11 Número de publicación: Int. Cl.: 72 Inventor/es: Wolffgramm, Jochen. 74 Agente: Arias Sanz, Juan

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/73 (06.01) A61K 31/4184 (06.01) A61P 2/ (06.01) A61P 2/36 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroides para el tratamiento de la drogadicción. Prioridad: EP Titular/es: CURAMENTIS Ltd. 44 The Ropewalk Nottingham NG1 EL, Nottinghamshire, GB 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Wolffgramm, Jochen 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Arias Sanz, Juan ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Uso de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroides para el tratamiento de la drogadicción. Es objeto de la presente invención el uso de agonistas de los receptores de corticosteroides, seleccionados de los compuestos cortisol, cortisona, acetato de cortisona, corticosterona, prednisolona, prednisona, prednilideno, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, parametasona, fluocortolona, deflazacort, cloprednol y fludrocortisona o combinaciones de los mismos, y una droga de adicción, seleccionada del grupo que comprende opiáceos, psicoestimulantes, alucinógenos y entactógenos, especialmente anfetaminas, LSD y MDMA (éxtasis), nicotina, cannabinoides, cocaína (inclusive crack ) para la producción de un fármaco para el tratamiento de la dependencia psíquica producida por la droga tras realizar una desintoxicación. La adicción a las drogas y al alcohol se considera hasta la fecha como no curables. Si bien todos los programas de tratamiento, también los nuevos planteamientos de una farmacoterapia anti-craving (que disminuye la apetencia por el consumo de drogas) pueden apoyar a los pacientes adictos en su voluntad de no volver a recaer tras un desintoxicación, sin embargo no pueden anular el núcleo de la enfermedad (la pérdida de control latente por la toma de drogas). Por tanto, el riesgo de recaída sigue siendo alto incluso años después de la desintoxicación. La adicción a las drogas y al alcohol (denominada con frecuencia también dependencia ) es una enfermedad psíquica, que se manifiesta en un autoconsumo aumentado de manera compulsiva de la droga. El consumidor adicto ya no es capaz de regular su consumo de drogas, de adaptarse a las condiciones asociadas (por ejemplo la situación social actual) y de considerar otras alternativas de conducta (American Psychiatric Association, 1994). La pérdida de control, una vez que ha aparecido, disminuye sólo muy lentamente, en muchos casos ya no parece ser reversible incluso de manera espontánea (Sobell et al., 1993). Esta pérdida de reversibilidad se hace visible estadísticamente en las cuotas de recaída extremadamente altas incluso tras tiempos largos de abstinencia. En el caso de estudios de seguimiento ( follow-up ) tras la desintoxicación y tratamiento posterior de adictos al alcohol se encuentra un porcentaje de justamente una cuarta parte hasta una tercera parte como máximo de los pacientes con adicción, que permanecen en abstinencia continua (Süß, 199; Veltrup et al., 199). Los éxitos de curación espontánea y cuotas superiores en pacientes en abstinencia a largo plazo se deben en la mayoría de las veces, a que (condicionado por los criterios de inclusión de los estudios en cuestión) no se incluyeron en el estudio sólo los pacientes claramente dependientes, sino también bebedores problemáticos, o sea a decir verdad consumidores de alcohol excesivos pero controlados (véase Stetter y Axmann-Kremar, 1996; Wieser y Kunad, 196). En el caso de otras drogas (opiáceos, cocaína, derivados de anfetaminas) existen menos datos de seguimiento fiables. Sin embargo para la adicción a los opiáceos debe partirse por regla general de un pronóstico de curación todavía peor que para la adicción al alcohol (véase Roch et al., 1992). Una comparación de diferentes planteamientos de tratamiento y factores de tratamiento (véase Küfner, 1997) se dificulta porque los diferentes programas y unidades de tratamiento se diferencian no sólo en sus condiciones límite (criterios de inclusión, tratamiento abierto o cerrado, duración del tratamiento, duración del postratamiento, criterios de interrupción, documentación etc.), sino también en que el criterio de tratamiento no está definido de manera homogénea. El margen va desde la abstinencia total pasando por una abstinencia amplia con pocas recaídas toleradas hasta una toma de sustancias moderada y controlada. Si esto último fuera posible en gran medida, entonces esto significaría el paso atrás de la pérdida de control al consumo controlado. Pero esto sólo es el caso en muy pocas ocasiones. Rist (1996) remite con respecto a los tratamientos del alcoholismo a un metaanálisis de Süß (199) y al estudio VDR (Küfner y Feuerlein, 1989), según los cuales el porcentaje de pacientes no abstinentes de manera duradera, pero que han mejorado es comparativamente reducido. Después un adicto latente tiene básicamente sólo la elección entre una recaída en la adicción y una continuación de la abstinencia con una lucha permanente contra la recaída. Las formas de tratamiento habituales apoyan a los pacientes en todos los casos en esta lucha. Dado que los motivos para una recaída están condicionados a menudo por el entorno, el objetivo principal de muchos planteamientos psicoterapéuticos y de la terapia conductista es una consolidación social y psíquica del paciente. A ello se añaden la educación e información, que tienen como objetivo un manejo competente del enfermo adicto de su enfermedad así como en parte un entrenamiento de superación especial ( coping skills, Rist, 1996). Los procedimientos de condicionamiento y de aversión deben romper las asociaciones aprendidas (relaciones de excitación-reacción, que están relacionadas con la toma de sustancias) o crear nuevas asociaciones de rechazo con la toma de alcohol y de drogas. Las formas de tratamiento medicamentosas son por regla general complementos de un tratamiento conductista o psicoterapéutico, pero en parte se utilizan también sin medidas flanqueantes. A grosso modo pueden diferenciarse tres campos de aplicación: (a) tratamiento sustitutivo, (b) tratamientos anti-reward (que eliminan el efecto de recompensa) y (c) tratamientos anti-craving. Los tratamientos sustitutivos se han introducido hace años en el caso de una adicción a opiáceos (Finkbeiner et al., 1996; Bühringer et al., 1997). En lugar de la droga (en la mayoría de los casos heroína) el adicto toma la misma sustancia de sustitución del mismo tipo desde el punto de visto farmacodinámico (en la mayoría de los casos metadona). Este concepto no representa un tratamiento de la adicción, ya que tras la retirada (gradual) del sustituto vuelve la necesidad de la droga original, con frecuencia también está presente durante la sustitución de manera latente. La utilidad de una sustitución se encuentra más bien en factores sociales (reintegración del enfermo adicto), en una despenalización del entorno de las drogas y en una reducción de la morbimortalidad. 2

3 Los tratamientos anti-reward con fármacos se basaban antiguamente en la estrategia de aversión (ejemplo: tratamiento con disulfiram del alcoholismo). Esta manera de proceder fue controvertida durante mucho tiempo en Europa, pero se ha retomado recientemente (OLITA- bzw. ALITA-Programm: Ehrenreich et al., 1997). En comparación con los programas de tratamiento convencionales el concepto OLITA/ALITA se diferencia por un tratamiento a largo plazo ambulante intenso (de dos años, citación diaria de los pacientes de alcoholismo para contactos de diálogo con una administración simultánea de inhibidores de acetaldehído-deshidrogenasa para la inducción de una intolerancia al alcohol). Los autores del estudio informan sobre un éxito del tratamiento que comprende aproximadamente el 0% de los pacientes (abstinencia duradera), con esto el programa de tratamiento sería más satisfactorio que los planteamientos de tratamiento habituales. No obstante faltan aún los estudios de seguimiento de duración más larga. Un estudio multicéntrico mayor se encuentra momentáneamente en la fase de planificación (comunicación oral). Actualmente se depositan muchas esperanzas en un bloqueo a medio plazo de la transmisión opioidérgica del sistema nervioso central mediante el antagonista de opioides naltrexona. En el caso de la administración de un opiáceo el paciente adicto tratado previamente con naltrexona no percibe ningún efecto, o sea tampoco ningún efecto de recompensa. Esto reduce el riesgo de recaída. El problema sigue siendo el cumplimiento del paciente, o sea su disposición a aceptar el medicamento. Por tanto la utilidad de un tratamiento con naltrexona es controvertida. En el periodo de tiempo de corto a medio plazo el tratamiento con naltrexona parece ser eficaz, es decir puede reducir el número de las recaídas y también influir de manera favorable en su grado de gravedad. Esto es válido especialmente también para el tratamiento de alcohólicos (Mann y Mundle, 1996). Hasta el momento no se han descrito efectos duraderos más allá del final del tratamiento farmacológico. Las medicaciones anti-craving según la definición deben reducir la necesidad compulsiva del enfermo adicto por su droga ( craving ). Hay una gran cantidad de planteamientos de este tipo, que no pueden supeditarse a un principio común. El tratamiento con naltrexona mencionado anteriormente se utiliza también por ejemplo como estrategia anticraving, aunque farmacológicamente se basa presumiblemente más bien en un bloqueo del efecto que en una influencia en la motivación. Básicamente los efectos y los mecanismos de acción de los supuestos fármacos anti-craving parecen ser heterogéneos. Una recopilación de Soyka (1997) cita moduladores de glutamato, antagonistas de glutamato, antagonistas de opiáceos, agonistas de dopamina, antagonistas de dopamina, inhibidores de la recaptación de serotonina, antagonistas de serotonina e inhibidores de MAO. Además de la ya mencionada naltrexona, con la que es probable un efecto positivo, sólo ha demostrado ser eficaz hasta el momento el modulador de glutamato acamprosat en pruebas clínicas multicéntricas a nivel europeo con alcohólicos. En la parte alemana del estudio (Sass et al., 1996) tras un tratamiento de 48 semanas al final del estudio todavía el 42% de los pacientes del grupo verum eran abstinentes, en el grupo placebo sólo lo era el %. En Austria fueron el % de los tratados con acamprosat y el 21% del grupo placebo (Wirtworth et al., 1996). Sobre los efectos a largo plazo tras la retirada de la preparación no existen todavía datos estadísticamente significativos. Si se toman todos los estudios juntos, entonces acamprosat (al menos durante el periodo de tiempo de tratamiento) provoca aproximadamente una duplicación de la perspectiva de seguir abstinente tras aproximadamente un tratamiento de un año. Éste es un éxito que no hay que subestimar. Sin embargo queda indicar que en la media europea a pesar del tratamiento con acamprosat aproximadamente el 70% de los pacientes adictos no alcanzaron el objetivo del tratamiento de una abstinencia duradera (en el caso del tratamiento con placebo fueron el 8%). Por consiguiente incluso el agente terapéutico contra la adicción más eficaz hasta el momento sólo puede utilizarse satisfactoriamente en un porcentaje relativamente reducido de los enfermos adictos. El alto porcentaje de desde el hasta el 90% de los fracasos del tratamiento muestra, que las formas establecidas hoy en día de la psicoterapia, terapia conductista y la farmacoterapia o bien no pueden curar o bien sólo de manera insuficiente la enfermedad de la adicción. Adicionalmente ha de tenerse en cuenta, que muchos de los pacientes que se mantienen abstinentes han de luchar diariamente contra pensamientos de recaída y se organizan en grupos de autoayuda, tales como Alcohólicos Anónimos, para apoyarse los unos a los otros en su conflicto con la adicción latente (véase Schwoon, 1996). Por tanto, el número de los que realmente se curan, es decir los pacientes adictos liberados de su pérdida de control podría ser incluso claramente más reducido, que lo que reflejan las estadísticas de recaída. Es deseable por tanto indicar un procedimiento de tratamiento, con el que pueda volver a eliminarse una pérdida de control, de modo que el paciente antes adicto vuelva de nuevo al estado anterior. Para alcanzar este objetivo, la presente invención se ha planteado el objetivo de indicar sustancias, que posibilitan un tratamiento medicamentoso de una enfermedad de adicción. Estos medicamentos pueden utilizarse en un tratamiento con acción causal. Este objetivo se soluciona mediante el uso de agonistas de los receptores de corticosteroides, seleccionados de los compuestos cortisol, cortisona, acetato de cortisona, corticosterona, prednisolona, prednisona, prednilideno, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, parametasona, fluocortolona, deflazacort, cloprednol y fludrocortisona o combinaciones de los mismos, y una droga, seleccionada del grupo que comprende opiáceos, psicoestimulantes, alucinógenos y entactógenos, especialmente anfetaminas, LSD y MDMA (éxtasis), nicotina, cannabinoides, cocaína (inclusive crack ) para la producción de un fármaco para el tratamiento de la dependencia psíquica producida por la droga tras realizar una desintoxicación. Como droga de adicción se considera por ejemplo un opiáceo o sin embargo aquella droga, de la que es dependiente el paciente. Como estado de la técnica han de mencionarse además: MONTGOMERY, STEPHEN P. ET AL, Cyclophosphamide and cortisol reduce the severity of morphine withdrawal, INT. J. IMMUNOPHARMACOL. (1987), 9(4), 43-7, CAPASSO, A. ET AL: Dexametbasone selective inhibition of acute opioid physical dependence in isolated tissues, PHARMACOL. EXP. THER. (1996), 276 SZE, PAUL Y.: The permissive role of 1-3 glucocorticoids 3

4 in the development of ethanol dependence and tolerance, DRUG ALCOHOL DEPEND. (1977), 2(-6), , CAPASSO, ANNA ET AL: Dexamethasone 1-3 pretreatment reduces the psychomotor stimulant effects induced by cocaine and amphetamine in mice, PROG. NEURO-PSYCHOPHARMACOL. BIOL. PSYCHIATRY (199), 19(6), 63-79, ALBRECHT K. ET AL: Diagnosis and therapy of acute drug emergencies, DIAGNOSTIK UND THERAPIE VON AKUTEN DROGENNOTFÄLLEN, ZEITSCHRIFT FÜR ÄRZTLICHE FORTBILDUNG, (1992) 86/14 ( ), MANTSCH J R ET AL: Corticosterone facilitates the acquisition of cocaine self-administration in rats: opposite effects of the type II glucocorticoid receptor agonist dexamethasone., JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, (octubre de 1998) 287 (1) 72-80, CAPASSO, ANNA ET AL: Dexamethasone 1-3 inhibition of acute opioid physical dependence in vitro is reverted by anti-lipocortin-1 and mimicked by antitype II extracellular PLA2 antibodies, LIFE SCI. (1997), 61(), PL127-PL134, REDDY, D.. ET AL: Neurosteroid 1-3 coadministration prevents development of tolerance and augments recovery from benzodiazepine withdrawal anxiety and hyperactivity in mice, METHODS FIND. EXP. CLIN. PHARMACOL. (1997), 19(6), 39- así como el documento WO-A Ninguno de los trabajos da a conocer la curación de la adicción o un tratamiento persistente de una adicción manifiesta. En algunas de las publicaciones se describen efectos agudos, desarrollo de tolerancia, dependencia física y síndromes de abstinencia como consecuencia de la toma de drogas. Entre otros tienen efecto sobre esto aparentemente los corticoides. Sin embargo, el objetivo de un tratamiento no puede ser el tratamiento de una desintoxicación, sino que sólo puede significar el tratamiento de una adicción manifiesta, es decir de una dependencia psíquica. Una desintoxicación, o sea una eliminación de sustancias tóxicas del paciente dependiente físicamente de la droga debería haber tenido lugar ya antes del propio tratamiento de la adicción. En el caso de una eliminación de sustancias tóxicas de este tipo se utilizan diferentes medicamentos, entre ellos probablemente también corticosteroides, sin embargo éstos no sirven para el tratamiento de la adicción. El tratamiento de la dependencia psíquica (es decir de la adicción) tiene lugar preferiblemente en el paciente ya desintoxicado, debe liberarle de su sed de droga incontrolable. Ninguna de las publicaciones se refiere a la curación de la dependencia psíquica. Un tratamiento de la adicción con un corticosteroide como única sustancia no conduce a una curación. Es decisiva la combinación con la droga administrada simultánea/posteriormente. Ninguna de las publicaciones mencionadas utiliza una combinación de este tipo, para alcanzar un objetivo terapéutico causal y duradero. En ninguno de los estudios se sometió a animales de ensayo o pacientes adictos a un tratamiento combinado. De forma detallada ha de apuntarse con respecto a las publicaciones siguientes de Montgomery y Dafny, 1987, Capasso et al., 1996, Capasso et al, 1997, Reddy y Kulkarni, 1997: Los estudios representados en las publicaciones mencionadas se refieren a los efectos de los corticosteroides en el desarrollo de tolerancia, dependencia física y síndromes de abstinencia como consecuencia de la toma de drogas. Se describe entre otros un efecto de los corticosteroides que facilita la desintoxicación. Una medicación asociada a la desintoxicación con el objetivo de una reducción de los síntomas de la desintoxicación no es el fin de la farmacoterapia propuesta según la invención. Ésta no se utiliza especialmente hasta la disminución de los síntomas de desintoxicación y persigue el objetivo de curar al adicto de la sed de droga y de la pérdida de control. Debe destacarse, que la dependencia física (que conduce al síndrome de abstinencia) y la dependencia psíquica (adicción) son completamente diferentes. Sze, 1997 describe mediante animales de ensayo, que tras una operación ya no podían formar corticosteroides propios del organismo, la participación de esta hormona en el desarrollo de la tolerancia y la dependencia física con respecto al alcohol. Esto tuvo lugar mediante una sustitución de la hormona corticoide que faltaba en ese momento por parte del organismo por una suministrada desde el exterior. El trabajo no tiene nada que ver con la adicción (por ejemplo no tuvo lugar un aporte de alcohol voluntario, sino uno forzado), muestra (de manera similar a las publicaciones mencionadas anteriormente) que los corticosteroides participan en el desarrollo de tolerancia, dependencia física y los síntomas de desintoxicación. Capasso et al., 199 muestra, que determinados corticosteroides pueden reducir los efectos psicoestimulantes agudos de la cocaína y la anfetamina. Este efecto tiene probablemente cierta importancia en el campo preventivo (es decir durante un abuso de cocaína o de anfetamina), sin embargo no está relacionado de ninguna manera con un tratamiento de la adicción en un paciente, que ya ha pasado la desintoxicación y que debe liberarse de su dependencia psíquica a las drogas. Además se trata (como en todos los demás trabajos también de los efectos de una única sustancia de corticosteroides) no de la combinación según la invención con la droga. Sólo es satisfactoria una combinación de este tipo. Albrecht y Lampe, 1992 describen medidas médicas de urgencia tras una intoxicación aguda por drogas. A este respecto se utilizan según la indicación clásica (especialmente para la inmunosupresión) también corticosteroides. El tratamiento con corticosteroides no sirve ni para un tratamiento de la adicción ni se utiliza en combinación con la droga. Corresponde más bien a la utilización terapéutica habitual de esta clase de sustancias. Mantsch et al., 1998 muestra que algunos corticosteroides facilitan el aprendizaje de una tarea de autoadministración de cocaína mediante ratas, otros más bien la bloquean. De manera similar al trabajo citado anteriormente de 4

5 Capasso et al. 199 se modulan mediante el corticosteroide los efectos de una toma de droga (en ese caso: sobre los efectos motores, en este caso: sobre la autoadministración). Con ello se describe uno de los muchos efectos de los corticosteroides. Este efecto no tiene nada que ver con el tratamiento combinado según la invención de una adicción en el paciente en posdesintoxicación. Según la invención se utiliza el corticosteroide como sensibilizador de un proceso de marcado. El documento WO-A-97/03677 se refiere a la inhibición de una subclase de receptores de glutamato (receptores NMDA) descrita mediante derivados de sulfato de pregnenolona. El método se considera también útil en el caso de un síndrome agudo de desintoxicación. De manera conocida se median algunos síntomas de desintoxicación a través de receptores NMDA del cerebro. Sin embargo, según la invención no se facilita la desintoxicación, sino que se trata la adicción de manera causal. Además no se utilizan según la invención antagonistas del receptor NMDA, sino agonistas de los receptores de corticosteroides en relación con la droga administrada especialmente de manera forzada. En el caso de ensayos animales, que se basan en un modelo animal reconocido de la adicción (artículo de revisión: Wolffgramm y Heyne, 199) se estableció que una administración de corticosteroides puede corregir un comportamiento adictivo de manera satisfactoria cuando la administración de corticosteroides se combina con una administración preferiblemente de dosis alta, separada del deseo de toma del individuo adicto a una droga o su equivalente farmacodinámico. A este respecto la droga o su equivalente farmacodinámico puede administrarse simultáneamente o algo desplazado en el tiempo para la administración de los corticosteroides. El modelo animal (rata) utilizado para la comprobación del tratamiento es conocido en el área técnica internacional y permite un análisis del desarrollo de la adicción de la misma manera que un ensayo de nuevos planteamientos terapéuticos. Tras una toma de sustancias de varios meses (alcohol, opiáceo, anfetamina, etc.) con elección libre (no se obliga a ningún animal a tomar la droga), algunas ratas desarrollan espontáneamente una adicción. Pierden el control sobre la toma de drogas y toman por ejemplo también disoluciones de drogas desnaturalizadas en su sabor, lo que siempre evitan los animales no adictos. Entre adicción y no adicción probablemente no hay estados intermedios, esto se ha demostrado en el modelo animal al menos para la adicción a los opiáceos y anfetaminas. Tras un aporte de droga obligado (forzado), una disolución que contiene droga sirve como único líquido para beber, si bien se desarrolla una dependencia física (síndrome de abstinencia) sin embargo, ninguna pérdida de control, es decir ninguna adicción. Sorprendentemente se ha demostrado que en el caso de una administración de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o de mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroides en una cierta relación temporal con la administración forzada de una droga de adicción, el desarrollo de la adicción vuelve a la situación antes de la adicción. Una vez alcanzado el estado de una adicción, entonces ni la administración exclusiva de un agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o de mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, ni la toma forzada (obligada) de la droga sola, son adecuadas para volver a anular este estado. Especialmente una combinación simultánea o sucesiva del agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente del corticosteroide, y una droga administrada de manera obligada pueden trasladar de nuevo al paciente adicto a un estado que corresponde al de antes de la adicción. A este respecto parece corresponder al agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o de mineralocorticosteroides, especialmente al corticosteroide, un papel de preparación o de sincronización ( listo para marcar o marcar ahora! ), mientras que la administración de dosis alta de la droga separa las uniones existentes hasta el momento, las sustituye por nuevas y borra de esto modo la memoria de adicción existente. Como agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o de mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroides, se utilizan según la invención las hormonas corticoides propias del organismo, seleccionadas de corticosterona, cortisona, acetato de cortisona o cortisol. Igualmente pueden tomar compuestos sintéticos, tales como prednisolona, prednisona, prednilideno, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, parametasona, fluocortolona, deflazacort, cloprednol y fludrocortisona o combinaciones de los mismos. Preferiblemente se utilizan cortisol y cortisona en el grupo de las hormonas corticoides naturales, dado que en este caso existen ya experiencias amplias con administraciones a seres humanos. Para el tratamiento sustitutivo se utilizan en general no sólo aquellas hormonas corticoides que presentan afinidad hacia los receptores de glucocorticoides (GR), sino también hacia los receptores de mineralocorticoides (MR). Si se trata en el caso de uno de las preparaciones citadas de un agonista GR puro, tal como betametasona, probablemente es ventajoso administrar adicionalmente un mineralocorticoide eficaz para MR, tal como fludrocortisona. La fludrocortisona podría utilizarse también de manera eficaz como única sustancia, dado que ejerce también efectos glucocorticoides. Según la invención pueden tratarse todas las enfermedades de adicción debidas a sustancias. El porcentaje de los agonistas de los receptores de los glucocorticosteroides y/o de los mineralocorticosteroides durante el tratamiento se mantiene en cada caso igual. El segundo porcentaje lo representa una droga administrada de manera forzada. Preferiblemente debería administrarse a este respecto o bien la droga, de la que es dependiente el paciente, o bien un opiáceo. Además de una dependencia a los opiáceos pueden curarse según esto también la adicción a la nicotina (fumar tabaco), dependencia de los cannabinoides (hachís, marihuana), dependencias a los psicoestimulantes y entactógenos, adicción a la cocaína inclusive crack, así como adiciones de toxicomanía múltiple con el uso de las denominadas formas de adicción. Dado el caso deberían aclararse en los dos últimos casos mencionados los problemas médicos asociados, que estarían unidos a una administración obligada de dosis alta, eventualmente de varias semanas. Según la invención es importante la combinación de una administración del agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroides, y una droga. La administración del agonista de los receptores de

6 glucocorticosteroides y/o de mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide debe tener lugar antes y/o durante la administración forzada de la droga. Ambas sustancias se utilizan en dosificaciones altas, pero no peligrosas para la salud. Se dan las posibilidades siguientes, encontrándose las duraciones de administración por fase en cada caso entre algunos días y pocas semanas: - administración conjunta del agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroides, y una droga, - en primer lugar la administración del agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente de corticosteroide, inmediatamente después la administración forzada de una droga, - en primer lugar la administración del agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente de corticosteroide, inmediatamente después la administración conjunta de corticosteroide y droga, - en primer lugar la administración conjunta de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, y droga inmediatamente después tiene lugar la administración forzada de una droga sin agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, - en primer lugar la administración del agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente del corticosteroide, después la administración conjunta de droga y agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente de corticosteroide, después la administración forzada de droga sin administración del agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente del corticosteroide. Además de la administración de un único agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, se tiene en cuenta también la administración de combinaciones de distintos agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroides. En caso de existir una politoxicomanía (dependencia de varias drogas simultáneamente) sería posible tanto un tratamiento simultáneo como uno secuencial). Dado que en el caso de un tratamiento secuencial se producirían por un lado riesgos adicionales y podría producirse por otro lado una pérdida de la actividad en caso de cambio múltiple, parece ventajoso un único planteamiento de tratamiento. A este respecto puede utilizarse o bien la droga principal eventualmente en combinación con sustancias asociadas utilizadas con frecuencia en el caso de la administración forzada o bien puede tener lugar una administración de opiáceos forzada. Las combinaciones de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, y drogas se entienden según la invención de modo que se mezclan o bien uno o bien varios agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide(s), con una droga en una formulación farmacéutica convencional y se administran de ese simultáneamente modo al adicto. Sin embargo es posible igualmente, formular en cada caso las sustancias por separado una de las otras por ejemplo en preparaciones galénicas y administrarlas al paciente por separado unas de las otras. Esto tiene por ejemplo la ventaja de que pueden administrarse por vía oral las drogas y por vía parenteral los agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroides. Sin embargo siempre que sea posible una administración oral o de otro tipo de ambos componentes del fármaco según la invención, puede ser ventajoso administrar también los componentes en una formulación en cada caso. Si en el caso del tratamiento de adicción se pretende únicamente un tratamiento de dos fases, en el que en primer lugar se administra el agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente el corticosteroide, seguido de una combinación de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, drogas, entonces puede ser ventajoso configurar la administración de modo que por ejemplo una presentación farmacéutica, por ejemplo envase de blister, contiene formulaciones que contienen en primer lugar una cantidad suficiente para la primera fase de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, por ejemplo comprimidos o supositorios, seguido de un porcentaje correspondiente de comprimidos que contiene la combinación de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, y drogas. Dado el caso puede estar presente entonces, en caso de que sea necesario un tratamiento de tres fases, un porcentaje correspondiente de formulaciones que contienen drogas. Esta configuración de una formulación representa un ejemplo de una presentación farmacéutica adecuada para la administración del fármaco según la invención. Las modificaciones de las configuraciones descritas se encuentran dentro de los conocimientos técnicos del experto y pueden adaptarse a la situación de tratamiento en cada caso. Las dosis de los agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroides, que han de utilizarse y de una droga deben ajustarse individualmente al paciente, especialmente deben evitarse sobredosis peligrosas para la salud. El terapeuta conoce cómo se realizan los intervalos de dosificación individualmente en un paciente. Debe diferenciarse básicamente según la invención la administración de las dosificaciones de inicio al comienzo del tratamiento así como las dosis de mantenimiento en el caso de continuación del tratamiento tras la administración de la dosis de inicio del agonista correspondiente de los receptores de glucocorticosteroides 6

7 y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide. A este respecto la dosis del agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, será inicialmente alta (dosificación de inicio) y se reducirá hasta una dosis de mantenimiento. Esta primera se orienta para los distintos agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente glucocorticoides, según el límite de Cushing, en el que la extralimitación produce un síndrome típico de efectos secundarios o efectos asociados no deseados. La tabla mostrada a continuación da como resultado las valoraciones de valores orientativos de la dosificación para un/una paciente de a 80 kg de peso La dosificación en el caso de la administración forzada (dependiente del deseo de administración del paciente) de la droga se ajusta a la dosis máxima alcanzable, a la que todavía no se espera ninguna acción asociada posiblemente perjudicial para la salud, importante de una administración crónica. La aparición de la mencionada en último lugar puede depender de forma decisiva del estado de salud del paciente al comienzo del tratamiento (por ejemplo función hepática, tolerancia a las drogas, etc.). En el caso de la administración de opiáceos deben contarse por ejemplo con 7

8 depresiones respiratorias. Si se ha desarrollado una tolerancia frente a este efecto (insensibilidad), entonces es posible un aumento de la dosis. A modo de representación de otras drogas deben indicarse aquí algunos valores orientativos para las dosificaciones de opiáceos (los valores correspondientes por ejemplo de nicotina o tetrahidrocannabinol se orientan según los umbrales de dosis en cuestión de las acciones asociadas no deseadas): El uso según la invención para el tratamiento de enfermedades de adicción se caracteriza por una administración de al menos un agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide, y una droga. A este respecto tiene lugar la administración del agonista de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide antes y/o durante la administración forzada de la droga en cuestión. Tal como ya se describió anteriormente, de ello resultan posibilidades: 1. Agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide -> combinación de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide + droga -> droga 2. Agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide -> combinación de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide + droga 3. Agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide -> droga 4. Combinación de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide + droga -> droga. Combinación de agonistas de los receptores de glucocorticosteroides y/o mineralocorticosteroides, especialmente corticosteroide + droga La presente patente se refiere a las 4 formas de realización siguientes Uso de agonistas de los receptores de corticosteroides, seleccionados de los compuestos cortisol, cortisona, acetato de cortisona, corticosterona, prednisolona, prednisona, prednilideno, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, parametasona, fluocortolona, deflazacort, cloprednol y fludrocortisona o combinaciones de los mismos, y una droga, seleccionada del grupo que comprende opiáceos, psicoestimulantes, alucinógenos y entactógenos, especialmente anfetaminas, LSD y MDMA (éxtasis), nicotina, cannabinoides, cocaína (inclusive Crack ) para la producción de un fármaco para el tratamiento de la dependencia psíquica producida por las drogas tras realizar una desintoxicación. 2. Fármaco que contiene un agonista de los receptores de corticosteroides seleccionados de los compuestos cortisol, cortisona, acetato de cortisona, corticosterona, prednisolona, prednisona, prednilideno, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, parametasona, fluocortolona, deflazacort, cloprednol y fludrocortisona o combinaciones de los mismos, y una droga, seleccionada del grupo que comprende psicoestimulantes, alucinógenos y entactógenos, especialmente anfetaminas, LSD y MDMA (éxtasis), nicotina, cannabinoides, cocaína (inclusive Crack ). 3. Uso según 1 de agonistas de los receptores de corticosteroides, seleccionados de los compuestos cortisol, cortisona, acetato de cortisona, corticosterona, prednisolona, prednisona, prednilideno, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, parametasona, fluocortolona, deflazacort, cloprednol y fludrocortisona o combinaciones de los mismos y un opiáceo para la producción de un fármaco para el tratamiento de la dependencia psíquica producida por la adicción a los opiáceos tras realizar una desintoxicación, y 4. Uso según 1 ó 3 de un agonista de los receptores de corticosteroides seleccionados de los compuestos cortisol, cortisona, acetato de cortisona, corticosterona, prednisolona, prednisona, prednilideno, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, parametasona, fluocortolona, deflazacort, cloprednol 8

9 y fludrocortisona o combinaciones de los mismos, y un opiáceo, para la producción de un fármaco para el tratamiento de la dependencia psíquica producida por un opiáceo tras realizar una desintoxicación, a) debiéndose administrar el agonista de los receptores de corticosteroides seguido de la administración conjunta del agonista de los receptores de corticosteroides y el opiáceo; b) debiéndose administrar el agonista de los receptores de corticosteroides seguido de la administración conjunta del opiáceo y agonistas de los receptores de corticosteroides, seguida de la administración forzada del opiáceo, o c) debiéndose administrar los agonistas de los receptores de corticosteroides y opiáceo juntos, seguido de la administración forzada del opiáceo. A continuación se aclara con más detalle el tratamiento que puede realizarse con el uso según la invención y el fármaco según la invención en un modelo animal establecido. Los estudios en modelos animales comenzaron con 96 ratas Wistar macho, de los que 77 animales entraron finalmente en los ensayos de tratamiento clasificatorios. Los animales restantes o bien murieron prematuramente o bien sirvieron como controles sin tratar para los siguientes estudios neurobiológicos/neuroquímicos. En la primera fase de experimentos se les dio a la mitad de los animales el opiode µ-agonista etonitazeno (ETZ) en la jaula doméstica para la libre elección (cuatro líquidos para beber: agua, 2 mg ETZ/l; 4 mg ETZ/l; 8 mg ETZ/l), la otra mitad permaneció sin drogas y se les dio sólo agua como único líquido para beber. Tras algunas semanas de aclimatación, las ratas desarrollaron un consumo controlado, es decir tomaron (según la posición individual y factores de situación) más o menos opiáceo; sin embargo se trató siempre de dosis moderadas (valor medio ± desviación estándar: 9, ± 6,2 µg/kg/día). Se continuó el ensayo de elección hasta que se estableció el aumento de necesidad conocido de los experimentos anteriores antes de una aparición de la adicción. En este periodo aumentaron su consumo de opiáceos los animales que más tarde se identificaron como adictos de una semana a otra hasta de cuatro a ocho veces la dosis inicial. En cuanto fue visible el aumento de necesidad en una parte considerable de los animales de ensayo, se privó de opiáceo a todos los animales del planteamiento de ensayo en cuestión, ahora sólo se les dio a los animales agua como única disolución para beber. Se realizaron dos planteamientos de ensayo independientes entre sí, desplazados en el tiempo, con 48 animales cada uno. En el primer planteamiento comenzó la desintoxicación tras semanas, en el segundo planteamiento tras 44 semanas. Tras 1 semanas de abstinencia (agua como único líquido para beber) se sometió a todas las ratas (o sea también a los animales sin drogas) a una prueba nueva, en la que tuvieron durante dos semanas la elección entre agua y disoluciones de opiáceos (2 mg ETZ/l; 4 mg ETZ/l; 8 mg ETZ/l). Durante dos semanas adicionales se desnaturalizaron todas las disoluciones de opiáceos, pero no el agua ofrecida como alternativa, con clorhidrato de quinina (0,1 g/l) de sabor amargo muy rechazado por las ratas. Todas las ratas anteriores que se mantuvieron sin drogas (N = 29) redujeron su toma de opiáceos, su dosis diaria media se encontraba en 6,2 ± 0,2 µg/kg/día (aquí y en lo sucesivo valores medios ± DE en cada caso). En el caso de los animales que tomaron drogas pudieron diferenciarse estrictamente dos grupos. Unos tomaron dosis de ETZ muy altas a pesar de la desnaturalización (90,6 ± 4, µg/kg/día, N = ), los otros redujeron su toma de opiáceos hasta un valor similar al de los animales anteriormente sin drogas (7,8 ± 0,7 µg/kg/día, N = 28). El primer grupo parcial se clasificó como adicto (en concordancia con los resultados anteriores). Todos estos animales, al contrario que las ratas restantes, no convertidas en adictas, mostraron un aumento de necesidad tras el consumo de sustancias controlado. Una vez se hubo establecido una adicción a opiáceos en las ratas, entonces no desaparece de manera espontánea, sino que dura también un tiempo de abstinencia largo (Heyne, 1996). Los animales adictos a opiáceos sin tratar mantuvieron también su adicción tras dos pruebas nuevas posteriores adicionales (7 o 16 semanas tras finalizar la primera nueva). Tomaron en condiciones de desnaturalización como promedio,2 ± 6, µg/kg/día. Las ratas no convertidas en adictas y los animales anteriormente sin drogas se mantuvieron igualmente estables a largo plazo. En las pruebas nuevas posteriores consumieron en condiciones de desnaturalización 6,6 ± 0, o 6, ± 0,6 µg/kg/día. Los altos valores de toma de los animales adictos no se debieron al rechazo reducido o incluso a una preferencia con respecto a la quinina, pues en el caso de la elección entre agua y disoluciones desnaturalizadas con quinina y libres de opiáceos los animales adictos así como los no adictos evitaron las disoluciones de quinina. Dos semanas tras la finalización de la primera prueba nueva u 11 semanas después (es decir dos semanas tras la finalización de la primera prueba nueva posterior) se realizaron ensayos de tratamiento. Se sometieron a prueba tres conceptos de tratamiento: (A) tratamiento previo con cetamina de dos semanas (una inyección intraperitoneal tres veces a la semana de mg/kg de S(+)-cetamina), inmediatamente después una administración forzada de una semana del opiáceo etonitazeno a través del agua para beber (2 mg/l, dosis diaria media ± DE: 11 ± 9 µg/kg/día). (B) tratamiento forzado con corticosterona de dos semanas. Estaba disponible como único líquido para beber una disolución de corticosterona de mg/l, la dosis diaria de corticosterona media ascendió a 13,4 ± 0,6 mg/kg/día. 9

10 1 2 3 (C) Un tratamiento con corticosterona en tres fases, combinado, después ETZ + corticosterona y por último ETZ. Durante la primera semana de tratamiento se ofreció una disolución de corticosterona de mg/l como único líquido para beber (dosis diaria de corticosterona: 11,7 ± 0, mg/kg/día). En la semana siguiente este único líquido para beber disponible contenía adicionalmente a la corticosterona aún 2 mg ETZ/l. Las dosis diarias ascendieron ahora a 11,7 ± 0,6 mg/kg/día de corticosterona y a 93 ± µg/kg/día de ETZ. En la tercera semana se retiró la corticosterona, ahora el líquido para beber ya sólo contenía 2 mg/l de ETZ (dosis diaria de ETZ: 9 ± µg/kg/día). Debe observarse que las dosis diarias forzadas no se desviaron de las que tomó un animal adicto voluntariamente. Los tratamientos (A) y (B) no muestran acción de ningún tipo. En las pruebas nueva posteriores, los animales adictos tratados de esta manera siguen mostrándose como adictos, no se diferencian de la misma especie sin tratar (1,4 ± 6,6 µg/kg/día tras el tratamiento (A) y 0,1 ± 6,3 µg/kg/día tras el tratamiento (B)). Por el contrario, el tratamiento (C) tuvo éxito en todos los ocho casos, en los que se utilizó en el caso de las ratas adictas anteriormente. Los animales en cuestión tomaron en condiciones de desnaturalización sólo 11,2 ± 2,8 µg/kg/día de ETZ. O sea habían perdido su adicción. El hecho de que este éxito de tratamiento no sólo fuera un efecto pasajero, pudo confirmarse en una prueba posterior 11 semanas tras el tratamiento. Las ratas, que habían perdido su adicción tras el tratamiento en tres fases seguían mostrándose también en esta prueba como no adictas. Sus valores de toma se encontraban en 7,4 ± 0,6 µg/kg/día y con esto no se diferenciaban de las ratas sin drogas anteriormente o convertidas en no adictas. En el caso de todos los animales no adictos, los tratamientos fueron ineficaces, en este caso no se produjeron modificaciones del comportamiento de toma ni espontáneas ni originadas por el tratamiento. En las pruebas nuevas posteriores de los diversos grupos, se obtuvieron valores de toma de entre 6,2 ± 0,8 y 8,8 ± 1,9 µg/kg/día, de este modo las dosis se encontraron en el intervalo de la primera prueba nueva. Ninguno de los animales no adictos se convirtió en adicto, ninguno cambió su comportamiento de toma tras un tratamiento. El tratamiento en tres fases no ejerció sólo una influencia de modulación (como las terapias anti-craving) sino que anuló de nuevo la pérdida control una vez producida. Esto no se logró ni con un tratamiento con corticosterona ni con una administración forzada de la droga sola. Ni el tratamiento (A) ni el tratamiento (b) tuvieron éxito, aunque contenían estos componentes de tratamiento. Sólo una combinación sucesiva solapante de ambos componentes llevó en este caso al resultado deseado. Todas las ratas adictas tratadas según la invención se curaron, todos los animales adictos tratados según otros conceptos de tratamiento o no tratados mantuvieron su adicción. Sin embargo cabe sospechar que en caso de repetir los experimentos con un número todavía superior, también pueden producirse algunos sujetos que no responden, sin embargo, el éxito completo de este experimento permite esperar que un porcentaje muy alto de los individuos responda al tratamiento. Resumen bibliográfico American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM IV), Washington D. C: Brecht, J. G.; Poldrugo, F.; Schädlich, P. K. (1996) Die Krankheitskosten des Alkoholismus in der Bundesrepublik Deutschland, PharmacoEconomics : Bühringer, G.; Künzel, J.; Spies, G. (1997) Methadon-Substitution bei Opiatabhängigen, En: H. Watzl und B. Rockstroh (Hrsg.) Abhängigkeit und Missbrauch von Alkohol und Drogen. Hogrefe Verlag, Göttingen, pág Ehrenreich, H., Mangholz, A.; Schmitt, M.; Lieder, P.; Völkel, W.; Rüther, E.; Poser, W. (1997) OLITA: An alternative in the treatment of therapy resistant chronic alcoholics. First evaluation of a new approach. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 247: 1-4 Finkbeiner, T.; Rösinger, C.; Gastpar, M. (1996) Grundlagen und praktische Durchführung der substitutionsgestützten Behandlung der Opiatabhängigkeit. En: K. Mann und G. Buchkremer (Hrsg.) Sucht-Grundlagen-Diagnostik-Therapie. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York pág Heyne, A. (1996) The development of opiate addiction in the rat. Pharmacol. Biochem. Behav. 3; Küfner, H. (1997) Behandlungsfaktoren bei Alkohol- und Drogenabhängigen. En: H. Watzl und B. Rockstroh (Hrsg.) Abhängigkeit und Missbrauch von Alkohol und Drogen. Hogrefe Verlag, Göttingen, pág

11 Küfner, H.; Feuerlein, W. (1989) In-patient treatment for alcoholism. A multi-center evaluation study. Springer Verlag, Berlin 1 Mann, K.; Mundle, G. (1996) Die pharmakologische Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigen. Bedarf und Möglichkeiten. En: K. Mann und G. Buchkremer (Hrsg.) Sucht-Grundlagen-Diagnostik-Therapie. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, pág Rist, F. (1996) Therapiestudien mit Alkoholabhängigen. En: K. Mann und G. Buchkremer (Hrsg.) Sucht-Grundlagen-Diagnostik- Therapie. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, pág Roch, I.; Küfner, H.; Artz, J.; Böhmer, M.; Denis, A. (1992) Empirische Ergebnisse zum Therapieabbruch bei Drogenabhängigen: ein Literaturüberblick. Sucht 38: -322 Sass, H.; Soyka, M.; Mann, K.; Zieglgänsberger, W. (1996) Relapse revention in alcoholics with an anticraving drug treatment: first results of the Berlin study. Pharmacopsychiatry 27: Schwoon, D. (1996) Nutzung professioneller Nachsorge und Selbsthilfegruppen durch Alkoholiker nach stationärer Kurzzeittherapie. En: K. Mann und G. Buchkremer (Hrsg.) Sucht-Grundlagen-Diagnostik-Therapie. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, pág Sobell, L. C.; Sobell, M. B.; Toneatto, T.; Leo, G. I. (1993) What triggers the resolution of alcohol problems without treatment? Alcohol Clin. Exp. Res. 17: Soyka, M. (1997) Neuere medikamentöse Ansätze in der Alkoholismustherapie. En: H. Watzl und B. Rockstroh (Hrsg.) Abhängigkeit und Mißbrauch von Alkohol und Drogen. Hogrefe Verlag, Göttingen, pág Stetter, F.; Axmann-Kremar (1996) Psychotherapeutische Motivationsarbeit bei Alkoholkranken in der Entgiftungsphase. En: K. Mann und G. Buchkremer (Hrsg.) Sucht-Grundlagen-Diagnostik-Therapie. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, pág Süß, H. M. (199) Zur Wirksamkeit der Therapie bei Alkoholabhängigen: Ergebnisse einer Meta-Analyse. Psychol. Rundschau 46: Veltrup, C.; Rohde, M.; Jacobi, M.; Koesters, C. (199) Inanspruchnahme von Versorgungsangeboten durch Alkoholabhängige nach einer erweiterten Entzugsbehandlung. En: Ladewig, D. (Hrsg.) Drogen und Alkohol Nr. 8. ISPA-PRESS; Lausanne, pág Whitworth, A. B.; Fischer, E.; Lesch, O. M.; Nimmerrichter, A.; Oberbauer, H.; Platz, T.; Potgierer, A.; Walter, H.; Fleischhacker, C. (1996) Comparison of acamprosate and placebo in the long term treatment of alcohol dependence. Lancet 347: Wieser, S.; Kunad, E. (196) Katamnestische Studien beim chronischen Alkoholismus und zur Folge von Sozialprozessen bei Alkoholikern. Nervenarzt 36: Wolffgramm, J. (199) Abhängigkeitsentwicklung im Tiermodell. Z. Klin. Psychol. 24:

12 Wolffgramm, J.; Heyne, A. (199) From controlled drug intake to loss of control: the irreversible development of drug addiction in the rat. Behav. Brain Res. 70:

13 REIVINDICACIONES Uso de agonistas de los receptores de corticosteroides, seleccionados de los compuestos cortisol, cortisona, acetato de cortisona, corticosterona, prednisolona, prednisona, prednilideno, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, parametasona, fluocortolona, deflazacort, cloprednol y fludrocortisona o combinaciones de los mismos, y una droga de adicción, seleccionada del grupo que comprende opiáceos, psicoestimulantes, alucinógenos y entactógenos, especialmente anfetaminas, LSD y MDMA (éxtasis), nicotina, cannabinoides, cocaína (inclusive crack ) para la producción de un fármaco para el tratamiento de la dependencia psíquica producida por la droga tras realizar una desintoxicación. 2. Fármaco que contiene un agonista de los receptores de corticosteroides seleccionados de los compuestos cortisol, cortisona, acetato de cortisona, corticosterona, prednisolona, prednisona, prednilideno, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, parametasona, fluocortolona, deflazacort, cloprednol y fludrocortisona o combinaciones de los mismos, y una droga de adicción, seleccionada del grupo que comprende psicoestimulantes, alucinógenos y entactógenos, especialmente anfetaminas, LSD y MDMA (éxtasis), nicotina, cannabinoides, cocaína (inclusive crack ). 3. Uso de agonistas de los receptores de corticosteroides y un opiáceo según la reivindicación 1 para la producción de un fármaco para el tratamiento de la dependencia psíquica producida por la adicción a los opiáceos tras realizar una desintoxicación. 4. Uso de un agonista de los receptores de corticosteroides y un opiáceo, según la reivindicación 1, para la producción de un fármaco para el tratamiento de la dependencia psíquica producida por un opiáceo tras realizar una desintoxicación, a) debiéndose administrar el agonista de los receptores de corticosteroides seguido de la administración conjunta del agonista de los receptores de corticosteroides y el opiáceo; b) debiéndose administrar el agonista de los receptores de corticosteroides seguido de la administración conjunta del opiáceo y agonistas de los receptores de corticosteroides, seguida de la administración forzada del opiáceo, o c) debiéndose administrar los agonistas de los receptores de corticosteroides y opiáceo juntos, seguido de la administración forzada del opiáceo