TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO:

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1 I N F O R M A C I Ó N INNOVACIÓN I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N I N F O R M A C I Ó N TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: Indicaciones estéticas Dr. Rafael Serena Clínica Planas. Barcelona 9 1. Introducción 2. La toxina botulínica 2.1 Un poco de historia 2.2 Mecanismo de acción 2.3 Usos médicos no estéticos de la toxina botulínica 2.4 Irrupción de la toxina botulínica en la Medicina Estética 2.5 Aplicaciones estéticas de la toxina botulínica 3. Cremas con efecto antiarrugas: acetil-hexapéptido 3.1 Mecanismo de acción 3.2 Propiedades y aplicaciones 3.3 Eficacia 4. Conclusiones 5. Bibliografía

2 1. Introducción El deseo de embellecerse es una actitud humana muy bien conocida desde la Antigüedad. Documentos históricos demuestran que los egipcios ya utilizaban maquillajes, aceites y sustancias ácidas para rejuvenecer la piel. A lo largo del tiempo han ido apareciendo técnicas y tratamientos para ir corrigiendo las arrugas, como los peelings, la dermoabrasión, el resurfacing con láser, la cirugía, la radiofrecuencia o los materiales de relleno. Mediante la infiltración cutánea facial de la toxina botulínica, a diferencia de las anteriores, podemos tratar la causa que las origina, relajando la musculatura sin alterar la mímica facial y, de este modo, prevenir que se formen nuevas. La toxina botulínica puede ayudar a mejorar características físicas que llegan a causar, a algunas personas, angustia, ansiedad, problemas de adaptación social y, en general, trastornos que les afectan psicológicamente. Creo que es importante que se ponga de manifiesto la importancia de la aceptación de la propia imagen para conseguir una estabilidad psíquica y emocional. La toxina botulínica puede estar entre las soluciones que se buscan para paliar estos problemas. Revisaremos también acetil-hexapéptido, un péptido de reciente descubrimiento que imitando la acción de la toxina, ofrece una notable acción antiarrugas cuando se aplica de forma tópica. 3

3 2. La toxina botulínica Como tantas veces en medicina, el descubrimiento del milagro que elimina las arrugas de expresión tuvo su origen en una sustancia altamente tóxica, domeñada por la ciencia para su uso beneficioso en el ser humano. El botulismo es un tipo de intoxicación alimentaria conocida desde comienzos del siglo XIX y que puede ser mortal. Su causa es el Clostridium botulinum, una bacteria anaerobia que vive en forma de espora, no necesita oxígeno para proliferar y puede hallarse, prácticamente, en todos lados. Podemos encontrarlo en la tierra, en sedimentos marinos, en pescados y mariscos, y muy a menudo también en la superficie de los vegetales y frutas. Por sí mismas las esporas del Clostridium botulinum no nos hacen daño; el peligro proviene de la toxina que estas bacterias producen durante su proceso de crecimiento. Aunque hay 7 clases distintas de toxina botulínica y diferentes clases de infección por botulismo, existiendo una que sólo afecta a los pájaros y otra que enferma a los bebés, el más conocido es aquel que intoxica las latas de comida. Clostridium botulinum halla un medio perfecto para su reproducción en entornos húmedos y de baja acidez sin necesidad de oxígeno; por tanto, una lata constituye el terreno ideal para que prospere si se ha sellado incorrectamente, manipulado sin cuidado produciéndole daños o, si por razón del tiempo, ha pasado el período que garantiza su correcta conservación. La razón por la que se advierte de que nunca deben comprarse latas de comida oxidadas, que presenten muestras de haber sufrido golpes, o que estén hinchadas, es porque el bacilo puede estar presente allí; y sus consecuencias para el ser humano son las más graves. La toxina botulínica es una neurotoxina; o sea, interfiere con el sistema nervioso, siendo uno de los venenos más letales que existen. El veneno del escorpión, así como el de algunas serpientes, que matan a sus presas paralizándolas, son neurotoxinas. De manera similar, la toxina botulínica opera interrumpiendo la conexión entre los nervios y aquellos músculos que dichos nervios controlan. Una vez ha penetrado en el cuerpo, se enlaza a los extremos finales de los nervios, en la placa motora, y bloquea la emisión de la acetilcolina, una sustancia neuroquímica, cuya ausencia impedirá a los nervios que den la señal de contraer el músculo. Privado parcial o totalmente de la capacidad del movimiento de contracción y relajación, el organismo primero se debilita, y luego se paraliza gradualmente, afectando a la musculatura que regula la respiración hasta que el enfermo muere, si no es atendido rápidamente. La atención médica del envenenamiento por botulismo comprende la aportación intravenosa de fluidos y nutrientes y ayuda mecánica para respirar. Con la terapia adecuada, los nervios se recuperan, haciendo crecer nuevas terminaciones y restableciendo las conexiones entre nervios y múscu- TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: INDICACIONES ESTÉTICAS

4 los. A pesar de ello, hablar de botulismo entre los profesionales de la Medicina, que conocen los efectos de la enfermedad, aún provoca una reacción de justificada preocupación. Y es que, si bien la tasa de mortalidad ha pasado a ser de cerca del 70 % a principios del siglo XX, a menos del 2 % a fines de siglo gracias al desarrollo de las ayudas mecánicas para la respiración, la recuperación de los pacientes es muy lenta, puesto que el proceso de crecimiento de nuevas terminaciones en los nervios afectados puede tomar varios meses, durante los cuales mantienen su total dependencia de la respiración artificial UN POCO DE HISTORIA La comprensión de los procesos que conducen al fenómeno de bloqueo de emisión de la acetilcolina ha sido la clave para que tan temible veneno se haya convertido, desde 20 años atrás, en una herramienta para la solución de diversas dolencias que abarcan especialidades muy distintas de la Medicina; eso sí, trastornos con un denominador común, estando caracterizados por una actividad eferente excesiva de los nervios colinérgicos. O, dicho de una manera más sencilla, disfunciones en las que, al lograrse total o parcialmente el control de la relajación profunda muscular, el síntoma desaparecerá o se debilitará lo suficientemente como para que el paciente se vea libre del trastorno que le afectaba. El concepto del uso de la toxina botulínica para lograrlo, es bien sencillo; la característica que hacía letal la toxina relajar hasta paralizar tenía que ser dominada y controlada en su potencia para lograr relajar los músculos cuya sobreactivación produce espasmos, pero justo en la medida necesaria para suprimir el espasmo, y no más. La bacteria Clostridium botulinum fue identificada por Van Enmergen en 1895 y purificada en forma cristalina por el Dr. Edward Schantz en 1946, que más tarde sería el primero que aplicó el concepto del uso de la toxina botulínica junto a un oftalmólogo infantil, el investigador de la Smith-Kettlewell Eye Research Foundation, Dr. Alan Scott. Trabajando en su laboratorio sobre monos rhesus, descubrieron que un preparado con toxina botulínica A corregía el estrabismo y publicaron sus hallazgos en Mediante el proceso de síntesis, los laboratorios pueden obtener siete serotipos de la toxina botulínica, reconocidos por su denominación como cepas A, B, C, D, E, F y G. Las cepas A, B, y E son las responsables de casi todos los casos de botulismo en los seres humanos. La toxina botulínica utilizada en estética es una proteína purificada y fue desarrollada a partir de la cepa A. Pocos años después de la publicación de sus experimentos con el estrabismo en los monos, el Dr. Scott comenzaría la aplicación del descubrimiento en humanos, principalmente para corregir el estrabismo, en el que uno de los seis pequeños músculos que dan movimiento al ojo, se halla debilitado; a fin de estimularlo y alinearlo en posición correcta, debe debilitarse el músculo contrario, lo que la toxina botulínica permite lograr. 5

5 2.2. MECANISMO DE ACCIÓN En el mecanismo de acción de la toxina botulínica se pueden diferenciar varias fases: 1. Unión presináptica e Internalización. Una porción de la toxina botulínica llamada cadena pesada (H, heavy) tiene la capacidad de unirse a receptores que se encuentran únicamente en las membranas colinérgicas presinápticas. Esta porción debe estar unida a la cadena ligera (L, light) para mantener la capacidad de unirse al receptor presináptico y de este modo mediante endocitosis llegan al citoplasma neuronal. 2. Reducción y Translocación. El puente disulfuro que une las dos cadenas debe estar intacto para la internalización de la toxina. Su reducción es actualmente un mecanismo desconocido, pero fundamental para que la porción N-terminal de la cadena pesada promueva la translocación de la cadena ligera a través de la membrana endosómica, con su consiguiente liberación al citoplasma neuronal. 3. Inhibición de la liberación de acetilcolina. La toxina botulínica impide específicamente la liberación de acetilcolina, no produce ningún efecto sobre su síntesis o almacenamiento. La inhibición de la liberación de la acetilcolina por el serotipo A de la toxina botulínica se produce por la rotura de la proteína SNAP-25 (sitio de rotura: Gln196-Arg197), proteína responsable del vaciado del contenido vesicular. La inhibición de la acetilcolina en la placa motora provoca la relajación muscular temporal de la zona infiltrada. TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: INDICACIONES ESTÉTICAS

6 1 2 Figuras 1 y 2. Mecanismo de acción de la toxina botulínica tipo A. 7

7 2.3. USOS MÉDICOS NO ESTÉTICOS DE LA TOXINA BOTULÍNICA Podría decirse que diversas especialidades han precedido a la Medicina estética en su aprovechamiento de los beneficios de la toxina botulínica, ya que el medicamento ha sido usado en pacientes de oftalmología, otorrinolaringología, neurología, etcétera. En realidad, sin embargo, la mayor parte de las disfunciones a las que el tratamiento con toxina botulínica beneficia tienen una raíz neurológica y pertenecen al campo de las distonías. Una distonía es una enfermedad orgánica clasificada como un síndrome caracterizado por la existencia de contracciones musculares prolongadas involuntarias, en algunos casos dolorosas, y que generan movimientos espasmódicos, rápidos o lentos, repetitivos y torsionantes, o posturas raras. Una vez diagnosticada la distonía, es muy difícil que el médico pueda establecer un pronóstico exacto, si bien se sabe que aún no hay cura para este síndrome; existen casos de remisión, pero no son en absoluto frecuentes. De ahí la buena acogida que la toxina botulínica tuvo entre la comunidad médica y los pacientes de algunas distonías, que la toxina botulínica ha tratado y trata en la actualidad. Blefaroespasmo En oftalmología, la toxina botulínica se aplica para paliar el blefaroespasmo, una enfermedad cuyo síntoma esencial es la contracción involuntaria del músculo de los párpados. Esta descripción tan simple oculta una dolencia desconcertante y que puede llegar a dejar virtualmente ciego al paciente quien, gozando de perfecta capacidad de visión, queda impedido de ver porque las contracciones le obligan a mantener el ojo cerrado. El tratamiento que ha demostrado tener mayor efectividad para esta enfermedad sin curación conocida es la infiltración con toxina botulínica en los músculos que cierran los párpados; el medicamento disminuye la transmisión a los músculos de los impulsos eléctricos de las terminaciones nerviosas, dando alivio a los espasmos. Aunque el tratamiento deba repetirse al cabo de unos meses, los enfermos han hallado gran alivio a sus síntomas. Disfonía espasmódica Cuando la contracción involuntaria de los músculos afecta los de la garganta y cuello, repercutiendo directamente en la voz, la enfermedad responde al nombre de disfonía espasmódica, un problema neurológico afín al del blefaroespasmo. La dolencia también es conocida por las denominaciones de distonía de la laringe o disfonía espástica. Para paliar los síntomas, se ha logrado algún alivio con las terapias físicas de reeducación del habla y de relajación, pero no aportan beneficios a largo plazo. Ni la medicación ni la cirugía han dado resultados positivos. Las inyecciones de toxina botulínica en los músculos que movilizan las cuerdas vocales son el método más efectivo, si bien el tratamiento debe ser repetido cada 3 ó 4 me- TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: INDICACIONES ESTÉTICAS

8 ses, puesto que su efecto se basa en la relajación profunda del músculo, que vuelve a recuperar el tono y su capacidad de contracción gradualmente transcurrido este tiempo. El medicamento presenta en estos casos efectos secundarios de dificultad para la deglución y voz jadeante, que duran entre 1 y 2 semanas. La toxina botulínica no es la panacea para esta enfermedad, pero, sobre la base de las posibilidades actuales y ante la ausencia de otros tratamientos posibles, es utilizado por muchos pacientes en varios países. Distonía cervical Esta distonía afecta los músculos del cuello y es la más frecuente, presentándose, como todas las distonías focales, hacia los años y preferentemente entre el sexo femenino. El tratamiento de estos enfermos puede basarse en la farmacopea de tranquilizantes, sólo útil en un porcentaje bajo de pacientes, la cirugía, o la infiltración con toxina botulínica, dejando transcurrir unos 3 meses entre las inyecciones para evitar que aparezcan anticuerpos en el organismo del enfermo, lo que haría perder eficacia al medicamento IRRUPCIÓN DE LA TOXINA BOTULÍNICA EN LA MEDICINA ESTÉTICA La toxina botulínica también ha sido usada para combatir otros trastornos, siendo un ejemplo el dolor de espalda. Las investigaciones continúan en curso, ya que su capacidad inhibidora de la transmisión neuronal la hace una probable base para la terapia anti-dolor más avanzada del futuro. Pero el interés que la comunidad médica ha manifestado por la toxina botulínica inició la actual expansión en 1987 y, como casi siempre suele ocurrir, fue el fruto de la casualidad. El medicamento ya venía utilizándose para combatir los tics oculares y así era cómo la doctora canadiense Jean Carruthers lo usaba en su consulta desde hacía tiempo cuando, observando a un paciente, vio que, junto a los espasmos, habían desaparecido sus patas de gallo, sin que por ello quedase afectada la movilidad del área ni la expresividad del rostro del paciente. Inmediatamente, se apercibió de la importancia de su observación. Conjuntamente con su esposo, el dermatólogo Alastair Carruthers, que solía tratar las arrugas en el rostro de sus pacientes mediante infiltración de colágeno, decidieron hacer la prueba sobre sí mismos, sumándose la recepcionista del doctor, que se ofreció para ello. De la satisfacción con los resultados conseguidos sobre las arrugas de expresión, comenzó una nueva era para la Medicina Estética. Comparado con cualquier otro método no invasivo, la toxina botulínica tenía una capacidad extraordinariamente superior para eliminar las arrugas de expresión facial. No todas, pero las más importantes: patas de gallo, líneas horizontales en la frente y arrugas del entrecejo. Poco después vieron que incluso era eficaz en las arrugas horizontales de cuello y escote. Y todo, con un tratamiento realizado en unos pocos minutos. La divulgación de su secreto fue el pistoletazo de salida del gran boom de la toxina botulínica. 9

9 Arrugas de expresión y arrugas faciales Antes de seguir adelante, es necesario un pequeño interludio, sin el cual, el proceso por el que la toxina botulínica hace invisibles algunas arrugas, con excepción de otras, no podría ser comprendido por completo. Hay una gran diferencia entre las arrugas faciales de expresión y otras a las que, por falta de otra denominación, denominamos arrugas faciales verticales. Denominamos arrugas de expresión a las causadas por el efecto sobre la piel del repetido movimiento de los músculos en puntos determinados de cara y cuello. La mayoría se encuentran en la cabeza, encargada de transmitir con mayor poder y sutileza toda nuestra gama de emociones, y su forma se adapta al contorno y volumen de la cara: patas de gallo en forma de abanico, verticales en el entrecejo, horizontales en frente y cuello, verticales e inclinadas alrededor de los labios, horizontales bajo la punta de la nariz y sobre el labio superior, en forma de arco de los lados de la nariz al extremo de los labios Todas las demás arrugas líneas verticales o inclinadas en frente, mejillas, cuello no son dependientes de esta repetida y frecuente contracción muscular, sino simplemente del deterioro que sufre la piel con el paso de los años y la exposición al sol. La aparición de las arrugas de expresión es virtualmente siempre anterior a las demás, siendo las patas de gallo las que avisan del inicio de la madurez física mucho antes de que el individuo y el entorno social acepten dicha condición, como muy tarde a los 30 años, en muchos casos a partir de los 25. Y es que, en nuestros días quién no se considera joven hasta, como mínimo, los 35 ó 40? La madurez empieza entonces! Considerando que disfrutamos de una esperanza de vida que puede alcanzar las ocho o nueve décadas y que la mayoría de la población goza de buena salud, energía y carencia de molestias físicas hasta por lo menos la mitad de este tiempo, qué ocurre con nuestra piel, por qué se forman en ella esas líneas antes de tiempo? La respuesta está en la propia composición de la piel y en el comportamiento de determinados músculos faciales. La piel está compuesta de un gran número de capas que, a grandes rasgos, pueden dividirse en tres: epidermis, dermis y subdermis. La capa más superficial es la epidermis, que alberga los melanocitos, las células que contienen melanina, el pigmento que da la tonalidad a la piel. La epidermis está compuesta por cuatro sub-capas. La exterior alberga las células de piel muerta, que eliminamos sólo parcialmente al limpiar la cara con agua y jabón o con los cosméticos usuales, crema limpiadora y un tónico. Como la capa de células muertas es la responsable de que nuestra piel tenga una apariencia apagada, se han creado los exfoliantes para acelerar el proceso de eliminación. TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: INDICACIONES ESTÉTICAS

10 Debajo de la epidermis, que es muy delgada, viene la dermis, en cuya composición predomina el colágeno, con un 70 % aproximadamente; también contiene elastina, que proporciona a la piel su elasticidad, y ácido hialurónico, responsable de retener su humedad. La dermis alberga las glándulas sebáceas y sudoríparas de la piel, distintas clases de células y folículos pilosos. Finalmente, la subdermis o tejido celular subcutáneo está formada por una capa de grasa, que da soporte a las capas superiores y que contiene las terminaciones nerviosas y vasos sanguíneos. Una de las funciones de la grasa de la subdermis es colaborar a que nuestro organismo metabolice la glucosa y las hormonas. A medida que vamos tornándonos adultos, el tejido celular subcutáneo pierde volumen de grasa, la dermis pierde elasticidad y tanto la dermis como la epidermis adelgazan, por lo que se vuelven más frágiles. Naturalmente, la fragilidad comporta mayor riesgo de formación de arrugas, o sea que, en principio, las zonas de la cara donde la piel sea más frágil podrán albergar más arrugas. Esta fragilidad se acentúa en la zona del contorno de los ojos, no sólo porque allí la piel es más delgada que en otras áreas de la cara, como la de las mejillas, sino porque en su composición hay menos glándulas y, por tanto, es más seca. Pero en esta zona, y muy especialmente concretamente en la piel cercana a los extremos de los ojos, entra en juego otro elemento determinante: la gran movilidad de los músculos existentes alrededor del área ocular, músculos que usamos en contracción y relajamiento repetidos al reír y sonreír, guiñar los ojos cuando la luz nos deslumbra, fruncir ligera o profundamente el ceño al enfadarnos, sorprendernos, expresar cualquier emoción. Cada contracción forma un pliegue, que hacemos y deshacemos docenas de veces al día, día tras día y semana tras semana. Sin cesar. Es así cómo la piel del rostro, incluso antes que la de las manos, acusa el paso del tiempo y por qué, antes que otras áreas, los puntos en que los músculos subyacentes contribuyen a que demos expresión facial a nuestras emociones, la piel muestra más rápidamente las señales de un uso repetido. 11

11 2.5. APLICACIONES ESTÉTICAS DE LA TOXINA BOTULÍNICA Cómo actúa la toxina botulínica contra las arrugas de expresión La llegada de la toxina botulínica a los músculos subyacentes a las arrugas de expresión las hace invisibles porque inhiben temporalmente la liberación de la acetilcolina, el neurotransmisor que hace que se contraigan los músculos. El medicamento se hace llegar a dichos músculos mediante una serie de infiltraciones. La toxina botulínica actúa a dos niveles: corrección y prevención. Al relajar profundamente estos músculos, no sólo desaparecen visualmente las arrugas ya formadas por la acción sobre la piel de la repetida contracción muscular, sino que, mientras dura la acción del medicamento, el músculo no vuelve a contraerse y, por tanto, se previene la continuación de su actividad sobre la piel; se previene la agudización de la arruga existente, así como la formación de nuevas arruguitas sobre el área dominada por el músculo. Puntos de infiltración de la toxina botulínica Figura 3. Puntos de infiltración en el entrecejo. Figura 4. Puntos de infiltración en la frente. TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: INDICACIONES ESTÉTICAS

12 Figura 5. Punto de infiltración para la corrección de ceja asimétrica. Figura 6. Puntos de infiltración en el cuello. Figura 7. Puntos de infiltración en las patas de gallo. Figura 8. Puntos de infiltración en la zona perilabial. 13

13 Solución de la hiperhidrosis o sudor excesivo Una de las aplicaciones de la toxina botulínica ha supuesto un alivio considerable para muchas personas que no hubieran pensado jamás someterse a un tratamiento de la hiperhidrosis. Esta es una condición incómoda y muy embarazosa para quien la registra y molesta para aquellos que están en su entorno, algo tan sencillo como el exceso de sudor y que puede padecerse en cualquier zona del cuerpo, aunque generalmente ocurre en la zona axilar, palmas de las manos y plantas de los pies. Lociones anti-sudor, dietas y otros remedios caseros han luchado vanamente para normalizar el sudor durante siglos, para gran desesperación de quienes soportaban los problemas estéticos, de salud y de relación social que origina su exceso. Sólo desde el desarrollo de la cirugía estética y los avances en otros tratamientos de medicina estética, el paciente ha tenido ante sí posibles soluciones y ahora puede optar entre la extirpación de parte de las glándulas sudoríparas mediante cirugía, simpatectomía transtorácica mediante cirugía endoscópica y la aplicación de infiltraciones de toxina botulínica en la zona. El primer método la corrección quirúrgica consiste en eliminar selectivamente parte de la piel que alberga dichas glándulas. Es una intervención que requiere anestesia general y estancia en clínica durante 24 horas; la operación suele tener una duración de dos horas y la cicatriz resultante, en forma de s, queda oculta en la axila. El segundo método requiere anestesia general y dos días de ingreso en clínica. Consiste en eliminar los ganglios simpáticos que existen dentro de la caja torácica, mediante coagulación de forma abierta, o por vía endoscópica. Esta técnica es muy eficaz, sobre todo en los casos de hiperhidrosis palmar. Finalmente, el método de la toxina botulínica está basado en la teoría de que, si puede bloquear las señales nerviosas que contraen los músculos, también bloqueará los mensajes procedentes de los nervios simpáticos que ordenen a las glándulas sudoríparas producir sudor. En realidad, quienes descubrieron esta aplicación de la toxina botulínica sólo tuvieron que elaborarla a posteriori. El hallazgo fue fruto de la observación de la ausencia o notable disminución del sudor en las frentes de los pacientes a quienes se había inyectado el medicamento para tornar invisibles las arrugas en aquella zona. TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: INDICACIONES ESTÉTICAS

14 Figura 9. Puntos de infiltración de la toxina botulínica en la axila. Figura 10. Puntos de infiltración de la toxina botulínica en la palma de la mano. Actualmente, para la normalización del sudor axilar y palmar se recomienda la toxina botulínica, debido a que esta técnica es más sencilla, menos traumática y no deja cicatrices. 15

15 3. Cremas con efecto antiarrugas: acetil-hexapéptido Existen algunas cremas con un efecto similar al que produce la toxina botulínica sobre las arrugas de expresión facial. El responsable de este fenómeno lo debemos a una molécula conocida como acetil-hexapéptido-3. Este hexapéptido antiarrugas representa un descubrimiento positivo basado en estudios científicos que van desde el diseño racional a la producción según Normas Correctas de Fabricación (N.C.F.). El conocimiento bioquímico de los mecanismos básicos de la acción antiarrugas ha permitido el diseño de este nuevo hexapéptido que ha revolucionado el mundo de la cosmética. Independientemente del origen fisiológico de la arruga, el mecanismo molecular involucrado en el envejecimiento de la piel está directamente relacionado con los cambios de conformación de la triple hélice del colágeno, la degradación de los polipéptidos de la elastina y el desorden en el empaquetamiento de la matriz lipídica de la piel. Por otro lado, se ha establecido en publicaciones recientes que estos cambios conformacionales y distorsiones del empaquetado de la matriz lipídica pueden ser significativamente evitados mediante la modulación de la contracción muscular. Figura 11. Mecanismo bioquímico de la contracción muscular. TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: INDICACIONES ESTÉTICAS

16 Los músculos se contraen al recibir neurotransmisores liberados por vesículas. Figura 12. Los neurotransmisores se encuentran almacenados en vesículas que liberan su contenido a la hendidura sináptica MECANISMO DE ACCIÓN El complejo SNARE (SNAp REceptor) es esencial para esta liberación de neurotransmisor en la sinapsis (A. Ferrer Montiel et al, The Journal of Biological Chemistry, 1997, 272, ). Es un complejo ternario formado por las proteínas VAMP, Sintaxina y SNAP-25 (SyNaptosomal Associated Protein). Este complejo se comporta como un gancho celular que captura las vesículas portadoras y las fusiona con la membrana celular permitiendo la liberación de neurotransmisores. Figura 13. Complejo SNARE, esencial para la liberación de neurotransmisor en la sinapsis. 17

17 Acetil-hexapéptido-3 es un análogo del extremo N-terminal de la proteína SNAP-25 y por ello compite con ésta por una posición en el complejo SNARE, modulando su formación. Cuando el complejo SNARE es desestabilizado ligeramente, las vesículas no pueden anclarse y liberar neurotransmisores de manera eficiente y por tanto la contracción muscular se ve atenuada, previniendo la formación de arrugas. Figura 14. Mecanismo bioquímico de actuación de Acetil-hexapéptido. Respecto a su absorción, estudios realizados sobre piel humana ex vivo demuestran que acetil-hexapéptido penetra a través del estrato córneo de la epidermis y no penetra a través de la dermis. Su lugar de actuación son los receptores superficiales de la piel, es decir los nocirreceptores captan dolor, los termorreceptores captan calor o frío y los mecanorreceptores captan presión, que están conectados al sistema nervioso por fibras llamadas aferentes. Los receptores superficiales de la piel están comunicados con la capa muscular mediante una red de conexiones nerviosas. De esta forma, acetil-hexapéptido actúa sobre el músculo, sin penetrar hasta él PROPIEDADES Y APLICACIONES Acetil-hexapéptido reduce la profundidad de las arrugas de la cara producidas por la contracción de los músculos de la expresión facial, especialmente en la frente y en el contorno de los ojos. El acetil-hexapéptido-3 se presenta en polvo, fácilmente soluble en agua, o como solución, en una disolución acuosa que contiene 0,5 g/l de péptido. TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: INDICACIONES ESTÉTICAS

18 Figura 15. Mecanismo bioquímico de actuación de Acetil-hexapéptido EFICACIA Las propiedades antiarrugas de acetil-hexapéptido han sido estudiadas y confirmadas tanto in vitro como in vivo. Estudios in vitro 3 : Modulación de la secreción de catecolaminas en células cromafines La inhibición de la secreción de catecolaminas se determinó mediante el seguimiento de los neurotransmisores adrenalina y noradrenalina. Las células cromafines se incubaron con adrenalina y noradrenalina tritiadas en presencia de acetil-hexapéptido. La segregación de catecolaminas se determinó por contaje de centelleo líquido (CCL). La significativa modulación de ambos neurotransmisores a concentraciones nm de acetil-hexapéptido es un claro indicador de la potente actividad antiarrugas de este hexapéptido. Las catecolaminas no están directamente implicadas en la contracción muscular, una función dependiente de la acetilcolina, que es segregada por las neuronas. Sin embargo, las neuronas son caras y difíciles de cultivar, mientras que las células croma- 19

19 fines, que segregan catecolaminas, son totalmente equivalentes y son más fáciles de manipular. Las células cromafines se usan a menudo como modelos de estudio de propiedades y procesos neuronales, como por ejemplo la exocitosis. Modulación de la formación del complejo SNARE por parte de acetil-hexapéptido Este test nos permite seguir la formación y estabilidad térmica del complejo SNARE reconstituido. Como acetil-hexapéptido es un análogo del dominio N-terminal de la proteína SNAP-25, puede competir con ésta por un lugar en el complejo SNARE. Este test evalúa la eficacia competitiva antagonista de acetil-hexapéptido frente a la SNAP-25 nativa en su capacidad de ensamblarse con sintaxina y sinaptobrevina para formar el complejo SNARE. Para ello, la concentración de SNAP-25 es limitante para permitir suficiente competitividad entre acetil-hexapéptido y SNAP-25. El test utiliza [35S]-SNAP-25 traducido in vitro, lo cual aumenta de forma significativa la sensibilidad del método. La reconstitución y modulación del complejo SNARE implica la expresión y purificación de sintaxina y sinaptobrevina recombinantes, la traducción del [35S]-SNAP-25 y el ensamblaje del complejo SNARE y su modulación por parte de péptidos sintéticos. Cantidades equimolares de sintaxina y sinaptobrevina recombinante se incubaron en presencia y ausencia de acetil-hexapéptido a 4 ºC durante 2 horas. Posteriormente, 4 µl de [35S]-SNAP-25 se añadieron y la mezcla se incubó a 4 ºC durante 12 horas más. El ensamblaje del complejo SNARE se analizó por cromatografía de SDS-PAGE en geles al 12 %, y se reveló en película de rayos-x Kodak X-OMAT AR. El desensamblaje térmico del complejo SNARE se utilizó para identificar el SNARE recombinante. Acetil-hexapéptido se ensayó a concentraciones milimolares, observándose una marcada inhibición en la formación del complejo SNARE. Estudios in vivo 3,4 : En un estudio in vivo se realizó un análisis de topografía cutánea para determinar la eficacia de una emulsión de aceite en agua con un 10 % de acetil-hexapéptido utilizando impresiones de silicona procedentes del área periorbitaria lateral en 10 voluntarias sanas. Las mujeres se aplicaron la emulsión de aceite/agua que contenía acetil-hexapéptido en un lado periorbitario lateral y, en el lado contralateral, se aplicaron la emulsión sola. Todas las voluntarias se aplicaron la emulsión 2 veces al día durante 30 días. Las impresiones de silicona se analizaron los días 0, 15 y 30 mediante microscopía confocal. La aplicación tópica de la emulsión aceite/agua que contenía el hexapéptido dio lugar a una atenuación significativa de la profundidad y aspereza de las arrugas, en comparación con el placebo. En otro estudio in vivo, se analiza, en 22 voluntarias sanas, la eficacia de un producto que contiene acetil-hexapéptido al 5 % asociado a un 0.1 % de retinol, vitaminas C y E, oligopéptido, aceite de jojoba y factor de protección solar 15 (Primavia, Laboratorios Thea). Las voluntarias se aplican el producto 2 veces al día durante un período de 2 meses. Se toman huellas de silicona de la zona periorbital que se analizan a día 0, 28 y 56 por perfilometría óptica confocal, obteniéndose resultados muy satisfactorios y evidentes, ya al mes de tratamiento. TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO: INDICACIONES ESTÉTICAS

20 4. Conclusiones El deseo de embellecerse es una actitud humana muy bien conocida desde la Antigüedad. A lo largo del tiempo han ido apareciendo diferentes técnicas y tratamientos para corregir las arrugas. La toxina botulínica y la aplicación tópica de acetil-hexapéptido-3, a diferencia de las demás, pueden tratar la causa que las origina, relajando la musculatura sin alterar la mímica facial y, de este modo, prevenir que se formen nuevas. La toxina botulínica es una neurotoxina producida por una bacteria anaerobia que vive en forma de espora, el Clostridium botulinum. Aunque existen 7 tipos diferentes de toxina botulínica, actualmente sólo se comercializa una para fines estéticos, la toxina botulínica A. Es una toxina bicatenaria compuesta por 2 subunidades vinculadas por un puente disulfuro: subunidad H (heavy) y subunidad L (light), esta última asociada a un átomo de zinc. Su mecanismo de acción se puede diferenciar en tres fases: 1. Unión presináptica e Internalización, 2. Reducción y Translocación y 3. Inhibición de la acetilcolina. La infiltración de la toxina botulínica en los músculos subyacentes a las arrugas de expresión las hace invisibles porque inhibe temporalmente la liberación de acetilcolina, el neurotransmisor que hace que se contraigan los músculos. Existen algunas cremas con un efecto similar al que produce la toxina botulínica sobre las arrugas de expresión facial. El responsable de este fenómeno es una molécula conocida como acetil-hexapéptido-3. La diferencia principal al compararla con la toxina botulínica es su lugar de acción, debido a que estudios recientes demuestran que el hexapéptido actúa en los receptores superficiales de la piel, es decir, los nocirreceptores, los termorreceptores y los mecanorreceptores, que están conectados al sistema nervioso por fibras llamadas aferentes y de este modo actúa sobre el músculo, sin penetrar hasta él. LA TOXINA BOTULÍNICA Y LA APLICACIÓN TÓPICA DE ACETIL-HEXAPÉPTIDO, A DIFERENCIA DE LAS DEMÁS TÉCNICAS QUE SE UTILIZAN PARA CORREGIR LAS ARRUGAS DE EXPRESIÓN, PUEDEN TRATAR LA CAUSA QUE LAS ORIGINA, RELAJANDO LA MUSCULATURA SIN ALTERAR LA MÍMICA FACIAL Y, DE ESTE MODO, PREVENIR QUE SE FORMEN NUEVAS. LA UTILIZACIÓN DE TOXINA BOTULÍNICA Y ACETIL-HEXAPÉPTIDO DE FORMA COMBINADA RELAJA TEMPORALMENTE LA MUSCULATURA FACIAL, DE FORMA SEGURA Y NATURAL, CONSIGUIENDO REJUVENECER DE FORMA EVIDENTE SIN REQUERIR NINGÚN TIPO DE ANESTESIA, INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA O POST-OPERATORIO, CON RESULTADOS SIN PRECEDENTES. 5. Bibliografía 1. Serena R. El arte de rejuvenecer. Editorial Amat, López del Val LJ, Castro A, Navas I, López E. Aspectos generales de la aplicación de la toxina botulínica. Toxina botulínica: aplicaciones terapéuticas. Editorial Masson 2002; 2: Blanes-Mira C, Clemente J, Jodas G, Gil A, Fernández-Ballester G, Ponsati B, Gutiérrez L.M, Pérez-Payá E, Ferrer-Montiel A. A synthetic hexapeptide (Argireline) with antiwrinkle activity. Int J Cosm Sci 2002; 24 (5): Advancell. Estudio in vivo sobre 22 voluntarios sanos que utilizan Primavia 2 veces al día durante 2 meses. Resultado medido en las patas de gallo mediante técnicas de perfilometría confocal. Data on file. 21