4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital

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1 RANIBIZUMAB Degeneración macular asociada a la edad (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Central de Asturias) Fecha 01/08/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Ranibizumab. Indicación clínica solicitada: Tratamiento de la forma exudativa o neovascular de la degeneración macular asociada a la edad (DAME). Autores / Revisores: Lucía Velasco/Miguel Al-Kassam/Mª Paz Sacristán. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Ana García. Servicio: Oftalmología II. Justificación de la solicitud: Las alternativas terapéuticas existentes, verteporfina (incluído en la Guía Farmacoterapéutica (GFT) del Hospital) y pegaptanib (no incluido en la GFT) consiguen enlentecer la progresión de la enfermedad pero apenas logran que se recupere la agudeza visual en un porcentaje muy pequeño de los pacientes. Fecha recepción de la solicitud:27/06/2007. Petición a título: Individual. Tiene el visto bueno del Jefe de Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Ranibizumab. Nombre comercial: Lucentis. Laboratorio: Novartis Farmacéutica. Grupo terapéutico. Denominación: Otros Oftalmológicos Vía de administración: Intravítrea. Tipo de dispensación: Uso Hospitalario. Vía de registro: FDA y EMEA. Código ATC: S01LA04 Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase Código Coste por unidad PVL con IVA Euros ( ) Viales 3 mg/ 0.3 ml 1 unidad AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción Ranibizumab es un fragmento de un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) humano. Se une con alta afinidad a las isoformas del VEGF-A impidiendo la unión de este a sus receptores VEGFR-1 y VEGFR-2. Esta unión conduciría a la proliferación de las células endoteliales y a la neovascularización, así como a la exudación vascular, todo lo cual se cree contribuye a la progresión de la forma neovascular de la degeneración macular asociada a la edad. 1

2 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS, EMEA y FDA: Degeneración macular asociada a la edad neovascular (exudativa). 4.3.Posología, forma de preparación y administración (8) La dosis recomendada es 0.5 mg (0.05 ml). El tratamiento se inicia con una dosis de carga, que consiste en una vez al mes durante tres meses consecutivos, seguida de una fase de mantenimiento en la cual se deberá controlar la agudeza visual de los pacientes mensualmente. Si el paciente experimenta una pérdida de agudeza visual superior a 5 letras (ETDRS o equivalente a una línea Snellen), se le deberá administrar ranibizumab. El intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a 1 mes. 4.3 Farmacocinética (8) Tras la administración intravítrea mensual de Lucentis a pacientes con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular las concentraciones séricas de ranibizumab fueron en general bajas con niveles máximos (C max ) por debajo de la concentración de ranibizumab necesaria para inhibir la actividad biológica del VEGF en un 50% (11-27 ng/ml, valorado en un ensayo de proliferación in vitro). La C max fue proporcional a la dosis, en el rango de dosis administrada mg/ojo. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital Características comparadas con otros medicamentos similares NOMBRE RANIBIZUMAB PEGAPTANIB VERTEPORFINA BEVACIZUMAB Presentación Viales 3 mg/ 0.3 ml Jeringa precargada 0.3 Viales de 15 mg Fórmula Magistral intravítreo mg intravítreo intravenosos Posología Mensual durante 3 meses (Reevaluar mensualmente, máximo 12 inyecciones anuales) Cada 6 semanas (9 inyecciones al año) 1 administración y reevaluar cada 3 meses (máximo 4 inyecciones anuales) Mensual durante 3 meses (Reevaluar mensualmente, máximo 12 inyecciones Características diferenciales DMAE neovascular (exudativa) DMAE neovascular (exudativa). DMAE neovascular (exudativa). Neovascularización coroidea (NVC) subfoveal predominantemente clásica o secundaria a miopía patológica. anuales) Hasta Junio de 2007 autorizado por el Ministerio de Sanidad por Uso Compasivo para DMAE Estructura Mecanismo acción Fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado bevacizumab Oligonucleótido modificado y pegilado Derivado monoácido de la benzoporfirina Anticuerpo monoclonal humanizado Antiangiogénico Antiangiogénico Terapia fotodinámica Antiangiogénico 2

3 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Eficacia clínica de ranibizumab en monoterapia. Tabla 1. Estudio MARINA. 1) -Nº de pacientes: 716 -Diseño: Fase III, randomizado, doble ciego controlado frente a inyección intravítrea de tratamiento simulado (TS) -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: inyecciones intravítreas mensuales de ranibizumab 0.3 mg, 0.5 mg o TS durante 24 meses -Criterios de inclusión: pacientes 50 años, agudeza visual de 20/40 a 20/320 con NVC mínimamente clásica u oculta sin componente clásico. Tamaño de lesión máximo de 2.54 mm 2, la neovascularización tenía que ocupar>50%. Enfermedad activa por presencia de sangre visible o pérdida de visión reciente -Criterios de exclusión: Tratamientos previos para la DMAE (la terapia fotodinámica se permitía en si se había realizado en el ojo no tratado >1 semana antes de iniciar el estudio). Tratamiento de cualquier tipo en el ojo de estudio (excepto fotocoagulación extrafoveal por láser). Pacientes con alteraciones que pudieran tener impacto sobre la visión (retinopatía diabética, glaucoma sin controlar, uveítis...) -Pérdidas: <10% en los grupos de tratamiento a los doce meses. -Tipo de análisis: por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el TS Ranibizumab 0.3 mg estudio a los 12 meses N (238) N (238) Variable principal: -Proporción de pacientes que 62.2% (148) 94.5% (225) mantienen la visión (pérdida de menos de 15 letras de agudeza visual (AV). Tabla ETDRS distancia 2 m. p valor vs control Variables secundarias de interés: -Cambio medio de la agudeza (16.6) 6.5 (12.7) visual respecto al valor basal (letras). -Proporción de pacientes que ganaban al menos 15 letras en 4.6% (11) 24.8% (59) la agudeza visual respecto al basal. IC 95% (2.0%, 7.3%) (19.3%, 30.3%) P valor vs control -Proporción de pacientes con 42.9%(102) 12.2%(29%) una agudeza visual Snellen de 20/200 o peor. Ranibizumab 0.5 mg N (240) 94.6% (227) 7.2 (14.4) 33.8% (81) (17.8%, 39.7%) 11.7%(28) Los pacientes incluidos en el estudio debían tener las características para ser tratados con verteporfina. 1 Early Treatment Diabet Retinopathy Study Se permitió terapia fotodinámica con verteporfina si la NVC del ojo estudiado pasaba a ser predominantemente clásica (única indicación por la FDA de la veteporfina). Durante el periodo de tratamiento de 2 años, 38 (16%) pacientes del grupo de inyecciones simuladas, 2 pacientes (0.8%) del grupo tratado con 0.3 mg de ranibizumab y ninguno del grupo de 0.5 mg de ranibizumab recibieron terapia fotodinámica con verteporfina al menos una vez. La mejora de la agudeza visual asociada a ranibizumab era independiente del tamaño de la lesión en la situación basal, del tipo de lesión y de la agudeza visual basal. La ganancia en la agudeza visual se mantuvo al cabo de 24 meses en ambos grupos de ranibizumab, mientras que los pacientes con tratamiento simulado continuaban perdiendo agudeza visual pero de una forma menos pronunciada que durante el primer año. En un análisis por subgrupos del estudio MARINA (3) indica que el tratamiento con ranibizumab produce un incremento medio en la AV en todos los subgrupos evaluados: edad, género, tipo de NVC (mínimamente clásica u oculta sin componente clásico), agudeza visual basal, tamaño de la lesión y duración de la DMAE. Los predictores más importantes de mejora de agudeza visual fueron en orden decreciente de importancia, AV, NVC, tamaño de la lesión y la edad. 3

4 Eficacia clínica de ranibizumab en combinación con terapia fotodinámica (TFD) con verteporfina. Tabla 2. Estudio FOCUS (2) -Nº de pacientes: 162 -Diseño: Fase I/II, simple ciego, multicéntrico. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: ranibizumab 0.5 mg +verteporfina o TS + verteporfina -Criterios de inclusión: Pacientes 50 años, con NVC predominantemente clásica, AV 20/40 a 20/320 Snellen, tamaño de la lesión no superior a 5400 µm. -Criterios de exclusión: Tratamiento con verteporfina en los tres meses previos o del ojo no tratado en los 7 días previos, o más de 3 tratamientos con verteporfina en los 12 meses previos. Pacientes previamente incluidos en otros ensayos con fármacos antiangiogénicos en cualquier ojo. -Tipo de análisis: por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio a los 12 meses TFD N (56) Ranibizumab+TFD N (106) Variable principal: -Proporción de pacientes que mantenían la visión (pérdida de menos de 15 letras de agudeza visual al cabo de 12 meses respecto al inicio). Test ETDRS distancia 2 m. Variables secundarias de interés: -Proporción de pacientes que ganaban al menos 15 letras en la agudeza visual respecto al basal. -Número medio de letras±desviación estándar (SD) ganadas respecto al valor basal. 38% (67.9) 95% (90.5) 3% (5.4) -8± % (23.8) ±14.7 < Proporción de pacientes que hayan perdido 30 letras o más respecto al valor basal -Agudeza visual 20/200 o peor -Área CNV±SD especto al valor basal -repetición de tratamiento con PDT % (8.9) 26% (46.4) +1.3±2 51% (91.1) 11% (19.6) 12% (21.4) 11% (19.6) 17% (30.4) 1% (1) % (29.5) ±1.5 < % (27.6) < % (24.8) 2% (1.9) 0 1% (1) Todos los pacientes recibían verteporfina en el día 0 y en el día +7 se practicaba TS o la administración de ranibizumab. Hasta un total de 24 inyecciones en dos años. La administración mensual de ranibizumab conjuntamente con verteporfina a los doce meses de tratamiento se muestra superior a la administración verteporfina en monoterapia tanto en la variable principal de eficacia como en las secundarias. Los efectos adversos se produjeron en más de un 10% de los ojos estudiados, más frecuentes en el grupo de ranibizumab+verteporfina, probablemente por la técnica de inyección intravítrea. La inflamación intraocular se produjo en más de un tercio de los pacientes que recibieron tratamiento combinado. La administración de ranibizumab reduce la necesidad de repetir la terapia fotodinámica, pasando de un 51% en el grupo control a un 28% en el grupo de ranibizumab. 4

5 Tabla 3. Estudio ANCHOR (4) : -Nº de pacientes: 423 -Diseño: Fase III, randomizado, doble ciego controlado frente a tratamiento activo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: ranibizumab 0.3 mg, 0.5 mg y TFD simulada vs terapia TFD activa o TS. -Criterios de inclusión: Pacientes 50 años con lesiones de NVC predominantemente clásicas, AV 20/40 a 20/320 Snellen, lesión no superior a 5400 µm en la mayor dirección lineal. -Criterios de exclusión: Tratamientos previos para la DMAE (la terapia fotodinámica se permitía en el ojo no tratado >1 semana antes de iniciar el estudio). Tratamiento de cualquier tipo en el ojo de estudio (excepto fotocoagulación extrafoeveal por láser). -Pérdidas: -Tipo de análisis: por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el Verteporfina TFD Ranibizumab 0.3 mg estudio a los 12 meses N (143) N (140) Resultado principal -Proporción de pacientes que 64.3% (92) 94.3% (132) mantenían la visión (pérdida de menos de 15 letras de agudeza). Test ETDRS distancia 2 m. Valor Variables secundarios de interés -Cambio medio de la agudeza -9.5 (16.4) 8.5 (14.6) visual respecto al valor basal. -Proporción de pacientes que ganaban al menos 15 letras en la agudeza visual respecto al 5.6% (8) 35.7% (50) basal. IC 95% Valor (1.8%, 9.4%) (27.8%, 43.7%) -Proporción de pacientes con una agudeza visual Snellen de 60.1% (86) 31 (22.1%) 20/200 o pero a los 12 meses Ranibizumab 0.5 mg N (140) 96.4% (134) 11.3 (14.36) 40.3% (56) (32.1%, 48.4%) 16.4% (23) El estudio ANCHOR no se ha diseñado para evaluar la superioridad de una dosis sobre otra de ranibizumab pero los resultados de eficacia sugieren un efecto dosis dependiente. Se han desarrollado estudios para reducir la frecuencia de las inyecciones intravítreas de ranibizumab después de la dosis de carga. Estudios PIER y PrONTO. 5

6 (6), (7) Tabla 4. Estudio PIER -Nº de pacientes:184 -Diseño: Fase IIIb, randomizado, doble ciego controlado frente a TS -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: ranibizumab 0.3 mg y 0.5 mg vs TS, mensualmente durante tres meses y luego trimestralmente. -Criterios de inclusión: Pacientes con todo tipo de lesiones de NVC. -Tipo de análisis: por intención de tratar. Resultados Variable evaluada en el estudio A los 12 meses TS N (63) ranibizumab 0.3 mg N (60) Variable principal -Cambio medio en la AV respecto a la basal (letras) Valor P vs control < Variables secundarias de interés -Proporción de pacientes que 31 (49.2%) 50 (83.3%) perdían menos de 15 letras en la agudeza visual respecto al basal a los doce meses. Test ETDRS distancia de 4 m. IC 95% (36.9%, 61.6%) (73.9%, 92.8%) Valor P vs control -Proporción de pacientes que 7(11.7%) ganaban al menos 15 letras en la agudeza visual respecto al basal a los doce meses. IC 95% 6 (9.5%) 3.5%,19.8%) Valor P vs control (2.3%, 16.8%) N.S -Proporción de pacientes con una agudeza visual Snellen de 20/200 o peor a los 12 meses 33 (52.4%) 14 (23.3%) IC 95% (40%, 64.7%) (12.6%, 34%) Valor P vs control ranibizumab 0.5 mg N (61) 4.3 < (90.2%) (82.7%, 97.6) 8 (13.1%) (4.6%, 21.6%) N.S 15 (24.6%) (13.8%, 35.4%) N.S. NO significativo Los pacientes tratados con ranibizumab en el ensayo PIER recibieron un promedio de 6 inyecciones desde el día 0 hasta el mes 12. En general tras un incremento inicial de la AV (después de la dosificación mensual), los pacientes con una dosis de ranibizumab cada tres meses perdieron agudeza visual volviendo al valor basal al mes 12. En el ensayo PIER, el 90% de los pacientes tratados con ranibizumab mantuvieron su agudeza basal en el mes 12. 6

7 Tabla 5. Estudio PrONTO (5) -Nº de pacientes: 40 -Diseño: Abierto, prospectivo, no randomizado, unicéntrico -Tratamiento: ranibizumab 0.5 mg tres dosis mensuales consecutivas y posteriormente se retrataba o no en función de los criterios: Pérdida de visión 5 letras asociada a la presencia de fluido detectado por OCT, Incremento del espesor de la membrana retiniana en más de 100 µm, Inicio de nueva hemorragia, Nueva NVC clásica. Persistencia de líquido en la mácula. -Criterios de inclusión: Edad superior a 5 años, activa primaria o recurrente NVC, grosor de la retina central >300 µm por Tomografía de coherencia óptica (OTC), AV 20/40 a 20/400 Snellen en el ojo de estudio. -Criterios de exclusión: tratamientos previos con verteporfina superior a 3, participación previa en un ensayo clínico con fármacos antiangiogénicos, fotocoagulación con láser previa. Resultados Variable evaluada en el estudio Variable principal a los 12 meses: -Cambio en la AV respecto a la basal (letras). p -Medidas de Tomografía de coherencia óptica (OTC). p -Inyecciones requeridas a lo largo de dos años. 9.3 < < ±2.3 Una reducción en el número de inyecciones reduciría el riesgo relacionado con la inyección. La causa más frecuente de reinyección fue la pérdida de visión de más de 5 letras. Dos de los criterios no precisaban Tomografía de coherencia óptica (OTC): inicio de nueva hemorragia y la aparición de una nueva NVC clásica. 20 de las 102 reinyecciones se produjeron por una nueva hemorragia o por NVC clásica sóla o combinación. La media de inyecciones para el primer año fue de 5.6±2.3 inyecciones y la mediana 5. Después de las primeras tres inyecciones 7 pacientes no necesitaron ninguna inyección adicional a lo largo de los doce meses de estudio. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados En el estudio MARINA la agudeza visual era ligeramente mejor y las dimensiones de CNV ligeramente más pequeñas en los brazos de ranibizumab. En el estudio PIER el brazo de ranibizumab contiene más pacientes con lesiones ocultas que en el brazo control (48-49% vs 32%). Las limitaciones del estudio FOCUS es el relativo número bajo de la muestra, la ausencia de un grupo control de tratamiento con ranibizumab y el enmascaramientio simple ciego. El estudio ANCHOR dilucida mejor estos aspectos. La variable principal del estudio ANCHOR fue probar la no inferioridad de ranibizumab frente a verteporfina, posteriormente si estos se demostraba las diferencias eran evaluadas para probar la superioridad. Todavía no se han publicado los resultados finales del estudio PIER sólo se tiene acceso a resultados preliminares, pero se ha visto que la inyección trimestral no permite mantener la mejoría de la AV. En el estudio PrONTO el número de pacientes incluidos fue muy reducido (40 pacientes) y de características más heterogéneas que los incluidos en los estudios MARINA y ANCHOR. Además los estudios PIVOTALES se basaban en la angiografía el lugar de OTC (tomografía de coherencia óptica) como prueba diagnóstica y no se permitía tratamiento previos en el ojo estudiado. Todo ello limita la extrapolación de los resultados del estudio PIER en cuanto al frecuencia de administración. Será necesario un ensayo de comparación directa para poder concluir de manera inequívoca que una pauta de dosis variables bajo guía OTC es igual de favorable que una pauta de dosis mensuales fijas, pero es improbable que llegue ha realizarse ya que el fármaco ya se ha comercializado y un estudio actualmente en curso (SAILOR, fase 7

8 IIIb), con más de 2000 pacientes, utiliza una pauta de dosis variable en un diseño abierto, similar a la pauta establecida en el estudio PrRONTO. Los resultados del estudio PrONTO sugieren que la OTC puede ser útil como guía para la repetición del tratamiento con ranibizumab intravítreo en la DMAE y que esta guía de OCT debiera reducir la carga de inyecciones sin sacrificar las mejoras en la agudeza visual. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Los efectos adversos oculares que se produjeron en 10% de los pacientes incluidos en los estudios pivotales MARINA y ANCHOR en los 12 primeros meses están recogidos en la Tabla 6. Efectos oculares Tabla 6 Resultados de seguridad adversos TS n=236 MARINA 0.3 mg ranibizumab n= mg ranibizumab n=239 Verteporfina n=143 ANCHOR 0.3 mg ranibizumab n= mg ranibizumab n=140 Todos los efectos adversos Blefaritis CNV Hemorragia conjuntival Desgarro de pigmento retiniano Irritación ocular Dolor ocular Picor ocular Sensación cuerpo extraño Incremento presión intraocular Incremento de lacrimeo Degeneración macular Alteraciones en la retina Hemorragia retiniana Fribrosis subretiniana Reducción AV Desprendimiento del vítreo Partículas flotantes en el vítreo Inflamación intraocular 229 (97.0%) 14 (5.9%) 27 (11.4%) 139 (58.9%) 30 (12.7%) 43 (18.2%) 57 (4.2) 20 (8.5%) 27 (11.4%) 7(3.0%) 30 (12.7%) 125 (53%) 15 (6.4%) 101 (42.8%) 24 (10.2%) 23 (9.7%) 30 (12.7%) 14 (5.9%) 23 (9.7%) 233 (97.9%) 16 (6.7%) 2 (0.8%) 169 (71.0%) 24 (10.1%) 34 (14.3%) 77 (32.4%) 18 (7.6%) 41 (17.2%) 38 (16%) 32 (13.4%) 88 (37%) 20 (8.4%) 46 (19.3%) 18 (7.6%) 15 (6.3%) 39 (16.4%) 59 (24.8%) 26 (10.9%) 233 (97.5%) 26 (10.9%) 3 (1.3%) 168 (70.3%) 17 (7.1%) 36 (15.1%) 71 (29.7%) 27 (11.3%) 39 (16.3%) 9 (16.3%) 27 (11.3%) 86 (36%) 26 (10.9%) 40 (16.7%) 10 (4.2%) 16 (6.7%) 40 (16.7%) 53 (22.2%) 34 (14.2%) 138 (96.5%) 6 (4.2%) 14 (9.8%) 65 (45.5%) 5 (3.5%) 8 (5.6%) 24 (16.8%) 7 (4.9%) 15 (10.5%) 10 (7.0%) 6 (4.2%) 89 (62.2%) 2 (1.4%) 76 (53.1%) 27 (18.9%) 21 (14.7%) 26 (18.2%) 6 (4.2%) 4 (2.8%) 129 (94.2%) 6 (4.4%) 2 (1.5%) 92 (67.2%) 2 (1.5%) 6 (4.4%) 33 (24.1%) 10 (7.3%) 8 (5.8%) 21 (15.3%) 9 (6.6%) 50 (36.5%) 8 (5.8%) 20(14.6%) 15 (10.9%) 10 (7.3%) 21 (15.3%) 16 (11.7%) 10 (10.2%) 132 (94.3%) 7 (5.0%) 5 (3.6%) 87 (62.1%) 5 (3.6%) 14 (10.0%) 34 (24.3%) 12 (8.6%9 10 (7.1%) 22 (15.7%) 8 (5.7%) 50 (35.7%) 7 (5.0%) 26 (18.6%) 18 (12.9%) 5 (3.6%) 19 (13.6%) 25 (17.9%) 21 (15%) Los efectos adversos graves relacionados con el procedimiento de inyección y que ocurrieron en menos de 0.1%, incluyeron endoftalmitis, desprendimiento de retina regmatógeno, desgarro retiniano y catarata traumática iatrogénica. La disponibilidad sistémica de inhibidores de VEGF (factor del crecimiento vascular endotelial) muy potentes se ha relacionado con acontecimientos tromboembólicos arteriales, según define la Antiplatelet Trialist s Collaboration, que incluye muertes vasculares, infartos de miocardio no mortales y accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no mortales. Cuando se combinaron los datos del primer año de los tres ensayos (MARINA, ANCHOR y PIER), la incidencia global de acontecimientos tromboembólicos arteriales fue mayor para los pacientes tratados con ranibizumab 0.5 mg (2.5%) en comparación con el brazo control (1.1%). Sin embargo en el segundo año del ensayo MARINA, el índice de acontecimientos tromboembólicos arteriales fue similar en los pacientes tratado con ranibizumab 0.5 mg (2.6%) comparado con los pacientes incluidos en el brazo control (3.2%). 8

9 El estudio SAILOR de fase IIIb se inició en noviembre de 2005 y se está realizando en más de 100 centros de Estados Unidos. Compara la seguridad del fármaco entre dosis de 0,5 mg y 0,3 mg, en una subcohorte de pacientes Se vio un aumento de incidencia de ictus en pacientes a quienes se les administró una inyección intravítrea de ranibizumab (Lucentis) de 0,5 mg, en un ensayo clínico. Los investigadores hallaron una incidencia de 1,2% de ictus en pacientes que recibieron dosis de 0,5 mg de ranibizumab, en comparación del 0,3% que se dio en el caso de dosis de 0,3 mg. La versión comercial del fármaco es de una dosis de 0,5%. Respecto a los incidentes de infarto de miocardio y muerte vascular no fueron estadísticamente significativos entre ambas dosis. Los pacientes con historial de ictus mostraron un alto riesgo de un nuevo accidente cerebrovascular. Los pacientes recibieron ranibizumab durante una media de 230 días antes de que se realizase el análisis Precauciones de empleo en casos especiales -Precauciones: La administración de ranibizumab puede producir alteraciones visuales transitorias que pueden afectar a la capacidad de conducir o utilizar máquinas. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Lucentis (Ranibizumab) Vial 3 mg Visudyne (Verteporfina) Vial 15 mg Macugen (Pegaptanib) Jeringa precargada 0.3 mg Precio unitario (PVL+IVA) Posología (dosis año) Coste tratamiento año Coste incremental (diferencial) respecto a otras terapias disponibles F.M.: Fórmula magistral Avastín (Bevacizumab) F.M mg 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Medicamento Coste incremental por paciente Impacto economico anual comparador Visudyne Avastin F.M Desde el Servicio de Oftalmología II se ha hecho la estimación de que anualmente serán tratados en nuestro hospital un total de 120 pacientes con ranibizumab ( /año), lo que representaría aproximadamente el 5% del gasto farmacéutico total en el HUCA. Coste anual adicional para el hospital: considerando tratamiento de referencia verteporfina y respecto a bevacizumab. 8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Ranibizumab es un fragmento del anticuerpo monoclonal recombinante humanizado bevacizumab dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular, evitando la neovascularización. 9

10 Presenta beneficios clínica y estadísticamente significativos con respecto a la agudeza visual y a las lesiones angiográficas a los 2 años de administración mensual (MARINA y ANCHOR). La administración trimestral tras la dosis de carga (estudio PIER) detiene la progresión de la lesión pero no mantiene la mejoría de la agudeza visual, los estudios realizados (PrONTO) o que se están realizando (SAILOR) para reducir la frecuencia de administración y así efectos adversos tienen limitaciones en su diseño que dificulta la extrapolación. Ranibizumab viene a sustituir a bevacizumab que era utilizado en nuestro Centro previa solicitud de utilización por uso compasivo. Tras la comercialización de ranibizumab el Ministerio de Sanidad ha denegado estos usos compasivos que había venido autorizando coexistiendo con pegaptanib. Lo que más interesaría sería realizar un estudio comparativo entre bevacizumab y ranibizumab, para aclarar el tratamiento óptimo. Se continuará utilizando bevacizumab en aquellos pacientes que tengan autorizado el uso compasivo. Para todos usos fuera de indicación y que se solicite tratamiento antiangiogénicos se solicitará uso compasivo de bevacizumab (<50 años, oclusión retiniana, secundaria a miopía patológica...). La dispensación se realizará de forma individualizada por paciente en el impreso que se adjunta. En el HUCA sólo se administrará ranibizumab a aquellos pacientes que pertenezcan al área IV de Salud del Principado de Asturias, quedando excluidas otras procedencias. 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Lugar en terapéutica: DAME neovascular exudativa. Mejora la agudeza visual. Condiciones de uso: en las solicitudes el diagnóstico debe estar plenamente confirmado por pruebas diagnósticas (angiografía u OTC). El Servicio de Oftalmología II ha presentado un protocolo de utilización de ranibizumab en el que se presenta como tratamiento en primera línea de la DAME, para el resto de membranas neovasculares, edema macular diabético y otras patologías que requieran tratamiento antiangiogénico y estén fuera de indicación se solicitará uso compasivo de avastin. Método de seguimiento de las condiciones de uso: Impreso especial, dispensación individualizada por paciente. 8.3 Indicaciones y servicios aprobados. Oftalmología II 8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco. No procede es un tratamiento a añadir no sustitutorio. 9.- BIBLIOGRAFÍA 1) Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. N Engl J Med Oct 5;355(14): ) Heier JS, Antoszyk AN, Pavan PR, et al. Arch Opkthalmol Nov;124(11): ) Boyer DS, Antoszyk AN, Awn CC et al. Ophthalmology Feb;114(2): ) Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. N Engl J Med 2006 Oct 5;355(14): ) Fung AE, et al. Am J Ophthalmol 2007 Apr;143(4): ) Informe EPAR de l a EMEA ranibizumab. en6.pdf 7) Preliminary results from a Phase IIIb study showed patients with wet AND treated with Lucentis quarterly experienced a 16-letter benefit over the control group at one year. [press release]. South San Francisco, California: Genentech; June 2, Available at: Method=detail&id=9747.Acceses Date. August 7, ) Ficha técnica de Lucentis. 10

11 EVALUACIÓN: Conclusiones finales Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: 26/09/2007 Fecha de notificación: xx/ xx/xx Decisión adoptada por la CFyT : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: 11

12 ANEXO APARTADO 1 del informe modelo completo DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN Los autores/revisores de este informe, Lucía Velasco, Miguel Al-Kassam y Maria Paz Sacristán declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento 12