerto funcionando 270 300 330 360 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre Supervivencia del receptor 146 (95%) 1 SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE 0,9 0,8 0,7 Supervivencia 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Tiempo pos trasplante [días] 270 300 330 360 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Función renal: evolución de la creannina sérica Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre 6 mg/dl 5 Creatinina 4 3 2 Cr s 1 año: 1,4±0,4 0 30 60 90 120 150 180 210 Días postrasplante 240 270 300 330 360 Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre CONCLUSIONES Prograf XL, administrado desde el inmediato pretrasplante renal, es eficaz y seguro, consiguiendo muy bajas tasas de rechazo agudo y muy poca incidencia de nefrotoxicidad, diabetes e infecciones graves. La dosis inicial fue similar a la de Prograf y luego fue adaptándose a los niveles prefijados para cada Dpo de receptor, sin que esto haya supuesto una mayor tasa de rechazo agudo ni de nefrotoxicidad. Prograf XL, desde el día cero, puede mejorar la adherencia al tratamiento en las primeras semanas postrasplante, donde el riesgo de rechazo agudo es mayor. Conclusiones personales del conferenciante Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL de novo en el Hospital 12 de octubre CONCLUSIONES Dada la gran variabilidad individual y las medicaciones concomitantes que pueden interferir en la farmacocinénca de Prograf XL : Más que recomendar dosis de Prograf XL de inicio superiores o inferiores a Prograf Creemos que es más prácnco (y por otra parte recomendable): Un control de niveles de Tacrolimus cada 48 horas durante las primeras 2-3 semanas post- trasplante para ajustar adecuadamente la dosis a los niveles establecidos como diana. Conclusiones personales del conferenciante Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

ESTUDIOS DE CONVERSIÓN EN TRASPLANTE RENAL PROGRAF XL vs Prograf

Estudios de conversión: Prograf vs Prograf XL en pacientes con injerto estable Objetivo: evaluar la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de PROGRAF XL en receptores de injerto renal estables convertidos desde Prograf

Estudio de conversión americano Conversión de receptores de injerto renal estables

Diseño del Estudio: PROGRAF XL vs Prograf Conversión de receptores de injerto renal estables Este fue un estudio de Fase II, multicéntrico, abierto, y cruzado, para evaluar la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de ADVAGRAF en receptores de injerto renal estables convertidos de Prograf. Los sujetos con dosis estables de Prograf se convertían a PROGRAF XL en la mañana del día 8 del estudio, en base a 1:1 (mg:mg) respecto de la dosis diaria total y eran seguidos hasta el día 35.Los perfiles farmacocinéticos (24 horas) eran obtenidos los días 1 y 7 para Prograf y los días 8, 14 y 21 para PROGRAF XL. También se evaluaron los parámetros de laboratorio y de seguridad. Se reclutaron en total 70 pacientes en el estudio; 67 pacientes ultimaron los 5 perfiles PK, y 66 pacientes completaron los 5 perfiles PK sin ningún error en la dosis de conversión y se consideraron para la evaluación PK. Los pacientes que cumplieron el periodo de seguimiento de 35 días, se eligieron para participar en un estudio de extensión del ensayo. Alloway R, et al. Transplant Proc. 2005;37(2):867-870.

Diseño del Estudio: ADVAGRAF vs Prograf Conversión de receptores de injerto renal estables Perfil 1 Perfil 2 Perfil 3 Perfil 4 Perfil 5 Día Prograf Prograf PROGRAF XL -14-7 1 7 8 10 12 14 16 19 21 28 35 Selección Estado basal/ Inclusión Conversión Fin Estudio de extensión 24 hours Blood Concentration-Time Profile HORA 0 0.5 1 2 3 4 6 8 12 12.5 13 14 15 16 18 20 24 Alloway R, et al. Transplant Proc. 2005;37(2):867-870.

Media de 24-Horas de los Niveles de Tacrolimus en Sangre Conversión de receptores de injerto renal estable Concentración total de Tacrolimus en sangre (ng/ml) Día 1, Prograf Día 7, Prograf Día 14, PROGRAF XL Día 21, PROGRAF XL Tiempo (h) Internal Document TX4138MAR07.

Parámetros PK en el Estado Estacionario Conversión de receptores de injerto renal estables Parámetros Valor Medio PROGRAF XL Prograf (días 14 & 21) (días 1 & 7) PROGRAF XL:Prograf Ratio 90% CI Datos PK No ajustados a la dosis (n=66) AUC 0-24 (ng h/ml) 192.3 202.5 94.97% 90.72% 99.41% C max (ng/ml) 13.5 15.3 88.15% 82.69% 93.96% C min (ng/ml) 5.7 6.6 87.20% 82.72% 91.93% Adaptado de Alloway R, et al. Transplant Proc. 2005;37(2):867-870.

Correlación del AUC 0-24 y la C min Conversión de receptores de injerto renal estable AUC 0-24 (ng h/ml) Día 1, Prograf, r=0.80 Día 7, Prograf, r=0.84 Día 14, PROGRAF XL, r=0.92 Día 21, PROGRAF XL, r=0.86 Concentración de tacrolimus (C min ) (ng/ml) Adaptado de Alloway R, et al. Transplant Proc. 2005;37(2):867-870.

Perfil de Seguridad: 2 Años Postconversión Conversión de receptores de injerto renal estable Supervivencia del paciente=100% Supervivencia del injerto=98.5% Una pérdida de injerto debido a infección por poliomavirus humano Rechazo agudo probado con biopsia = 6.0% EAs graves experimentados por >1 paciente: Celulitis=4.5% Infección por poliomavirus humano=3.0% Pielonefritis =3.0% Infección del tracto urinario=3.0% Incremento de la creatinina sérica (SCr) =3.0% Fallo renal agudo =4.5% No empleo de insulina o agentes hipoglucemiantes orales de novo Alloway R, et al. Transplantation 2007; 83(12): 1648-1651

Estudio de conversión europeo FG1202: Estudio de conversión doble en receptores de injerto renal estable

Van Hooff J, et al. ICI, 2004; p. Abstr. 26 Diseño duplicado / EU Renal Perfil 1 Perfil 2 Perfil 3 Perfil 4 PK 24 h PK 24 h PK 24 h PK 24 h Conversión Conversión Conversión Prograf Prograf Prograf XL Prograf Prograf XL Día - 14-1 1 7 14 21 28 35 42 49 56 Niveles medios / Parámetros clínicos Perfiles PK 24 h Evaluación Día de inicio / Inclusión Fin Extensión Perfil Concentración en sangre-tiempo de 24 horas HORA 0 0.5 1 2 3 4 6 8 12 12.5 13 14 15 16 18 20 24

Estudio de conversión europeo FG1202 Comparación de los principales parámetros PK Parámetro Unidades Media PROGRAF XL Media Prograf Tasa PROGRAF XL/Prograf 90% CI AUC 0-24 ng*h/ml 218 234 92.9 (89.8, 96.0) Cmin= C 24 ng/ml 6.6 7.3 90.8 (84.5, 97.2)

Correlación AUC 0-24 versus C 24 FG1202 600 500 Day 14 (Prograf) r=0.7863 Day 28 (Prograf XL) r=0.8534 Day 42 (Prograf) r=0.8493 Day 56 (Prograf XL) r=0.8933 AUC 0-24 ( ng.hr/ml) 400 300 200 100 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 C 24 ng/ml

Observaciones Clínicas (EU Conversión Renal) FG1202 Ningún paciente sufrió rechazo agudo o abandono del tratamiento La creatinina sérica se mantuvo estable después de la conversión a PROGRAF XL Mean Serum Creatinine 200 150 µ mol 100 50 0-20 -10 0 10 20 30 40 50 60 Day

Experiencia española con PROGRAF XL Estudio EVOLUTION Evaluation of Advagraf Conversion and Long Term Use in Kidney Transplantation

Estudio EVOLUTION. Grupo español de actualizaciones en trasplante (GREAT) Dr Lluís Guirado (Fundació Puigvert) Dra Carme Cantarell (Hospital de la Vall d Hebron) Dr Antonio Franco (Hospital de Alicante) Dr Ernesto Gómez Huertas (Hospital General de Asturias) Dra Ana Sánchez Fructuoso (Hospital Clínico San Carlos) Dra Ana Fernández (Hospital Ramón y Cajal) Dr Miguel Ángel Gentil (Hospital Virgen del Rocío) Dr Aurelio Rodríguez (Hospital Universitario de Canarias) Dr Javier Paul (Hospital Miguel Servet) Dr José Vicente Torregrossa (Hospital Clínic Barcelona) Dr Alberto Rodríguez (Hospital Reina Sofía) Dr Angel Alonso (Hospital Juan Canalejo) Dr Domingo Hernández/ Dra Lola Burgos (Hospital Carlos Haya) Dr Carlos Jiménez (Hospital La Paz) Dra Luisa Jimeno (Hospital Virgen de la Arrixaca) Dr Ricardo Lauzurica (Hospital Germans Trias i Pujol) Dra Auxiliadora Mazuecos (Puerta del Mar) Dr Antonio Osuna (Hospital Virgen de las Nieves) Dr Jaime Sánchez Plumed (Hospital La Fe) Dr Juan Carlos Ruiz (Hospital Marqués de Valdecilla) Dra Sofía Zárraga (Hospital de Cruces) Nº centros= 21

Experiencia española con PROGRAF XL Estudio EVOLUTION. Conversiones de trasplantados renales estables N = 1832 Trasplantes renales realizado entre 1985-2008 Conversión: 1:1 en el 95% de casos 1:1,1 en el 5% de casos (pacientes con niveles <6 ng/ml Edad/sexo: 50±13, 63% varones Guirado et al American Journal of Transplantation 2011; 11: 1965 1971

Dosis diaria de tacrolimus. Niveles. Guirado et al American Journal of Transplantation 2011; 11: 1965 1971 N =1832

Función renal. Creatinina sérica N =1832 Guirado et al American Journal of Transplantation 2011; 11: 1965 1971

Incidencia de Rechazo Agudo Incidencia de Rechazo Agudo 0,4% Guirado et al American Journal of Transplantation 2011; 11: 1965 1971

Resumen Estudio EVOLUTION. Conversión a XL desde prograf a la misma dosis 1:1 mg es seguro y eficaz en trasplantes renales estables Mejora la adherencia al tratamiento Mantiene una buena función renal al año Supervivencia del paciente al año 99,8 % (solo un fallecido) Supervivencia del injerto al año 99,8% Mínima incidencia de rechazo agudo (0,4%) Preferencia de la formulación XL en el 99,4% de los pacientes Elaborado personalmente por el conferenciante Guirado et al American Journal of Transplantation 2011; 11: 1965 1971

Multicentrico Europeo (participó H12 Octubre) 114 pacientes >18 años convertidos de Prograf a XL 1: 1(mg:mg) No Rechazo agudo Supervivencia Paciente 100% Supervivencia del injerto 100% Morales JM et al Am J Transplant 2009, 9:512 (abstract)

Prograf XL Conversion. Experiencia del Hospital 12 de Octubre Dosis diaria de tacrolimus. Niveles. 8 7 Prograf Prograf XL 300 pacientes convertidos Muestra de 37 Edad:42,5±14 6 5 4 3 Dosis mg/dia Niveles ngr/ml 2 1 0 pre-conver. post-conver. Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Prograf XL Conversion. Experiencia del Hospital 12 de Octubre Creatinina Sérica 1,4 Prograf Prograf XL 300 pacientes convertidos Muestra de 37 Edad:42,5±14 años 1,2 1 0,8 0,6 Crs 0,4 0,2 0 No rechazo agudo Idéntico perfil de seguridad pre-conver. post-conver. Esta diapositiva contiene opinión y experiencia personal no publicada

Conversión de Ciclosporina A a Prograf XL Estudio CONCERTO Estudio multicentrico abierto de una sola rama de 24 semanas de duración Pacientes trasplantados renales tratados con ciclosporina A convertidos a Prograf XL por Hiperlipidemia 49 Hipertricosis 114 Hipertensión.. 93 Hipertrofia gingival 87 Total..346 Dosis de conversión Prograf XL 0,1 mg/kg/dia Hipótesis de no inferioridad en cuanto a la función renal con un margen de un 10% usando el aclaramiento de Cr estimado (eccr) (Cockcroft-Gault) Rostaing L et al Transplant Int 2012, 4:391

Conversión de Ciclosporina A a Prograf XL Estudio CONCERTO Evolución de la dosis y los niveles de tacrolimus Incidencia de rechazo Agudo 0% Rostaing L et al Transplant Int 2012, 4:391

Conversión de Ciclosporina A a Prograf XL Estudio CONCERTO RESUMEN La conversión de Ciclosporina A a Prograf XL en pacientes trasplantados renales estables: 1. Fue segura y eficaz sin cambios relevantes en la función renal 2. Produjo una remarcable mejoría en los efectos estéticos 3. Solo mínimos cambios en los efectos cardiovasculares (solo 24 semanas de observación) Rostaing L et al Transplant Int 2012, 4:391-400 Conclusiones elaboradas por el conferenciante basándose en el trabajo de Rostaing L et al Transplant Int 2012, 4:391

Conclusiones Estudios de Conversión Ø El AUC 0-24 para Prograf XL y para Prograf es equivalente después de la conversión mg-por-mg de la dosis diaria de pacientes estables. Ø Elevada correlación entre el AUC 0-24 y la C 24 para los dos Prograf XL y Prograf. Numéricamente mejor para Prograf XL Ø Los datos farmacocinéticos apoyan una conversión segura 1:1 Ø de Prograf (bid) a Prograf XL(uid). Ø En la conversión desde ciclosporina A la seguridad y la eficacia son perfectas, con mejoría y de los efectos estéticos. Conclusiones personales del conferenciante

Conclusiones finales De novo, se recomienda que Prograf XL se use a la misma dosis que Prograf ajustandola individualmente para obtener los niveles que se consideran adecuados en cada trasplantado. La conversión a Prograf XL desde Prograf debe hacerse con la equivalencia 1 mg:1mg ajustando la dosis a los niveles deseados en cada paciente trasplantado renal. Conclusiones. personales del conferenciante

Conclusiones finales El tratamiento una vez al día con Prograf XL ofrece a los trasplantados renales ventajas, al ser un régimen inmunosupresor simplificado y práctico. Mas largos seguimientos evidenciarán su bondad sobre cumplimiento terapéutico y por ende sobre los resultados a largo plazo del trasplante renal.. Conclusiones personales del conferenciante