COPPADIS COhort of Patients with PArkinson s DIsease in Spain, 2015

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1 COPPADIS-2015 COhort of Patients with PArkinson s DIsease in Spain, 2015 PROMOTOR/INVESTIGADOR PRINCIPAL: Dr. Diego Santos García, MD, PhD Facultativo Especialista de Área Sección de Neurología, Hospital Arquitecto Marcide Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF), Ferrol, A Coruña ; diegosangar@yahoo.es; Diego.Santos.Garcia@sergas.es CÓDIGO PROMOTOR: COH-PAK

2 ÍNDICE LISTADO DE ABREVIATURAS... 4 RESUMEN... 5 INFORMACIÓN GENERAL INTRODUCCIÓN JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO OBJETIVOS DEL ESTUDIO TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO MATERIAL Y MÉTODOS Selección y reclutamiento de los sujetos participantes Pacientes con enfermedad de Parkinson Cuidadores (cuidador principal del paciente) Controles Evaluación basal de los sujetos participantes Pacientes con enfermedad de Parkinson Cuidadores (cuidador principal del paciente) Controles Evaluación del seguimiento prospectivo de los sujetos participantes Pacientes con enfermedad de Parkinson Cuidadores (cuidador principal del paciente) Controles Recursos necesarios de los centros participantes Recogida de datos Final del estudio Justificación del tamaño muestral Análisis estadístico CONSIDERACIONES ÉTICO-LEGALES DEL ESTUDIO CONSIDERACIONES PRÁCTICAS DEL ESTUDIO Plan de trabajo

3 2. Procedimientos de comunicación de reacciones adversas Registro de datos y conservación de documentos Informe final Difusión de los resultados CALENDARIO DEL ESTUDIO REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS PIE DE FIGURAS ANEXO I. CENTROS E INVESTIGADORES QUE HAN CONFIRMADO SU PARTICIPACIÓN ANEXO II. CÁLCULO DE LA DOSIS EQUIVALENTE DIARIA DE LEVODOPA ANEXO III. DEFINICIÓN DEL FENOTIPO PARKINSONIANO ATENDIENDO A LA UPDRS ANEXO IV. PROTOCOLO DE LA PRUEBA DE RESOLUCIÓN DEL PUZZLE ANEXO V. PROTOCOLO DE LA DETERMINACIÓN DE MARCADORES MOLECULARES EN SANGRE ANEXO VI. ESTUDIO GENÉTICO: OBJETIVOS Y TIPO DE ANÁLISIS ANEXO VII. PROTOCOLO DE REALIZACIÓN DE LA RM CRANEAL ANEXO VIII. ESTUDIOS DE VOLUMETRÍA CEREBRAL MEDIANTE RM CRANEAL ANEXO IX. CRITERIOS DE DETERIORO COGNITIVO LIGERO ASOCIADO A LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (PD-MCI) ANEXO X. CRITERIOS DE DEMENCIA-PARKINSON (PD-D) ANEXO XI. LISTADO DE PACIENTES CONSECUTIVOS EVALUADOS EN CADA CENTRO.. 78 ANEXO XII. CRD, Cuaderno de Recogida de Datos: variables estimadas que se van a recoger ANEXO XIII. TABLA RESUMEN DEL PLAN DE TRABAJO ANEXO XIV. DEFINICIÓN DEL HEMICUERPO PREDOMINANTE ANEXO XV. CLASIFICACIÓN DEL ESTADO EMOCIONAL ATENDIENDO AL BDI

4 LISTADO DE ABREVIATURAS ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale AEMPS, Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios BDI, Beck Depression Inventory CEIC, Comité Ético de Investigación Clínica CRD, Cuaderno de Recogida de Datos CSI, Caregiver Strain Index EP, enfermedad de Parkinson FEP, Federación Española de Parkinson FOGQ, Freezing of Gait Questionnaire HY, Hoenh and Yahr IMAO-B, inhibidor de la mono-amino-oxidasa tipo B NMSS, Non-Motor Symptoms Scale NPI, Neuropsychiatric Inventory PCR, proteina C reactiva PD-CRS, Parkinson s Disease Cognitive Rating Scale PD-D, Demencia-Parkinson PD-MCI, deterioro cognitivo ligero asociado a la enfermedad de Parkinson PDQ-39SI, Parkinson s disease Quality of Life Questionnaire Summary Index QUIP-RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale PDSS, Parkinson s Disease Sleep Scale RM, resonancia magnética UPDRS, Unified Parkinson s Disease Rating Scale VAFS, Visual Analog Fatigue Scale VAS-Pain, Visual Analog Scale-Pain ZCBI, Zarit Caregiver Burden Inventory 4

5 RESUMEN 1. Título: COhort of Patients with PArkinson s DIsease in Spain, Código del promotor: COH-PAK Promotor/investigador principal Promotor del estudio: Diego Santos García. Investigador principal y coordinador del estudio: Diego Santos García. Dirección: Sección de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF); Hospital Arquitecto Marcide, ctra. de San Pedro de Leixa, s/n; CP 15405; Ferrol (A Coruña), España. 4. Justificación del estudio La enfermedad de Parkinson es un trastorno frecuente (segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer) y complejo (con afectación de múltiples áreas cerebrales y vías de conexión y desarrollo de múltiples síntomas además de los motores como deterioro cognitivo, trastorno de conducta, depresión, dolor, etc.) para el que no existe un tratamiento curativo en el momento actual. No se conoce bien la etiopatogenia de la enfermedad y es necesario identificar un marcador diagnóstico y de progresión que nos ayude a detectar de forma precoz la misma y utilizar de forma correcta las terapias sintomáticas de las que disponemos. Mejorar la calidad de vida de los pacientes y conocer aquellos factores que ocasionan una sobrecarga del cuidador son también aspectos muy importantes en el manejo de la enfermedad. El presente proyecto se fundamenta e integra de forma global cuatro conceptos muy importantes: (1) Concepto global de enfermedad (síntomas motores, no motores, cognitivos, etc.); 2) Calidad de vida del paciente y estado del cuidador; 3) Biomarcador (valor diagnóstico y pronóstico); 4) Progresión de la enfermedad. Necesitamos avanzar en el conocimiento en cada uno de estos puntos y el proyecto COPPADIS-2015 representa un estudio muy completo que contempla múltiples objetivos (ver objetivos, hasta 17 propuestos inicialmente y con la posibilidad de formular otras cuestiones bajo hipótesis plausibles) que pretende dar respuesta a algunas cuestiones no resueltas sobre el conocimiento de la enfermedad. El esfuerzo individual de cada centro participante (tiempo y personal) resultará productivo para conseguir el objetivo del proyecto. Disponer de una cohorte de pacientes como la estimada tendrá un valor muy importante en su seguimiento prospectivo. Las posibilidades de investigaciones futuras sobre dicha cohorte y las expectativas de producción científica justifican el proyecto y el compromiso individual de cada centro participante. En el momento actual no hay ningún grupo poblacional en estudio como el propuesto en nuestro país. 5. Diseño del estudio Estudio epidemiológico, descriptivo, observacional no intervencionista, longitudinalprospectivo, abierto con grupo control, multicéntrico, nacional (EPA-SP). 5

6 6. Objetivo (1) Definir de forma detallada y rigurosa una población de pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática (variables clínicas, marcadores de imagen, genéticos y moleculares séricos) representativa de diferentes áreas de nuestro país a la que llamaremos COPPADIS-2015 (COhort of Patients s with PArkinson s DIsease in Spain, 2015), (2) compararla frente a un grupo control y (3) hacer un seguimiento de la misma durante un periodo de 5 años. Objetivos específicos: 1. Estudiar qué variables (síntomas no motores, cognición, síntomas neuropsiquiátricos, caídas, discapacidad, etc.) repercuten de forma negativa en la calidad de vida global y relacionada con el estado de salud de los pacientes con enfermedad de Parkinson. 2. Estudiar qué variables contribuyen a una peor calidad de vida, estado de ánimo y sobrecarga del cuidador principal del paciente con enfermedad de Parkinson así como si estas últimas repercuten en el estado de ánimo y calidad de vida del propio paciente. 3. Estudiar la prevalencia de trastorno de control de impulsos y sus tipos en la población analizada así como qué variables se asocian a los mismos y comparar frente a un grupo control. 4. Estudiar la prevalencia de diferentes síntomas no motores en la población analizada y comparar frente a un grupo control. 5. Estudiar la prevalencia del dolor (y sus tipos) en los pacientes con enfermedad de Parkinson, su relación con la enfermedad y diferentes variables y comparar frente a un grupo control. 6. Estudiar la prevalencia de diferentes tipos de trastorno del ánimo (depresión mayor, depresión menor, depresión subclínica) en los pacientes con enfermedad de Parkinson, su relación con otras variables de la enfermedad y comparar frente a un grupo control. 7. Estudiar los diferentes tipos de fenotipo parkinsoniano y su relación con otras variables (clínicas, moleculares y de neuroimagen). 8. Estudiar la relación entre diferentes variables (clínicas, moleculares y de neuroimagen) y el patrón de asimetría del parkinsonismo. 9. Estudiar la relación entre los niveles séricos de proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva (PCR), ferritina y hierro y otras variables de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un grupo control. 10. Realizar estudios genéticos sobre ADN y ARN extraídos de los linfocitos de muestras de sangre periférica. 11. Estudiar el posible valor de un marcador de imagen propuesto recientemente (MTAi, Medial Temporal Atrophy Index) para detectar alteraciones cognitivas 6

7 en pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un grupo control. 12. Realizar estudios de volumetría en busca de correlaciones, bajo hipótesis plausibles, entre los parámetros de la neuroimagen y las variables clínicas, neuropsiquiátricas y/o de otro tipo que se recogen en este estudio. 13. Estudiar la incidencia de hospitalización aguda a lo largo de los 12 meses posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), sus causas, y factores predictores de la misma en los pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un grupo control. 14. Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan complicaciones motoras (en el subgrupo de aquellos que no las presenten en la evaluación basal) a lo largo de los 48 meses posteriores a la evaluación basal (para cada paciente) y analizar factores predictores de las mismas. 15. Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan demencia a lo largo de los 24, 48 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles marcadores predictores de la misma (clínicos, moleculares y/o genéticos, de imagen). 16. Estudiar la morbimortalidad de los pacientes con enfermedad de Parkinson a lo largo de los 24 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles marcadores predictores de la misma (clínicos, moleculares y/o genéticos, de imagen). 17. Comparar al final del seguimiento la evolución de las diferentes variables clínicas y paraclínicas (marcadores moleculares y de neuroimagen). 7. Enfermedad o trastorno en estudio: enfermedad de Parkinson. 8. Población del estudio 1) En torno a 800 pacientes con enfermedad de Parkinson. Criterios de inclusión: 1) Paciente con enfermedad de Parkinson idiopática según criterios del United Kingdom Parkinson s Disease Society Brain Bank. 2) No criterios de demencia (MMSE 26). 3) Edad comprendida entre 30 y 75 años. 4) Deseo de participar voluntariamente. 5) Firma voluntaria de un consentimiento informado. Criterios de exclusión: 1) Incapacidad para contestar de forma adecuada a los cuestionarios (se excluirán sujetos analfabetos). 2) Otra enfermedad neurológica concomitante discapacitante (ictus, traumatismo craneal grave, enfermedad neurodegenerativa, etc.). 7

8 3) Otra enfermedad no neurológica concomitante discapacitante (oncológica, autoinmune, etc.). 4) Anemia crónica y/o hiperuricemia conocidas. 5) Tratamiento activo con infusión continua de levodopa y/o apomorfina y/o con estimulación cerebral profunda. 6) Expectativas de imposibilidad de seguimiento a largo plazo. 7) Paciente que esté participando en un ensayo clínico y/u otro tipo de estudio que no permita su participación concomitante en otro. 2) En torno a 600 cuidadores (cuidador principal del paciente). 3) En torno a 400 controles. 9. Periodo del estudio 1) Fase de reclutamiento: del 1 de mayo de 2015 al 31 de agosto de 2016 (evaluación basal de cada sujeto participante). 2) Fase de seguimiento (cohorte de pacientes, cuidadores y controles): durante los 5 años posteriores a su evaluación basal (evaluaciones anuales y/o bianuales). 3) Fecha de cierre del estudio (seguimiento clínico): 30 de noviembre de Evaluaciones del estudio 1) Evaluación basal (Figura 1). a. Pacientes con enfermedad de Parkinson: 1. Evaluación motora (UPDRS-III; UPDRS-IV; Hoehn&Yahr). 2. Evaluación no motora (PD-CRS; MMSE; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index). 3. Estudios complementarios (n=300): 1) Biomarcadores moleculares séricos (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva, ferritina y hierro); 2) Estudios genéticos (SNCA, LRRK2, FBXO7, PINK1, PRKN, DJ1, HTRA2, UCHL1, ATP13A2, VPS35, PLA2G6, GIGYF2, EIF4G, GBA); 3) Estudio de RM craneal (volumetría y MTAi [Medial Temporal Atrophy Index]). b. Cuidadores: ZCBI; CSI; BDI-II; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index. c. Controles: 1. Evaluación no motora (MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index). 2. Estudios complementarios (n=100): 1) Biomarcadores moleculares séricos (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva, ferritina y hierro); 2) Estudios genéticos (SNCA, LRRK2, FBXO7, PINK1, PRKN, DJ1, HTRA2, UCHL1, ATP13A2, VPS35, PLA2G6, GIGYF2, EIF4G, GBA); 3) Estudio 8

9 de RM craneal (volumetría y MTAi [Medial Temporal Atrophy Index]). 2) Fase de seguimiento (Figura 2). a. Pacientes con enfermedad de Parkinson: meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; NMSS; ADLS meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS- QOL8 item index meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; NMSS; ADLS meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; MMSE; PD- CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; MMSE; PD- CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index; estudios complementarios (biomarcadores moleculares séricos y RM craneal en el subgrupo que los hizo inicialmente, n=300). b. Cuidadores: meses: ZCBI; CSI; BDI-II, PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index meses: ZCBI; CSI; BDI-II; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index meses: ZCBI; CSI; BDI-II; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index. c. Controles: meses: MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI- II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ- 39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index meses: MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI- II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ- 39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index meses: MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI- II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ- 39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index; estudios complementarios (biomarcadores moleculares séricos y RM craneal en el subgrupo que los hizo inicialmente, n=100). 11. Variable principal de valoración Dado que es un proyecto con múltiples objetivos no hay una única variable principal. Las principales variables contempladas (según cada objetivo) son: Puntuación total en el cuestionario PQQ-39SI (39-item Parkinson s disease Quality of Life Questionnaire Summary Index). Puntuación total en el cuestionario EUROHIS-QOL 8 item index. Puntuación total en el cuestionario ZCBI (Zarit Caregiver Burden Inventory). Puntuación total en el cuestionario CSI (Caregiver Strain Index). 9

10 Puntuación total en el cuestionario QUIP-RS (Questionnaire for Impulsive- Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale). Puntuación total en el cuestionario NMSS (Non-Motor Symptoms Scale). Tipo de trastorno del estado de ánimo (depresión mayor vs depresión menor vs depresión subclínica vs sin trastorno). Fenotipo parkinsoniano (tremórico vs trastorno con afectación predominantemente postural y de la marcha vs indeterminado). Asimetría del parkinsonismo (asimétrico derecho o izquierdo leve a moderado vs marcado vs simérico). Valor (las unidades dependerán del marcador en concreto) de diferentes marcadores moleculares en sangre (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva, ferritina y hierro). Valor del marcador de neuroimagen MTAi (Medial Temporal Atrophy Index). Hospitalización aguda no programada durante el año posterior a la evaluación basal (si vs no). Desarrollo de complicaciones motoras (en el subgrupo inicial sin ellas) a lo largo de los 48 meses posteriores a la evaluación basal (si vs no). Desarrollo de demencia (según criterios de la Movement Disorder Society) a lo largo de los 24, 48 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (si vs no). Cambio en la puntuación total de algunas de las variables descritas a lo largo del seguimiento (5 años). 12. Centros en los que se prevé realizar el estudio Se llevará a cabo en diferentes centros hospitalarios del territorio nacional (España). El requisito imprescindible será que el investigador principal participante en cada centro tenga experiencia y competencias en el diagnóstico y manejo habitual en la práctica clínica diaria de los pacientes con enfermedad de Parkinson. El centro participante, de esta forma, puede ir desde una Unidad de Trastorno del Movimiento muy especializada de un hospital de tercer nivel asistencial hasta un neurólogo general de un hospital comarcal con las competencias correspondientes mencionadas. A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han confirmado su participación en el estudio (ver ANEXO I). 13. CEIC que lo evalúa: Comité Autonómico de Ética de Investigación (CAEI) de Galicia. 14. Recogida de datos y análisis estadístico Se cubrirá un CRD-e y se trasferirán los datos a un paquete estadístico para su posterior análisis. En función del tipo de objetivo se realizará el análisis pertinente (estudios descriptivos, estudios univariados, regresión logística binaria, regresión lineal múltiple, etc.). El análisis principal e independiente de los datos será llevado a cabo por un evaluador ciego. 10

11 15. Consideraciones éticas El desarrollo del proyecto se realizará respetando las Normas de Buena Práctica Clínica, los principios éticos fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki y el Convenio de Oviedo, así como los requisitos establecidos en la legislación española en el ámbito de la investigación. Se respetará la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre), la Ley 41/2002, de 14 de noviembre (básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica), así como la Ley 3/2001, de 28 de mayo (reguladora del consentimiento informado y de la historia clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de marzo, de modificación de la Ley 3/2001 y el Decreto 29/2009 de 5 de febrero, por el que se regula el acceso a la historia clínica electrónica. En relación con las muestra biológicas y de neuroimagen, toda la información referente a la identidad de los pacientes será considerada confidencial a todos los efectos y se tratará conforme establece la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre (de Protección de Datos de Carácter Personal ) y en el marco de la Ley 14/2007, de 7 de julio ( de Investigación Biomédica ). 16. Calendario del estudio 1. Trámites previos a la puesta en marcha i. Envío del proyecto para evaluación al CAEI de Galicia: octubre de ii. Aprobación estimada por el CAEI de Galicia: último trimestre de iii. Envío del proyecto para evaluación por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS): último trimestre de iv. Registro por la AEMPS: último trimestre de v. Tramitación y puesta en marcha en todos los centros: primer trimestre del vi. Inicio del reclutamiento de pacientes: 1 de mayo de Primera evaluación (evaluación transversal): 1 de mayo de 2015 a 31 de agosto de Revisión de base de datos: septiembre-octubre de Análisis estadístico (objetivos propuestos): último trimestre de Comunicación y publicación de trabajos (objetivos 1 a 12 de la evaluación transversal excepto el 10 y otros sub-análisis): años 2017 a Objetivos del seguimiento prospectivo de la cohorte: a partir del Fuentes de financiación: privadas ( Abreviaturas: ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale; BDI, Beck Depression Inventory; CSI, Caregiver Strain Index; FOGQ, Freezing of Gait Questionnaire; HY, Hoenh and Yahr; NMSS, Non-Motor Symptoms Scale; NPI, Neuropsychiatric Inventory; PD-CRS, Parkinson s Disease Cognitive Rating Scale; 11

12 PDQ-39SI, Parkinson s disease Quality of Life Questionnaire Summary Index; QUIP- RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale; PDSS, Parkinson s Disease Sleep Scale; UPDRS, Unified Parkinson s Disease Rating Scale; VAFS, Visual Analog Fatigue Scale; VAS-Pain, Visual Analog Scale- Pain; ZCBI, Zarit Caregiver Burden Inventory. 12

13 INFORMACIÓN GENERAL 1. Título: COhort of Patients with PArkinson s DIsease in Spain, Código del protocolo: COH-PAK Promotor/investigador principal: Promotor del estudio: Diego Santos García. Investigador principal y coordinador del estudio: Diego Santos García. Dirección: Sección de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF); Hospital Arquitecto Marcide, ctra. de San Pedro de Leixa, s/n; CP 15405; Ferrol (A Coruña), España. 4. Ámbito del estudio: Ciencias de la Salud. 5. Centros en los que se prevé realizar el estudio. Se llevará a cabo en diferentes centros hospitalarios del territorio nacional (España). El requisito imprescindible será que el investigador principal participante en cada centro tenga experiencia y competencias en el diagnóstico y manejo habitual en la práctica clínica diaria de los pacientes con enfermedad de Parkinson. El centro participante, de esta forma, puede ir desde una Unidad de Trastorno del Movimiento muy especializada hasta un neurólogo general de un hospital comarcal con las competencias correspondientes mencionadas. El ANEXO I muestra el listado de centros que a fecha 15 de enero de 2015 han confirmado su participación. Es posible que pueda hasta que se ponga en marcha el proyecto haber un incremento de los centros participantes, siempre con el correspondiente cumplimiento de la normativa y criterios para su posible participación. 6. Entidades colaboradoras del proyecto: 1) La Fundación Fuertes ( está en proceso de promoción del proyecto (proyecto social paralelo) para la obtención de recursos económicos que permitan poner en marcha el mismo. 2) Cultura de Comunicación ( es la empresa que está gestionando la promoción social del proyecto para obtención de recursos. 3) La Federación Española de Parkinson (FEP) colaborará en la promoción social del proyecto y difusión de la enfermedad de Parkinson. 7. Duración del estudio: se estima el cierre del estudio en el último trimestre del año

14 INTRODUCCIÓN El concepto de enfermedad de Parkinson ha cambiado en los últimos años y actualmente se entiende la misma como una enfermedad neurodegenerativa con afectación de diferentes vías y neurotransmisores que explicaría, en parte, la gran variedad de síntomas que los pacientes pueden presentar [1]. Diversos síntomas no motores y problemas cognitivos pueden estar presentes ya en estadios iniciales [2]. Aunque disponer de un marcador diagnóstico y de progresión de la enfermedad (preferiblemente, no invasivo, poco costoso y accesible) es prioritario, conceptos como el de calidad de vida se antojan muy importantes en enfermedades (como la enfermedad de Parkinson) sobre las que sólo podemos actuar de forma sintomática. Por otra parte, disponer de una población con un número elevado de pacientes evaluados de forma completa y rigurosa y sin sesgos de selección resulta muy útil para estudiar diferentes aspectos propuestos inicialmente (evaluación transversal) así como otros posteriores en su seguimiento (seguimiento prospectivo). Esto es especialmente relevante para estudiar poblaciones afectas por una enfermedad neurodegenerativa dado que los pacientes irán desarrollando diferentes complicaciones que podremos identificar y analizar. 14

15 JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO La enfermedad de Parkinson es un trastorno frecuente (segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer) y complejo (con afectación de múltiples áreas cerebrales y vías de conexión y desarrollo de múltiples síntomas además de los motores como deterioro cognitivo, trastorno de conducta, depresión, dolor, etc.) para el que no existe un tratamiento curativo en el momento actual. No se conoce bien la etiopatogenia de la enfermedad y es necesario identificar un marcador diagnóstico y de progresión que nos ayude a detectar de forma precoz la misma y utilizar de forma correcta las terapias sintomáticas de las que disponemos. Mejorar la calidad de vida de los pacientes y conocer aquellos factores que ocasionan una sobrecarga del cuidador son también aspectos muy importantes en el manejo de la enfermedad. Durante años, el manejo de la enfermedad de Parkinson se centró en los síntomas motores, como el temblor, rigidez, bradicinesia, trastornos de la marcha y alteraciones posturales. De hecho, el diagnóstico que se realiza en vida actualmente es utilizando criterios clínicos exclusivamente motores [3]. Sin embargo, en los últimos años ha cobrado importancia la sintomatología no motora, que también forma parte de la enfermedad. El origen de los síntomas no motores es diverso y no siempre claramente comprendido, pero parece que en parte dicha sintomatología se debería a la degeneración de otras vías dopaminérgicas diferentes de la nigro-estriada y no dopaminérgicas, con participación de otros neurotransmisores como la serotonina, noradranalina o acetilcolina [4]. Esto podría explicar la aparición de síntomas como problemas cognitivos, depresión o apatía y ha ayudado a intentar comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad. No obstante, algunos síntomas no motores pueden aparecer en relación con sintomatología o complicaciones motoras, como por ejemplo la ansiedad durante los episodios off. En otras ocasiones, los síntomas podrían estar originados por patología concomitante que el paciente presenta (comorbilidad) o debido a efectos secundarios de fármacos y no directamente relacionados con la enfermedad. La sintomatología no motora puede ser muy variada: síntomas cardiovasculares, urinarios, gastrointestinales, trastornos del sueño, trastornos del estado de ánimo, conducta, problemas cognitivos, disfunción sexual o síntomas sensoriales incluyendo dolor entre otros. Los síntomas no motores tienen importancia por diferentes motivos: son frecuentes, pueden preceder a la sintomatología motora (hiposmia, estreñimiento, depresión o trastorno del sueño REM) y en el futuro podrían ser utilizados para realizar un diagnóstico pre-motor más precoz, pueden ser de difícil manejo (hipotensión ortostática, trastornos de conducta, etc.) y en ocasiones hay que recurrir al uso de fármacos con efectos secundarios perjudiciales, generan un coste económico elevado (demencia, psicosis, etc.), no siempre son suficientemente reconocidos por el clínico y repercuten de forma negativa en la calidad de vida del paciente [5]. Varios estudios han demostrado que el impacto negativo que los síntomas no motores generan sobre la calidad de vida del paciente es independiente del efecto de otras variables [6,7] y que mejorando los mismos ayudamos a mejorar su calidad de vida [8]. Por todo ello, su identificación precoz (actualmente se utilizan diferentes escalas y/o cuestionarios validados que objetivan el problema y son útiles probablemente no sólo en investigación sino también en la práctica clínica diaria; por ejemplo, escalas cognitivas, de 15

16 síntomas no motores, sueño, apatía, depresión, trastornos de control de impulsos, etc.) y correcto manejo [9] debería ser actualmente una prioridad en la práctica clínica diaria y por múltiples motivos no siempre es así. Igualmente, hay muchos aspectos no bien conocidos sobre su origen y evolución en el tiempo, siendo imprescindible profundizar en ello. Otro aspecto importante de la enfermedad es conocer qué factores influyen en la calidad de vida del paciente y el estado del cuidador. Esto es especialmente importante en una enfermedad como la enfermedad de Parkinson, para la cual no disponemos de una cura en el momento actual. Nuestro objetivo será utilizar de forma racional la medicación sintomática y/o otras terapias disponibles para mejorar los síntomas del paciente y que esto permita mejorar su estado de salud, grado de autonomía y calidad de vida. La clave es conocer qué factores afectan a la calidad de vida, dado que la intervención se realizará en función de los mismos. Por ejemplo, recientemente se ha observado que la presencia de deterioro cognitivo leve en pacientes con Parkinson podría repercutir de forma negativa en la calidad de vida de los pacientes independientemente del efecto de otros factores [10]. Por lo tanto, el intervencionismo irá dirigido hacia la mejora del deterioro cognitivo, para lo cual será necesario conocer su origen y patogenia (por ejemplo, si es ocasionado por un déficit de dopamina en vías meso-corticales o meso-límbicas o debido a un déficit colinérgico, a ambos u otro origen diferente). Debido a que la enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo y que los síntomas irán progresando y el paciente se irá volviendo cada vez más dependiente, la figura del cuidador principal del paciente es también muy importante. Será necesario conocer qué factores provocan sobrecarga y estrés en el mismo con intención de poder realizar un intervencionismo precoz, ya que la sobrecarga del cuidador genera un mal cuidado y a largo plazo riesgo de institucionalización del paciente [11]. En este sentido, se ha observado que la calidad de vida del paciente se correlaciona con el estado del cuidador (a peor calidad de vida del paciente mayor grado de sobrecarga del cuidador) y se han sugerido intervencionismos dirigidos a mejorar la sobrecarga del cuidador para mejorar también la calidad de vida del paciente [12]. Otros dos aspectos clave (relacionados entre sí) de la enfermedad son el de disponer de un biomarcador (diagnóstico y pronóstico) y conocer cómo es la progresión natural de la misma. Los criterios clínicos utilizados actualmente no permiten asegurar el diagnóstico con un grado de certeza muy alto en vida, sobre todo en pacientes con síntomas muy leves (estadios iniciales) [13] y esto tiene repercusiones en la práctica clínica (a la hora de emitir un diagnóstico y tratar acorde con el mismo) y especialmente (no hay cura) en investigación (ya que pacientes que reclutamos diagnosticados de enfermedad de Parkinson podrían no tener la enfermedad) de forma grave (puede hacernos asumir cierto lo que no es). Idealmente, este biomarcador diagnóstico debería permitir diagnosticar la enfermedad más precozmente, cuando el proceso neurodegenerativo y la pérdida de neuronas dopaminérgicas se inicia. Igualmente, tampoco disponemos de un biomarcador actualmente que nos permita saber cómo va a progresar la enfermedad del paciente y emitir un pronóstico con cierto grado de certeza. Una revisión reciente de estudios realizados entre 1950 y 2010 (183 estudios) cuyo objetivo primario fuese testar un biomarcador de progresión de enfermedad concluyó que existe falta de evidencia para recomendar el uso de un biomarcador y que a ésta han contribuido problemas metodológicos 16

17 (demasiados estudios transversales sin seguimiento, tamaño muestral insuficiente, estudios prospectivos con seguimiento insuficiente, excesivos criterios de in/exclusión o análisis estadísticos simplistas) [14]. Un biomarcador de progresión de enfermedad ideal debería presentar las siguientes características [15,16]: 1) Cambiar con la neurodegeneración; 2) Mostrar una asociación con el fenotipo; 3) Mostrar una asociación directa e independiente de otras variables con la progresión de la enfermedad; 4) Que esa asociación (con la progresión) sea lineal y robusta; 5) No influenciable por el tratamiento sintomático (sólo por el proceso neurodegenerativo); 6) Predecir cambios importantes en la progresión a partir de cambios pequeños del mismo; 7) Útil para pacientes con diferentes características (edad, sexo, raza, etc.); 8) Ser continuamente cambiante (idealmente de forma lineal); 9) Ser sensible, mostrando cambios ante pequeños cambios en el proceso neurodegenerativo; 10) Ser rápido de obtener y barato; 11) Estar disponible en la mayoría de centros para beneficio de todos los pacientes; 12) Realizable de forma repetida varias veces a lo largo de la evolución del paciente si fuera preciso; 13) Ser seguro y bien tolerado por el paciente. Por lo tanto, metodológicamente, es necesario realizar estudios longitudinales prospectivos bien diseñados para identificar un biomarcador de progresión ideal y también para conocer cuál es la progresión natural de la enfermedad de Parkinson. Actualmente todavía desconocemos como es la relación entre la progresión de los síntomas motores y otros síntomas no motores a largo plazo. Diferentes estudios longitudinales con seguimiento prospectivo de pacientes han aportado conocimiento sobre el desarrollo de complicaciones motoras y su relación con el tipo de terapia sintomática inicialmente utilizada [17-19], deterioro cognitivo y/o demencia [20-23], la evolución posterior a un intervencionismo determinado (por ejemplo, estimulación cerebral profundas) [24,25] u otros datos evolutivos de la enfermedad [26-35]. También hay estudios en marcha prometedores cuyo objetivo fundamental es identificar un biomarcador de progresión de enfermedad [36]. Sin embargo, muchos de los estudios presentan limitaciones importantes como un tamaño muestral o tiempo de seguimiento insuficientes, pérdida significativa de casos a lo largo del seguimiento, limitaciones en el reclutamiento u origen de la muestra y realización de análisis no contemplados específicamente en el diseño. Igual que se ha considerado en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington [37], el modelo de estudio más beneficioso para conseguir avances relevantes en el conocimiento de la enfermedad de Parkinson podría ir orientado hacia aquel estudio completo (preferiblemente multicéntrico internacional) que incluya una evaluación transversal basal de los pacientes (con grupo control) con análisis de múltiples variables (clínicas y de pruebas complementarias; por ejemplo, marcadores moleculares séricos, otras muestras biológicas como líquido cefalorraquídeo, saliva o piel, neuroimagen estructural, neuroimagen funcional, estudios oftalmológicos, pruebas neurofisiológicas, etc.) seguida de un posterior seguimiento prospectivo (idealmente durante un tiempo de seguimiento largo y sin pérdida de casos) de la población estudiada con múltiples análisis periódicos que permitan comparar la evolución de las diferentes variables analizadas. El presente proyecto se fundamenta e integra de forma global cuatro conceptos muy importantes (comentados previamente): (1) Concepto global de enfermedad (síntomas motores, 17

18 no motores, cognitivos, etc.); 2) Calidad de vida del paciente y estado del cuidador; 3) Biomarcador (valor diagnóstico y pronóstico); 4) Progresión de la enfermedad. Necesitamos avanzar en el conocimiento en cada uno de estos puntos y el proyecto COPPADIS-2015 representa un estudio muy completo que contempla múltiples objetivos (ver objetivos, hasta 17 propuestos inicialmente y con la posibilidad de formular otras cuestiones bajo hipótesis plausibles) que pretende dar respuesta a algunas cuestiones no resueltas sobre el conocimiento de la enfermedad. El esfuerzo individual de cada centro participante (tiempo y personal) resultará productivo para conseguir el objetivo del proyecto. Disponer de una cohorte de pacientes como la estimada tendrá un valor muy importante en su seguimiento prospectivo. Las posibilidades de investigaciones futuras sobre dicha cohorte y las expectativas de producción científica justifican el proyecto y el compromiso individual de cada centro participante. En el momento actual no hay ningún grupo poblacional en estudio como el propuesto en nuestro país. 18

19 OBJETIVOS DEL ESTUDIO 1. Objetivo general (1) Definir de forma detallada y rigurosa una población de pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática [38] (variables clínicas, marcadores de imagen, genéticos y moleculares séricos) representativa de diferentes áreas de nuestro país a la que llamaremos COPPADIS-2015 (COhort of Patients s with PArkinson s DIsease in Spain, 2015), (2) compararla frente a un grupo control y (3) hacer un seguimiento de la misma durante un periodo de 5 años. 2. Objetivos específicos El estudio incluye una evaluación basal y un seguimiento posterior con nuevas evaluaciones. Los objetivos propuestos, inicialmente, de la evaluación basal (transversal) son: 1) Estudiar qué variables (síntomas no motores, cognición, síntomas neuropsiquiátricos, caídas, discapacidad, etc.) repercuten de forma negativa en la calidad de vida global y relacionada con el estado de salud de los pacientes con enfermedad de Parkinson. 2) Estudiar qué variables contribuyen a una peor calidad de vida, estado de ánimo y sobrecarga del cuidador principal del paciente con enfermedad de Parkinson así como si estas últimas repercuten en el estado de ánimo y calidad de vida del propio paciente. 3) Estudiar la prevalencia de trastorno de control de impulsos y sus tipos en la población analizada así como qué variables se asocian a los mismos y comparar frente a un grupo control. 4) Estudiar la prevalencia de diferentes síntomas no motores en la población analizada y comparar frente a un grupo control. 5) Estudiar la prevalencia del dolor (y sus tipos) en los pacientes con enfermedad de Parkinson, su relación con la enfermedad y diferentes variables y comparar frente a un grupo control. 6) Estudiar la prevalencia de diferentes tipos de trastorno del ánimo (depresión mayor, depresión menor, depresión subclínica) en los pacientes con enfermedad de Parkinson, su relación con otras variables de la enfermedad y comparar frente a un grupo control. 7) Estudiar los diferentes tipos de fenotipo parkinsoniano y su relación con otras variables (clínicas, moleculares y de neuroimagen). 8) Estudiar la relación entre diferentes variables (clínicas, moleculares y de neuroimagen) y el patrón de asimetría del parkinsonismo. 9) Estudiar la relación entre los niveles séricos de proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva (PCR), ferritina y hierro [39-49] y otras variables de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un grupo control. 19

20 10) Realizar estudios genéticos sobre ADN y ARN extraídos de los linfocitos de muestras de sangre periférica.* 11) Estudiar el posible valor de un marcador de imagen propuesto recientemente (MTAi, Medial Temporal Atrophy Index) [50] para detectar alteraciones cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson [51,52] y comparar frente a un grupo control. 12) Realizar estudios de volumetría en busca de correlaciones, bajo hipótesis plausibles, entre los parámetros de la neuroimagen y las variables clínicas, neuropsiquiátricas y/o de otro tipo [53,54] que se recogen en este estudio. *NOTA: la memoria económica contempla el coste derivado de la extracción y envío de las muestras para su almacenamiento. La obtención futura de financiación determinará el momento de realización de los estudios genéticos. Los objetivos propuestos, inicialmente, del seguimiento prospectivo de la cohorte previamente definida COPPADIS-2015 son: 13) Estudiar la incidencia de hospitalización aguda a lo largo de los 12 meses posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), sus causas, y factores predictores de la misma en los pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un grupo control. 14) Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan complicaciones motoras (en el subgrupo de aquellos que no las presenten en la evaluación basal) a lo largo de los 48 meses posteriores a la evaluación basal (para cada paciente) y analizar factores predictores de las mismas. 15) Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan demencia [55] a lo largo de los 24, 48 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles marcadores predictores de la misma (clínicos, séricos y/ o géneticos, de imagen). 16) Estudiar la morbimortalidad de los pacientes con enfermedad de Parkinson a lo largo de los 24 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles marcadores predictores de la misma (clínicos, moleculares y/o genéticos, de imagen). Finalmente, el objetivo principal (17) de realizar una nueva evaluación completa al final del seguimiento (5 años) como la basal será comparar la progresión de las diferentes variables analizadas en los pacientes (síntomas motores, no motores, cognición, marcadores de imagen y moleculares séricos) y algunas de ellas también frente a un grupo control. 20

21 TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO 1. Tipo de estudio Estudio epidemiológico, descriptivo, observacional no intervencionista, longitudinalprospectivo, abierto con grupo control, multicéntrico, nacional (EPA-SP). Los pacientes no serán sometidos a ningún tipo de intervención terapeútica salvo la que considere el propio facultativo en relación con su práctica clínica habitual. Si de la información obtenida por el facultativo de la evaluación de los pacientes éste considerase iniciar algún tipo de tratamiento (por ejemplo, tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa en un paciente evaluado en el que observa deterioro cognitivo), se entenderá su decisión igualmente como derivada de una evaluación que podría considerarse habitual y/o recomendable en la práctica clínica diaria. Por otra parte, a un subgrupo de pacientes (y controles) se les realizará prueba de neuroimagen (RM craneal) y extracción de sangre (30 ml). Dichas pruebas (neuroimagen y análisis de sangre) forman parte del conjunto de estudios complementarios que de forma habitual se realizan a los pacientes con enfermedad de Parkinson o sospecha de la misma entre otros motivos para descartar otras causas que pudiesen ocasionar el cuadro clínico (diagnóstico diferencial). Los criterios clínicos vigentes incluyen en el paso 2 [38] descartar causas como un tumor o hidrocefalia normotensiva (lo cual requiere realizar neuroimagen) y es recomendable análisis para descartar otras causas (hipotiroidismo, degeneración hepato-lenticular, etc). 2. Población del estudio Se evaluarán pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática [38], cuidadores (cuidador principal del paciente en caso de haberlo) [56] y controles. Estimamos incluir: 1) En torno a 800 pacientes con enfermedad de Parkinson. 2) En torno a 600 cuidadores (cuidador principal del paciente). 3) En torno a 400 controles. El ANEXO I muestra el listado de centros participantes con el nombre del investigador principal en cada caso así como el número aproximado de pacientes que se ha comprometido personalmente a reclutar. Con estos datos de participación y compromiso (a fecha 15 de enero de 2015), las expectativas del reclutamiento estimado son viables. 3. Diseño del estudio El estudio se llevará a cabo en dos fases: 1) Evaluación transversal (reclutamiento de pacientes con una evaluación basal a lo largo de un periodo de 16 meses, desde el 1 de mayo de 2015 al 31 de agosto de 2016). Se contempla la posibilidad, si fuera necesario, de ampliar el periodo de reclutamiento hasta un máximo de 24 meses (1 de mayo de 2017) con el fin de alcanzar el objetivo propuesto de tamaño muestral. 2) Seguimiento prospectivo de la cohorte definida de pacientes con enfermedad de Parkinson COPPADIS-2015 durante 5 años (evaluaciones anuales). 21

22 4. Evaluación de los participantes Ver material y métodos. A los pacientes se les realizará una evaluación clínica motora y no motora y a un subgrupo (n=300) estudios complementarios (estudios genéticos, marcadores moleculares y RM craneal). A los controles se les realizará la misma evaluación clínica no motora que a los pacientes y a un subgrupo (n=100) los mismos estudios complementarios que a los pacientes. A los cuidadores se les realizará una evaluación clínica no motora sencilla (cuestionarios). 22

23 MATERIAL Y MÉTODOS 1. Selección y reclutamiento de los sujetos participantes El número mínimo necesario de centros participantes en España es de 20. No habrá número máximo de centros participantes. A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han confirmado su participación. Es posible que se puedan sumar más centros en los meses previos al inicio del estudio. Habrá un investigador principal en cada centro participante. Cada investigador principal incluirá en el estudio (1) pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática, (2) cuidador principal de cada paciente y (3) controles sanos sin enfermedad de Parkinson. En todos los casos la participación será voluntaria. El número de sujetos mínimo a reclutar por centro será de 15 pacientes (con/sin cuidador principal) y 10 controles. No habrá un número máximo de sujetos a reclutar. En total estimamos una inclusión aproximada de 800 pacientes, 600 cuidadores y 400 controles. En el ANEXO I figura el compromiso de pacientes a reclutar por cada investigador que ha confirmado su participación (a fecha 15 de enero de 2015). Con estos datos (ANEXO I), el número (abierta la posibilidad de conseguir una mayor participación antes del inicio del estudio) estimado de sujetos que se reclutarán es de pacientes con enfermedad de Parkinson y 490 controles. Para este número de pacientes estimamos reclutar más de 500 cuidadores (considerando que al menos un 75% de los pacientes pueda tener un cuidador principal). El tiempo de reclutamiento de sujetos participantes será de 16 meses, del 1 de mayo de 2015 al 31 de agosto de Se contempla la posibilidad, si fuera necesario, de ampliar el periodo de reclutamiento hasta un máximo de 24 meses (1 de mayo de 2017) con el fin de alcanzar el objetivo propuesto de tamaño muestral. 1.1 Pacientes con enfermedad de Parkinson Se incluirán en el estudio pacientes consecutivos del listado de citados en cada centro para ser evaluados dentro de la actividad asistencial programada habitual que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión a partir de la fecha de puesta en marcha de la fase de reclutamiento del estudio (1 de mayo de 2015). Aunque el reclutamiento es consecutivo, los pacientes se programarán (fecha y hora) para la evaluación según conveniencia y/o disponibilidad de ambas partes (paciente y/o familiar e investigador) y de acuerdo con el protocolo establecido. Los pacientes serán incluidos de acuerdo con la aplicación de los criterios de inclusión/exclusión por parte del investigador principal de cada centro, no habiendo posibilidad de excluir pacientes de forma arbitraria por su parte. Igualmente, los pacientes no serán seleccionados de antemano por parte del investigador. Criterios de inclusión: 1) Paciente con enfermedad de Parkinson idiopática según criterios del United Kingdom Parkinson s Disease Society Brain Bank [38]. El 23

24 criterio de más de un pariente con Parkinson en la familia del paso 2 (exclusión) [38] no será tenido en cuenta (todos los demás sí). 2) No criterios de demencia (MMSE 26) [55]. 3) Edad comprendida entre 30 y 75 años. 4) Deseo de participar voluntariamente. 5) Firma voluntaria de un consentimiento informado. Criterios de exclusión: 2) Incapacidad para contestar de forma adecuada a los cuestionarios (se excluirán sujetos analfabetos). 3) Otra enfermedad neurológica concomitante discapacitante (ictus, traumatismo craneal grave, enfermedad neurodegenerativa, etc.). 4) Otra enfermedad no neurológica concomitante discapacitante (oncológica, autoinmune, etc.). 5) Anemia crónica y/o hiperuricemia conocidas. 6) Tratamiento activo con infusión continua de levodopa y/o apomorfina y/o con estimulación cerebral profunda. 7) Expectativas de imposibilidad de seguimiento a largo plazo. 8) Paciente que esté participando en un ensayo clínico y/u otro tipo de estudio que no permita su participación concomitante en otro. 1.2 Cuidadores (cuidador principal del paciente) Se incluirá como cuidador principal a aquella persona que sin ser profesional y/o recibir dinero por ello convive con el paciente y es el responsable del cuidado del mismo [56]. Deberá aceptar participar de forma voluntaria y firmar un consentimiento informado. 1.3 Controles Se incluirán como controles 10 sujetos por centro que acepten participar voluntariamente en una proporción por sexo varón/mujer de 6/4 y una edad comprendida entre 60 y 70 años. El sujeto control podría ser un familiar (no cuidador del paciente) o amigo del paciente que quisiera participar de forma voluntaria. Se aplicarán los mismos criterios de inclusión (excepto el criterio 1 y 3, ver criterios) y exclusión que a los pacientes. Será clave por parte del investigador recordar al sujeto control de la importancia de su participación hasta el final del seguimiento en el estudio. 2. Evaluación basal de los sujetos participantes La evaluación de los pacientes con enfermedad de Parkinson incluirá una recogida de datos sobre su enfermedad y tratamiento, una exploración clínica motora y una exploración 24