Avances en el tratamiento de la psoriasis

Transcripción

1 Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España. Puntos clave Tabla I. Tratamientos convencionales de la psoriasis La terapia con fototerapia con luz ultravioleta B de banda estrecha es mejor tolerada que el PUVA y también es menos inmunosupresora. Los tratamientos biológicos actúan bloqueando los receptores celulares que intervienen en la respuesta inmunitaria. La utilización de los tratamientos biológicos en la psoriasis se basa en asumir la hipótesis de que es una enfermedad inflamatoria mediada por antígenos. Los tratamientos biológicos para la psoriasis inician un futuro muy prometedor por su eficacia y su baja toxicidad orgánica. La psoriasis es una enfermedad inflamatoria cutánea, determinada genéticamente, de etiología desconocida, que tiene un curso crónico, con una evolución caprichosa e impredecible, para la que hasta la fecha no existe un tratamiento curativo. Los estudios, tanto clínicos como anatomopatológicos, demuestran en la lesiones cutáneas de psoriasis la presencia de un infiltrado inflamatorio dermoepidérmico, en el que predominan los linfocitos T CD4 en la dermis y T CD8 en la epidermis; la presencia de este infiltrado inflamatorio, según se ha demostrado en diferentes estudios, genera una respuesta epidérmica, consistente en un aumento en la proliferación de las células epidérmicas (queratinocitos), lo que dará lugar a un engrosamiento epidérmico y a un fallo en la maduración de estas células, lo cual se traduce, entre otras cosas, por la persistencia de los puentes de unión intercelular. Como consecuencia de lo anterior se produce la acumulación de células epidérmicas, lo que se traduce en la clínica en la existencia de escamas hiperqueratósicas. El eritema existente en la placa típica de psoriasis se puede explicar por la presencia de inflamación en la dermis reticular, asociada a una importante vasodilatación. Por último, la ocasional presencia de pústulas en algunas placas de psoriasis depende fundamentalmente de la existencia de mayor o menor cantidad de células inflamatorias en la epidermis, sobre todo de neutrófilos. Así, las manifestaciones clínicas de la enfermedad, el eritema, la hiperquerato- Casos leves (75%) Esteroides tópicos Alquitrán y derivados Análogos de la vitamina D 3 Calcipotriol Tacalcitol Calcitriol Retinoides Tazaroteno PUVA: psoraleno asociado a luz ultravioleta A; UVB: ultravioleta B. sis y las pústulas, se pueden explicar en concordancia con los hallazgos anatomopatológicos. En la patogenia de la enfermedad, se planteaba hasta hace poco tiempo la disputa entre los que pensaban que se trataba de un trastorno de los queratinocitos, los cuales se multiplicaban desbocadamente, dando lugar a la lesión de psoriasis, y los partidarios de considerar que los linfocitos eran los causantes de generar todas las alteraciones epidérmicas. Hoy día sabemos que son los linfocitos con sus citocinas los principales causantes de las alteraciones epidérmicas y, por tanto, de la clínica de la psoriasis. El conocimiento de este hecho ha permitido considerar la psoriasis como una enfermedad inflamatoria, con un mecanismo patogénico similar a la de otros procesos inflamatorios mediados por antígenos. Esta hipótesis ha permitido utilizar nuevos tratamientos inmunodepresores con resultados espectaculares. Tratamientos El abanico de tratamientos tradicionales de la psoriasis es amplio (tabla I); los principales avances se clasifican en 2 grandes apartados, la fototerapia con luz ultravioleta B (UVB) de banda estrecha y los tratamientos biológicos. Fototerapia con luz ultravioleta B de banda estrecha Casos moderados-graves: (25%) Fototerapia UVB, PUVA Metotrexato Ciclosporina Retinoides orales Acitetrina La fototerapia sigue siendo, en la actualidad, un referente en cuanto a eficacia y expectativas de remisión de las lesiones de psoriasis. JANO DE ABRIL N.º

2 Tabla II. De acuerdo con la longitud de onda, la luz ultravioleta se divide en A ( nm), B ( nm) y C (< 280 nm). En el tratamiento de la psoriasis se puede utilizar la luz ultravioleta A (UVA), asociada a la toma de un medicamento fototóxico que se activa con la luz ultravioleta, el psoraleno, de ahí su nombre, PUVA, y la UVB. La experiencia después de más de 30 años con los tratamientos con PUVA ha demostrado la posibilidad de generar la aparición de cáncer cutáneo no melanoma, junto con el desarrollo de cierto grado de inmunosupresión; por este motivo, ha disminuido su utilización como tratamiento de la psoriasis. Sin embargo, sigue siendo un tratamiento muy eficaz y bastante seguro, sobre todo si lo comparamos con otros tratamientos sistémicos, como el metotrexato o la ciclosporina. Respecto a la otra posibilidad, la luz UVB es muy eritematógena, es mal tolerada y es menos eficaz que el PUVA, por lo que se utiliza menos. La demostración de que la banda de de luz ultravioleta situada entre los 296 y los 313 nm es la más eficaz para la psoriasis llevó a la fabricación de las lámparas Philips TL-01, que emiten una luz de 311 nm. Su utilización en la psoriasis está demostrando ser un gran avance en el tratamiento de la enfermedad por varios motivos; en primer lugar, se produce menor eritema y, por consiguiente, una mayor tolerancia, lo que permite aplicar un mayor número de sesiones y de dosis que con la UVB tradicional; en segundo lugar, es más cómoda y mejor tolerada que el PUVA, al no tener que administrar por vía oral psoraleno, medicamento que tiene mala tolerancia gástrica y algunos efectos adversos incómodos como cefalea y fototoxicidad ocular; además, acorta los tiempos de cada sesión de tratamiento si se compara con el PUVA, lo que permite una mayor adhesión al tratamiento y aumentar el número de pacientes susceptibles de ser tratados en el mismo tiempo y, por último, ofrece una respuesta terapéutica muy buena, obteniéndose una mejoría superior al 50% en el 80-90% de los pacientes tratados. Se requieren Figura 1. Tratamientos biológicos autorizados o en fase de desarrollo para la psoriasis Nombre Nombre Otros nombres Compañía genérico comercial Amevive LFA-3TIP Biogen IDEC, Inc Raptiva Anti-CD11a Genetech, Inc. (USA) Serono Infliximab Remicade Centocor, Inc. (USA) Schering Plough Adalimumab Humira D2E7 Abbott Onercept Xilenta Serono Etarnecept Enbrel Wyeth quimérico Tratamientos biológicos. humanizado humano Proteína de fusión una media de entre 20 y 30 sesiones para conseguirlo, y la tolerancia es excelente. Por tanto, en un futuro próximo es lógico pensar que la fototerapia UVB de 311 nm será la más utilizada en el tratamiento de la psoriasis. Tratamientos biológicos Se denominan biológicos porque son proteínas que están producidas por organismos vivos. Su utilización se basa en el conocimiento de la patogenia de la psoriasis y tienen la característica de que actúan específicamente, bloqueando receptores celulares que intervienen en la respuesta inmunitaria o bloqueando sustancias mediadoras de la inflamación. Una característica importante es que nos son organotóxicos, como ocurría con los tratamientos sistémicos convencionales, tales como la ciclosporina, que es nefrotóxica, y el metotrexato, que es hepatotóxico. Los tratamientos biológicos pueden ser anticuerpos que, dependiendo de la cantidad de componente animal que tienen, en este caso murino, pueden ser quiméricos, humanizados y humanos. En el primer caso, la fracción variable de la inmunoglobulina es de ratón; en los humanizados sólo son murinos algunos aminoácidos de la porción variable de la inmunoglobulina; los humanos son totalmente humanos. El otro tipo de tratamiento biológico son las proteínas de fusión, que están formadas por la unión de 2 proteínas; por un lado, la fracción fija de la inmunoglobulina y, por otro, un receptor celular. Los anticuerpos actúan bloqueando receptores celulares y las proteínas de fusión bloqueando sustancias proinflamatorias libres producidas por las células, como el factor de necrosis tumoral (TNF), que en vez de unirse al receptor celular se unen a la proteína de fusión. En la figura 1 podemos ver los diferentes tipos de tratamientos biológicos. En esta categoría de tratamientos hay múltiples productos que se están ensayando en el tratamiento de la psoriasis, pero muchos de ellos están aún en fases experimentales y no están disponibles para su utilización en la práctica médica. En la tabla II se resumen los más importantes. En la actualidad, en Europa están disponibles el efalizumab, el etanercept y el infliximab, admitidos para el tratamiento de la psoriasis. El alefacet se utiliza en EE.UU. pero aún no en Europa. Como se ha apuntado anteriormente, la utilización de los tratamientos biológicos en la psoriasis se basa en asumir la hipótesis de que la psoriasis es una enfermedad inflamatoria mediada por antígenos. Aunque es cierto que el antígeno teóricamente causante no es conocido en la actualidad, el resumen de la hipótesis patogénica de la psoriasis se presenta en la figura 2. En el paso 1, la célula presentadora de antígenos (CPA), que proviene de la epidermis, migra al ganglio linfático, donde presenta el antígeno al linfocito virgen, lo que da lugar a la activación del linfocito, convirtiéndolo en linfocito memoria CD45aRO+ y CLA+, el cual se multiplica clonalmente, abandona el ganglio y pasa al torrente sanguíneo, donde interacciona con las selectinas y moléculas de adhesión de las células endoteliales, para salir del torrente circulatorio y llegar nuevamente a la dermis. En este punto, los linfocitos CD4 activados interaccionan nuevamente con células presentadoras de antígenos activadas y se genera la liberación y producción de sustancias proinflamatorias, como el interferón gamma (INF-γ) y el TNF-α. Los linfocitos CD8 migran preferentemente a la epidermis e interaccionan con los queratinocitos, promoviendo la 46 JANO DE ABRIL N.º

3 multiplicación de éstos. En la epidermis también se produce la interacción de los linfocitos con las CPA, y también se libera IFN-γ y TNF-α, causantes iniciales de la presencia de más células inflamatorias en la epidermis, como los neutrófilos, mediados por la interleucina-8. Resumiendo, se puede decir que, en este esquema simplista de la respuesta inmunitaria aplicado a la psoriasis, los hechos relevantes serían: Su eficacia en psoriasis está contrastada, lo que consigue una mejoría del 50% o más en el 60% de los pacientes; su efecto terapéutico puede persistir un tiempo medio de 5 meses al cesar el tratamiento. El medicamento es bien tolerado y el efecto adverso más importante es la posibilidad de producir linfopenia transitoria y reversible. Figura 3. Mecanismo de acción del alefacept. La activación de los linfocitos en el ganglio linfático por el contacto con la célula presentadora de antígenos. La salida del linfocito memoria activado CD45RO+ y CLA+ del torrente sanguíneo para llegar a la piel. La interacción nuevamente de los linfocitos CD4+ en la dermis con las CPA y los CD8+ en la epidermis con las CPA y con los queratinocitos, todo ello sumado a la presencia de múltiples sustancias proinflamatorias; las más relevantes de ellas son el IFN-γ y el TNF-α. AFC Antígeno causante LFA-3 CD2 Tcc11 CD45RO El mecanismo de acción de los tratamientos biológicos se produce en diferentes niveles, como veremos a continuación. Es una proteína de fusión constituida por la porción extracelular del antígeno linfocitario 3 (LFA-3) y la región constante de la cadena pesada de la inmunoglobulina G1 (IgG1) humana. Su mecanismo de acción es doble; por un lado, al interaccionar con el receptor CD2 de la célula T, interfiere en la unión de este receptor con el LFA3 de la célula presentadora de antígenos, inhibiendo de esta manera una de las señales estimuladoras para la activación del linfocito en el ganglio. Por otra parte, la porción IgG1 se une a receptores presentes en las células natural killer y los macrófagos, lo que da lugar a la apoptosis de los linfocitos activados, con lo que se consigue una disminución de estos linfocitos primordiales para la respuesta inmunológica (fig. 3). NK Apoptosis Proteína de fusión: LFA-3-IgG1 La porción LFA-3 se une al CD2 La porción IgG1 se une a receptores de NK Apoptosis de linfocitos-t CD45R0+ Figura 2. Esquema de la patogenia de la psoriasis. Placa psoriásica Adalimumab onercept ICAM-1 ICAM-1 Linfocito T LFA-3 CD2 Citocinas producen hiperproliferación de queratinocitos 1 Activación de linfocitos T en el nódulo linfático 3 Reactivación de linfocitos T en la piel 2 Activación del endotelio y tráfico de linfocitos T hacia la dermis y la epidermis Vaso sanguíneo JANO DE ABRIL N.º

4 Es un anticuerpo monoclonal humanizado, dirigido contra la cadena CD11a, presente en el, por lo que bloquea la unión de este antígeno con la molécula de adhesión ICAM-1 de la CPA, interfiriendo por lo tanto la activación del linfocito en el ganglio. El bloqueo del tiene también importantes consecuencias en la salida del linfocito activado del torrente sanguíneo, ya que este receptor es el que se une a la molécula de adhesión de la células endoteliales ICAM-1; Figura 4. Señales primarias Célula T Ganglio CLA Flujo CD3 TCR CD8 Mecanismos de acción del efalizumab. CD3 TCR CD4 Atrapamiento MHC-1 E-selectina y P-selectina Vénula postcapilar Desmosonas E-cadherina MHC-1 APC Quimiocinas Receptores de quimiocinas Activación y adhesión Señales co-estimuladoras VLA-4 CD50 CD30 CD40 CD28 CTLA-4 CD2 CD40L VCAM ICAM Célula T Transmigración ICAM Desmosomas así pues interfiere también en la salida del linfocito activado del vaso para pasar a la piel y por último interfiere nuevamente en el posterior contacto con las CPA presentes en la dermis y la epidermis, así como en la interacción con los queratinocitos epidérmicos, ya que todos estos procesos están mediados por el. Por tanto, se puede decir que tiene un mecanismo de acción muy completo en diferentes niveles (fig. 4). El efalizumab se considera un medicamento eficaz para la psoriasis, consigue tasas de mejoría superiores al 50% en aproximadamente el 70% de los pacientes a los 3 meses de tratamiento; si se continúa con el tratamiento, a los 30 meses se puede conseguir una mejoría del 75% casi en el 80% de los pacientes. La suspensión del tratamiento debe ser gradual, ya que se puede producir un efecto rebote. La tolerancia es muy buena y el efecto adverso más llamativo es la aparición de trombocitopenia de causa no explicada en un 0,3% de los pacientes, lo que requiere el cese del tratamiento. Etanercept Es una proteína de fusión de 2 receptores solubles humanos del TNF con la fracción constante de la IgG1. Actúa captando TNF, con lo que evita que éste se una a los receptores celulares específicos; de este modo se inhibe de manera importante la acción proinflamatoria del TNF. Además al tener 2 receptores de TNF, su afinidad es muy elevada. Es un fármaco con experiencia, ya que se emplea desde principios de los años noventa, es muy efectivo en corregir la sintomatología de la artritis psoriásica e incluso es capaz de detener el daño articular. En la psoriasis en placas también ha demostrado su efectividad, consiguiendo una mejoría mayor del 75% en el 60% de los pacientes a las 24 semanas de tratamiento. La mejoría de los síntomas articulares es muy notable. El tiempo medio aproximado de recidiva al suspender el tratamiento es de 3 meses. La tolerancia es muy buena. Infliximab Es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG, contra los receptores del TNF, a los que se une de manera muy estable, impidiendo que el TNF se una a sus receptores celulares; produce, además, lisis de las células productoras de TNF y puede inducir apoptosis de los macrófagos. Su actividad antiinflamatoria e inmunosupresora es muy elevada. Su eficacia es la más elevada de todos los tratamientos biológicos previos, puede conseguir una mejoría mayor del 50% en el 97% de los pacientes y una mejoría del 90% en el 58% de los pacientes, y destaca su rapidez de acción. También es muy eficaz en el control de los síntomas de la artritis psoriásica. Se administra por infusión intravenosa y puede producir leves signos de intolerancia, que requieren el empleo asociado de antihistamínicos, o incluso de corticoides. En los pacientes tratados, el 23% presenta anticuerpos antiinfliximab, que son neutralizantes y disminuyen la eficacia del producto y pueden aumentar la incidencia de reacciones de intolerancia. Se ha descrito la aparición de infecciones, en ocasiones graves; entre ellas destaca la tuberculosis, por este motivo es necesario hacer un cribado previo de tuberculosis con prueba Mantoux y radiografía de tórax, antes de iniciar el tratamiento; esto también es recomendable para el etanercept, aunque en éste la incidencia de tuberculosis es menor. También puede haber un aumento de la incidencia de procesos autoinmunitarios, 48 JANO DE ABRIL N.º

5 Figura 5. Mecanismo de acción de los diferentes tratamientos biológicos. Placa psoriásica Adalimumab onercept ICAM-1 Linfocito T Infliximab etanercept ICAM-1 Citocinas (TNF) APC 1 LFA-3 CD2 Activación de linfocitos T en el nódulo linfático Reacciones en la piel Activación de células T en ganglio 2 Activación del endotelio y tráfico de linfocitos T hacia la dermis y la epidermis Migración extravasación Vaso sanguíneo enfermedades desmielinizantes e insuficiencia cardíaca, por lo que pacientes con este historial no deben ser tratados, en general, con inhibidores del TNF, tanto infliximab como etanercept. Errores habituales Confundir las cabinas de UVA para bronceado con el tratamiento de PUVA o UVB de banda estrecha para la psoriasis. Retrasar la administración de un tratamiento biológico en pacientes con artropatía psoriásica, ya que, además de la mejoría obtenida, podemos evitar daños permanentes. Bibliografía recomendada Carrascosa JM. Fototerapia y fotoquimioterapia. Actas Dermosifiliogr. 2004;95: Carrascosa JM, Gardeazabal J, Perez-Ferriols A, Alomar A, Manrique P, Jones-Caballero M, et al. Documento de consenso sobre fototerapia: Terapias PUVA y UVB de banda estrecha. Actas Dermosifiliogr. 2005;96: Daudén Tello E. Terapia biológica para la psoriasis. En: Herranz JM, editor. Madrid: DNA Health; p Krueger JG. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol. 2002;46:1-23. Lowes MA, Lew W, Krueger JG. Current concepts in the immunopathogenesis of psoriasis. Dermatol Clin. 2004;22: Empezar un tratamiento sin hacer previamente un estudio para descartar tuberculosis u otras enfermedades infecciosas crónicas. JACCEDA A LOS CONTENIDOS DE MEDICINA DE JANO En encontrará todos los contenidos de nuestra sección de Medicina a texto completo. El acceso es abierto y gratuito para los contenidos publicados hasta septiembre de Los documentos más recientes están disponibles gratuitamente para nuestros suscriptores. Si todavía no es suscriptor de Jano puede acceder a nuestros exclusivos contenidos editoriales mediante el sistema de pago por visión o bien activar la suscripción completa que le reportará importantes ventajas. JANO DE ABRIL N.º