ANESTESIA Y SEDACIÓN EN PROCEDIMIENTOS ENDOSCÓPICOS

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1 ANESTESIA Y SEDACIÓN EN PROCEDIMIENTOS ENDOSCÓPICOS INTRODUCCIÓN Sedación; del latín sedare: apaciguar, sosegar, calmar. La eficacia diagnóstica y terapéutica de la endoscopia ha propiciado un incremento en el número y complejidad de los procedimientos realizados. La sedación permite una mejor tolerancia y se ha convertido en estos últimos años en una parte fundamental de la endoscopia. La sedación y la analgesia tienen un espectro que va desde la sedación mínima hasta la anestesia general y pretenden mejorar la ansiedad, reducir el dolor, el malestar y el recuerdo de la exploración. En la actualidad, las endoscopias se suelen llevar a cabo bajo sedación moderada y analgesia, lo que se conoce como sedación consciente. Este concepto significa que los pacientes son capaces de responder a estímulos táctiles y auditivos y que mantienen las funciones cardiovascular y ventilatoria. En la sedación profunda, los pacientes responden sólo a estímulos dolorosos y puede ser necesario el soporte respiratorio. En la anestesia general no hay respuesta a ningún estímulo y es imprescindible mantener artificialmente la función respiratoria. El grado de sedación ha de ser progresivo a fin de conseguir comodidad para el paciente y eficacia en la exploración. Los pacientes pueden requerir distintos niveles de sedación en un procedimiento y también alcanzar grados variados de sedación durante éste. En general, las exploraciones diagnósticas y terapéuticas no complejas pueden realizarse exitosamente con sedación moderada (consciente). Los niveles más profundos de sedación han de considerarse para procedimientos más largos y complejos, como la ultrasonografía endoscópica (USE), la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), y en las técnicas de endoscopia terapéutica avanzada. El propofol es un fármaco ideal para la sedación profunda en endoscopia ya que, gracias a la rapidez de su efecto sedante, permite alcanzar el confort del paciente y acortar el tiempo de recuperación, con un riesgo mínimo. El requerimiento del anestesiólogo para la asistencia de pacientes fuera del área quirúrgica está en constante aumento. Es una actividad que engloba los diferentes grados de vigilancia, sedación y anestesia utilizados en la práctica habitual, pero con características diferentes a las aplicadas al paciente quirúrgico. Un entorno de trabajo hostil suele ser la norma, presentando la asistencia anestésica en estos lugares unos problemas comunes, que son:

2 Escasa o nula posibilidad de valoración preanestésica de unos pacientes con patología asociada frecuente y programados por especialistas poco familiarizados con el riesgo anestésico. Locales poco aptos, no diseñados para administrar anestesia, carentes de tomas de gases, vacío o electricidad. Condiciones de luz y temperatura poco adecuadas, escasa iluminación y mesas poco aptas para el paciente inconsciente. Escasa ayuda en caso de problemas por falta de personal entrenado y lejanía de la posible ayuda. Utillaje de anestesia no actualizado. Dificultad de acceso al paciente. Demanda asistencial creciente. OBJETIVOS DE LA SEDACIÓN Los objetivos de la sedación son: a) mejorar la tolerancia y la calidad de la endoscopia, consiguiendo un adecuado nivel de sedación con el mínimo riesgo posible. Este riesgo depende del paciente, del tipo de exploración y de las dosis y de la forma de administración de los fármacos utilizados, y b) conseguir un grado de sedación que sea confortable para el paciente (cuando el paciente está sedado pero conserva los reflejos de la tos y el vómito).

3 Niveles de sedación según la American Society of Anesthesiology (ASA) Respuesta al estímulo 1 Sedación mínima/ ansiolisis Respuesta normal a estímulo verbal 2 Sedación analgesia moderada/ sedación consciente Buena respuesta a estímulo verbal o táctil Vía aérea No afectada No se requiere intervención Ventilación espontánea Función cardiovascular 3 Sedación disociativa (ketamina) Sin respuesta a estímulo doloroso No afectada 4 Sedación analgesia profunda Buena respuesta a estímulos repetidos o dolorosos Puede ser necesario intervenir No afectada Adecuada Adecuada Puede ser inadecuada No afectada Usualmente mantenida Mantenida Usualmente mantenida 5 Anestesia general Sin respuesta a estímulos dolorosos Se requiere intervención con frecuencia Con frecuencia inadecuada Puede estar comprometida PERSONAL RESPONSABLE DE LA ADMINISTRACIÓN DE SEDACIÓN La sedación con benzodiacepinas y opiáceos se ha venido realizando por endoscopistas desde hace bastantes años. La utilización de propofol en endoscopia ha planteado controversia sobre quién debe administrarlo, ya que se pueden alcanzar con facilidad grados de sedación profunda y anestesia general y no se dispone de antídotos para éste. Se han publicado estudios sobre sedación en endoscopia con propofol administrado por: anestesiólogos; endoscopista más un médico entrenado no anestesiólogo; endoscopista más una enfermera especialmente entrenada (NAPS, nurseassisted propofol sedation), o bien simplemente por el endoscopista y la enfermera ayudante. Hay suficiente evidencia en la bibliografía que demuestra que la sedación con propofol por profesionales sanitarios no anestesiólogos es segura, efectiva y superior a la combinación de opiáceos y benzodiacepinas en términos de satisfacción del paciente, parámetros de recuperación y coste. No obstante, con el advenimiento de la aplicación cada vez más frecuente

4 de sedación profunda con propofol, las distintas sociedades recomiendan que el personal sanitario responsable de su administración y control tengan una formación adecuada en la aplicación de sedoanalgesia, así como que se deben incluir los fundamentos teóricos y prácticos de sedación y monitorización en los programas de formación del especialista en aparato digestivo. Es necesario conocer los conceptos de sedación superficial, profunda y anestesia general, y tener presente que, con determinados fármacos, el límite entre la sedación profunda y la anestesia general es muy sutil; pudiendo pasar con facilidad a niveles de sedación superiores a los deseados o necesarios para la exploración que se está llevando a cabo. Por tanto, la cualificación del personal responsable de administrar la sedación debe incluir: a) conocimiento de los diferentes niveles de sedación y analgesia b) conocimiento de los principios de la sedación profunda y la resucitación cardiopulmonar c) entrenamiento en la administración de sedación profunda d) capacidad para detectar cuándo se alcanza un nivel de sedación superior al que se pretende conseguir e) capacidad para recuperar a los pacientes que no responden de forma lógica a los estímulos repetidos o dolorosos, los que son incapaces de proteger su vía aérea o pierdan su función respiratoria o cardiovascular espontánea. Por todo ello, se recomienda seguir programas interdisciplinarios como estrategia de entrenamiento para la sedación profunda, ya que estos programas se han demostrado más efectivos que las intervenciones en solitario no estructuradas. Para la utilización de propofol se recomienda un curriculum que incluya: entrenamiento didáctico, cursos de manejo de la vía aérea, entrenamiento con simuladores y con preceptores. La elección del régimen anestésico más adecuado para cada caso, se realizará en base a la patología y posibilidad de colaboración del paciente y a las características del procedimiento que se va a realizar (duración, grado de inmovilidad necesario, si es no no doloroso, posición del paciente...). La calidad de la sedación engloba la eficacia de la técnica y la seguridad del paciente. El número de reclamaciones es mayor en el área fuera de quirófano que en el quirófano, la mayoría por no cumplirse los estándares de cuidados del paciente y que con una correcta monitorización se hubieran prevenido. Es fundamental disponer de referencias o guías para la sedación.

5 En este sentido la ASA tiene publicadas y revisadas sus guías de actuación cuyos puntos de énfasis principal son: No administrar sedantes sin supervisión médica Evaluación y preparación del paciente pre-sedación (patología asociada, tiempo de ayuno, identificación de vía aérea difícil...etc). En caso de emergencia se tiene que sopesar el riesgo de vómito y broncoaspiración con el de la profundidad de sedación requerida. Conocimientos de los efectos de los fármacos y sus interacciones. Recordar que los antagonistas flumacenil y naloxona tienen una vida media más corta que el midazolam y los opiáceos respectivamente, con el peligro de que el paciente pueda volver a caer en la depresión respiratoria pasado un tiempo. Valoración de la profundidad anestésica (escalas clínicas, BIS) Adecuado entrenamiento en el manejo de la vía aérea: identificación y resolución de la obstrucción de la vía aérea, identificación de depresión respiratoria y tratamiento. Formación en soporte vital avanzado (SVA) para sedaciones moderadas/profundas o anestesia general. Identificación y tratamiento de complicaciones respiratorias y cardiocirculatorias. Entrenamiento en canalizar accesos venosos (fundamental en pediatría) Equipamiento y monitorización adecuadas para el procedimiento y en el despertar, especialmente en pediatría. Nivel de recuperación post-procedimiento igual al de pre-sedación previo al alta Instrucciones escritas al alta, teléfono de contacto. En el caso de sedaciones moderadas/profundas se hace especial hincapié en que la adquisición de la competencia ha de basarse en una correcta formación teórica, práctica y experiencia clínica. Los profesionales que manejen sedaciones moderadas o profundas tienen que ser capaces de rescatar al paciente de un estado de sedación mayor al deseado y que puede llegar a ser el de anestesia general. Por lo tanto, estos profesionales han de saber manejar la vía aérea comprometida, la oxigenación y ventilación inadecuadas así como las situaciones de inestabilidad hemodinámica. Cada institución debe crear las vías de formación y definir los documentos y certificaciones de competencia del personal adscrito a estas áreas de asistencia.

6 Las principales conclusiones de The Food And Drug Administration (FDA) respecto a los riesgos de la sedación son: En todas las áreas de sedación se han publicado complicaciones Todos los sedantes y narcóticos tienen el riesgo de causar problemas incluso si se usan a las dosis recomendadas Los niños menores de 5 años son de mayor riesgo, aun sin patología de base La depresión respiratoria y la obstrucción de la vía aérea (inadecuada oxigenación y ventilación) son las complicaciones más frecuentes Los factores asociados a complicaciones son: uso de múltiples fármacos, errores de fármacos o sobredosificación, evaluación del paciente inadecuada, monitorización inadecuada, profesionales poco capacitados, alta precoz. El nivel de sedación/anestesia indicado debe ser el adecuado para permitir el procedimiento, utilizando el menor número de fármacos posible, pero pensando que una sedación o analgesia inapropiada puede resultar en profundo disconfort o lesión para el paciente por falta de cooperación o respuesta excesiva al estrés. Al generalizarse los procedimientos de sedación/anestesia en los lugares alejados del quirófano se empezaron a publicar complicaciones graves con el resultado de muerte o discapacidad del paciente, la mayoría de las ocasiones por problemas respiratorios y debidas muchas veces a una falta de vigilancia adecuada o una mala indicación de la sedación. Por ello, aunque cada área de trabajo va a tener unas peculiaridades que nos condicionarán la técnica a emplear y los cuidados especiales propios, siempre se deberá seguir las recomendaciones establecidas para la monitorización y manejo de los pacientes para este tipo de asistencia anestésica. Este hecho es fundamental para disminuir la posible morbimortalidad asociada, debiendo ser el nivel de vigilancia del paciente igual al que exigimos cuando trabajamos en quirófano. Este mismo principio es aplicable a los cuidados postanestésicos y criterios de alta.

7 CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LOS PACIENTES Todos los pacientes tienen derecho a que la endoscopia se realice sin dolor ni molestias, consiguiendo el mayor grado de bienestar posible con los mínimos riesgos. En consecuencia, deben recibir información precisa acerca de la posibilidad de efectuar la prueba con sedación, sus ventajas y riesgos, y se debe solicitar consentimiento específico referido a la sedación explicitando las complicaciones relacionadas con ésta. Tras obtener su consentimiento, los pacientes serán evaluados previamente para clasificar el grado de riesgo relacionado con la sedación. Para ello se recomienda utilizar la clasificación del estado físico de la American Society of Anesthesiology (ASA). Clasificación del estado físico de la American Society of Anesthesiology (ASA) ASA I: Sano El paciente no padece ninguna alteración fisiológica, bioquímica o psiquiátrica. El proceso que motiva la intervención está localizado y no tiene repercusiones sistémicas ASA II: Enfermedad leve que no limita la actividad diaria Alteración sitémica leve o moderada secundaria al proceso que motiva la intervención o a cualquier otro proceso fisiopatológico. Los niños pequeños y los ancianos se incluyen en este grupo aunque no padezcan ninguna otra enfermedad sistémica. Se incluyen también a los pacientes obesos no mórbidos y con bronquitis crónica. ASA III: Enfermedad grave que limita la actividad diaria Procesos sitémicos graves de cualquier tipo, incluidos aquellos en los que no es posible definir claramente el grado de incapacidad ASA IV: Enfermedad grave que amenaza la vida Trastornos sistémicos graves y potencialmente mortales, no siempre corregibles quirúrgicamente ASA V: Improbable que sobreviva más de 24 h a pesar de la cirugía Paciente moribundo y con poca posibilidad de supervivencia, requiere cirugía desesperada. En muchos casos, la cirugía se considera una medida de reanimación y se realiza con anestesia mínima o nula ASA VI: Paciente clínicamente con muerte cerebral, el cual es atendido con medidas de soporte para obtención de órganos para trasplante

8 La sedación se puede realizar directamente en los pacientes con grado de riesgo I-II de la ASA. Estudios recientes indican que en estos grupos de riesgo es seguro y eficaz utilizar propofol en procedimientos rutinarios sin personal adicional al que habitualmente efectúa la endoscopia siempre y cuando éste acredite formación en la sedación profunda con propofol. En pacientes de los grupos III-IV de la ASA o que presenten alguna condición de riesgo para la sedación se requiere supervisión exclusiva y directa por personal sanitario (enfermera o médico) formado y acreditado para realizar sedación profunda. Éste deberá efectuar las valoraciones que garanticen la máxima seguridad y eficacia. Entre las condiciones de riesgo para la sedación se incluye a pacientes con historia de apnea del sueño, cuello corto o estrecho, incapacidad para abrir suficientemente la boca o antecedentes de intubación difícil. Se recomienda la utilización de la escala de Mallampati que predice la dificultad de intubación según la anatomía de la boca, el paladar y la hipofaringe. Igualmente se considerarán pacientes de riesgo aquellos que presenten dificultad para el vaciamiento gástrico o riesgo aumentado de broncoaspiración por imposibilidad de ayuno durante el tiempo necesario (p. ej., exploraciones endoscópicas de urgencia en pacientes con hemorragia digestiva alta aguda). Se excluirá de la administración de sedantes a todos los pacientes con historia previa de alergia al fármaco que se quiera utilizar y a todos los que presenten contraindicación absoluta para la sedación profunda o anestesia general. Sedación en endoscopia: criterios de selección de los pacientes. ASA: American Society of Anesthesiology. *No es imprescindible que haya personal dedicado de forma exclusiva a la administración y control de la sedación. Criterios de selección según el paciente Evaluación presedación Condiciones de riesgo para la sedación Grado de riesgo: ASA Historia previa de alergia (alimentos, fármacos) Antecedentes patológicos Apnea del sueño Dificultad de vaciamiento gástrico Riesgo de broncoaspiración Limitaciones físicas para la intubación ASA I-II ASA III-IV Escala de Mallampati Cuello corto o estrecho Sedación por personal acreditado no exclusivo* Evaluación y control por personal acreditado, exclusivo Incapacidad para abrir la boca Historia de intubación previa difícil Contraindicaciones absolutas para sedación o AG Midazolam Diazepam Petidina Fentanilo Remifentanilo Propofol

9 RECOMENDACIONES GENERALES Utillaje mínimo exigible Imprescindible en un área en la que se vaya a realizar cualquier tipo de procedimiento anestésico. Sistema capaz de proporcionar oxígeno a presión a una concentración mínima del 90% y débito de 15L/min Fuente de succión (portátil o de pared) Equipamiento para monitorizar según todos los estándares mínimos (ECG, presión arterial no invasiva, pulsioximetría, capnografía). Fármacos y material necesarios para el manejo de la vía aérea y la reanimación cardiopulmonar (ambú, sondas, tubos endotraqueales, laringoscopio...). Si el área en cuestión no dispone de estos mínimos, el equipamiento debe ser trasladado antes de proceder a cualquier tipo de sedación aunque ésta se haya previsto como mínima, pues siempre puede fallar o complicarse. Deberá asimismo tenerse previsto un lugar de observación o despertar para la vigilancia del paciente tras el procedimiento. Preparación del paciente La preparación del paciente debe incluir: Información relativa a la exploración y sus riesgos: tipo, duración, complejidad e invasividad de la prueba. Se considerará si el endoscopio va a ocupar la vía aérea (endoscopia digestiva alta), el grado de inmovilidad necesario y la pérdida de reflejos: dolor, tos y vómito. Información de la condición física actual incluyendo edad, peso, presencia de comorbilidad y estado neurológico, cardíaco y respiratorio. Historia de reacción indeseable previa a cualquier anestesia. Información acerca de posible retención o dificultad de vaciamiento gástrico y riesgo de broncoaspiración. Medicación actual y alergias farmacológicas. Información relativa a la sedación y sus riesgo: clasificación de la ASA y escala de Mallampati. Obtención de consentimiento informado. Preparación física y de material para el procedimiento, incluyendo: a) garantía de ayuno previo de 8 h para sólidos y 3-4 h para líquidos; aspirador independiente preparado; b) vía venosa de calidad; c) preparación de la premedicación necesaria para la sedación y para el

10 tratamiento de las posibles complicaciones durante ésta; d) monitorización y registro de signos vitales incluyendo frecuencia cardíaca y respiratoria, presión arterial no invasiva (PA), saturación de oxígeno (SaO 2 ), registro electrocardiográfico y, en pacientes de mayor riesgo, capnografía, e) oxigenoterapia desde 5 min antes de iniciar la endoscopia, y f) carro de parada y desfibrililador revisado y preparado. Monitorización En cualquier paciente sedado, es obligado como mínimo el control continuo de la oxigenación con pulsioximetría y de la ventilación (vigilancia del ritmo respiratorio y capnografía). Sin el uso del capnógrafo existe evidencia de que existen retrasos en la detección de la apnea. Es deseable el control de la presión arterial y ritmo cardíaco por ECG (imprescindible en los casos de sedación profunda o anestesia general). El ECG no es mandatorio si el paciente no tiene asociada patología de base, sobre todo cardiovascular. El que un paciente mantenga la consciencia o sea fácilmente despertable, no garantiza la preservación de los reflejos protectores ni implica que no pueda estar hipóxico o hipercápnico. Un paciente en apnea puede mantener valores de pulsioximetría normales inicialmente. El pulsioxímetro es un monitor de oxigenación no de ventilación o apnea. Para esto precisamos la exploración clínica, la capnografía o la frecuencia respiratoria. La detección precoz de la hipoxemia, hipoventilación o la obstrucción de la vía aérea evita la progresión a complicaciones mayores. Exploraciones endoscópicas digestivas La endoscopia digestiva incluye numerosos procedimientos diagnósticos y terapéuticos mínimamente invasivos, realizados todos ellos fuera del ámbito quirúrgico. Dentro de los más frecuentemente realizados, podemos diferenciar dos grupos según el grado de molestia que producen: Grupo I: Fibrogastroscopia simple / Esclerosis de varices esofágicas / Exploración ano-rectal con fibrocolonoscopio / Recambio de gastrostomía percutánea. Se trata de técnicas de corta duración que aunque no son dolorosas pueden resultar desagradables para el paciente al provocar náuseas incoercibles, tos y mayor o menor molestia. Dependiendo de las características personales de cada paciente, puede requerirse sedación mínima/moderada. En general, suele bastar con una benzodiacepina aunque cada vez es más frecuente el uso de propofol.

11 Grupo II: Se trata de procedimientos de mayor duración, altamente molestos y desagradables o moderadamente dolorosos, con puntos álgidos determinados en cada uno de ellos. Fibrogastroscopia con Ecoendoscopia digestiva. Tras una fibrogastrscopia estándar, se introduce un tubo de endoscopia que porta un transductor ultrasonográfico. Además del diagnóstico por la imagen, esta técnica puede emplearse para la toma de biopsias múltiples, realizar polipectomías en el tubo digestivo superior y para la alcoholización del plexo celíaco. El paciente se coloca en decúbito lateral, por lo que el acceso a la vía aérea es difícil. Es una técnica de larga duración (hasta 1,5-2 horas), muy desagradable, que provoca náuseas y tos y requiere en un principio la colaboración del paciente para el paso del tubo por la faringe y posteriormente, la inmovilidad total. Tiene la particularidad de que necesita la insuflación dentro del tubo digestivo de agua en lugar de aire para una mejor visión ultrasonográfica, por lo que es importante que el paciente conserve el reflejo tusígeno. Fibrocolonoscopia: En general requiere escasa colaboración, pero puede ser una exploración muy molesta sobre todo cuando el endoscopio traspasa el ángulo hepático y especialmente, en el caso de pacientes con intervenciones quirúrgicas previas sobre la zona o en casos complicados técnicamente por las características propias del colon y el meso. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE): Consiste en la cateterización del conducto biliar y/o pancreático mediante endoscopia digestiva. La duración y grado de dolor es variable dependiendo de si el procedimiento es sólo diagnóstico o terapéutico ( extracción de cálculos del colédoco y vesícula, inserción de stents biliares...). Se realiza en el área de radiodiagnóstico porque precisa del control mediante radiología con contraste. Necesita la colaboración del paciente, que va colocado en decúbito prono.

12 Necesidades anestésicas: La principal función en este área del anestesiólogo o el personal que administra la sedación es proporcionar el confort y la inmovilidad del paciente a lo largo de todo el procedimiento. La mejor opción para la mayoría de los casos es una sedación moderada con profundización en los momentos más molestos del procedimiento. Una opción muy utilizada es la perfusión de remifentanilo (dosis entre 0,05-0,2 µg/kg/min) con o sin propofol. Ambas pautas consiguen abolir la sensación nauseosa y el dolor manteniendo la ventilación espontánea. La combinación de remifentanilo y propofol proporciona la inconsciencia del paciente mientras que con el remifentanilo sólo, los pacientes están despiertos pero muy confortables. Tanto las perfusiones solas de remifentanilo como su combinación con propofol asocian riesgo de depresión respiratoria y obstrucción de la vía aérea. La seguridad del paciente está asociada a las competencias en la práctica de la sedación. Que se refiera más o menos complicaciones depende de la selección de los pacientes, el tipo de procedimiento y los regímenes anestésicos. En nuestra experiencia durante los procedimientos endoscópicos digestivos: Muchos pacientes no toleran el procedimiento hasta que la sedación es moderada/profunda. Son frecuentes las maniobras de liberación de la vía aérea (elevación de la mandíbula). Obstrucción de la vía aérea por sedación profunda. Algunos pacientes precisan ventilación manual con ambú. Depresión respiratoria por sedación profunda/anestesia. Es excepcional que el paciente tenga que ser intubado por depresión respiratoria, laringospasmo o aspiración, lo cual no debe ser óbice para contemplar en todo momento la posibilidad de que se produzca esta situación. Para los casos en que se necesite una sedación profunda con dificultad de control de la vía aérea por la posición del paciente, es preferible la anestesia general con intubación endotraqueal. En la actualidad se están investigando la seguridad y eficacia de nuevos sistemas informáticos de administración de sedación controlada por el paciente así como posibles alternativas al propofol o combinacioines de fármacos con menos riesgo de depresión respiratoria.

13 FÁRMACOS SEDANTES UTILIZADOS EN ENDOSCOPIA Las características de los procedimientos de endoscopia requieren una sedación que consiga buena capacidad hipnótica y ansiolítica y analgesia moderada. Los sedantes para la endoscopia deben ser : seguros, de acción y eliminación rápida, potentes y de uso fácil. Los fármacos empleados más comúnmente son: benzodiacepinas, mórficos y propofol, aunque se revisarán también el resto de anestésicos intravenosos que pueden ser utilizados para sedoanalgesia en procedimientos endoscópicos, sobre todo en determinadas situaciones y pacientes cuyas características aconsejen el uso de un fármaco o grupo de fármacos determinado. Introducción El inductor anestésico ideal no existe. El tiopental continúa siendo el fármaco patrón comparativo para cualquier inductor intravenoso. Actualmente, además de los barbitúricos, los inductores anestésicos de uso más frecuente son propofol, etomidato, benzodiacepinas y ketamina. A este grupo de fármacos inductores o hipnóticos (llamados así por su capacidad fundamental de producir sueño e iniciar la sedación/anestesia), hay que sumar un importante grupo de fármacos con una gran potencia analgésica usados en el manejo del dolor y la sedoanalgesia: los mórficos, o más correctamente, analgésicos opioides, como son la morfina, fentanilo, remifentanilo y meperidina. La elección de un agente determinado va a depender de su perfil farmacocinético, del estado físico del paciente, tipo y duración del procedimiento y de la experiencia de la persona que administra la medicación. El conocimiento de las características farmacológicas de los agentes anestésicos disponibles nos permitirá una selección más adecuada en cada caso. Por otra parte deberemos conocer que la relación entre la dosis del fármaco administrado y el efecto o respuesta fisiológica conseguida viene condicionado por principios farmacocinéticos y farmacodinámicos. Principios farmacocinéticos y farmacodinámicos La farmacocinética ( lo que el organismo le hace al fármaco ) determina el grado de disponibilidad del fármaco administrado y está en función de su absorción, distribución y eliminación. La absorción viene dada por la dosis y la vía de administración. El modo en que el fármaco es transportado a través de las membranas biológicas va a depender de su grado de unión a las proteínas, de su peso molecular, de la solubilidad y del grado de ionización. Las proteínas plasmáticas que ligan el fármaco son básicamente la albúmina, la α-1-glicoproteína y las membranas

14 de los hematíes. El fármaco no ligado es el fisiológicamente activo para actuar sobre los órganos receptores. Los fármacos altamente ionizados atraviesan con dificultad las membranas biológicas. El grado de ionización de un compuesto viene determinado por su pka que es el ph al cual el 50% del fármaco está en forma no ionizada. Una vez que el fármaco es absorbido, su efecto dependerá de su capacidad de distribución (a través de la sangre y los tejidos) hasta el lugar de acción. Los compuestos muy liposolubles se distribuyen rápidamente a los órganos muy vascularizados. Los órganos menos vascularizados (músculo, hueso, grasa, etc.) reciben el fármaco más lentamente, pudiendo posteriormente actuar como reservorio del mismo. Cuando finaliza la distribución del anestésico, su concentración plasmática (Cp) disminuye, iniciándose en ese momento el retorno del fármaco desde órganos o compartimento periférico hasta el central. El volumen de distribución (Vd = dosis/cp) es el parámetro farmacocinético que define el grado de extensión o distribución de un fármaco. El aclaramiento (Cl) de un compuesto es la parte del Vd que resulta totalmente depurado del fármaco en un tiempo determinado. Equivale al flujo hepático, renal y pulmonar (según la vía de metabolización-eliminación utilizada) necesario para depurar dicho fármaco. Un aclaramiento alto acorta la vida media de eliminación del compuesto. La mayoría de los inductores anestésicos se comportan de acuerdo a un modelo bicompartimental para su distribución y eliminación. En una primera fase (a) se produce un descenso rápido de la Cp, alcazada tras la administración intravenosa, que es consecuencia de la distribución del anestésico desde el compartimento central muy vascularizado (corazón, hígado, cerebro, etc.) al compartimento periférico menos vascularizado; sería la fase α de distribución rápida. El tiempo necesario para que la Cp máxima disminuya al 50% sería la vida media de distribución (t 1/2 α). La segunda fase, correspondería a la fase β de eliminación, que es más lenta y representa la eliminación-metabolización del fármaco del Vd. La vida media de eliminación (t 1/2 β) corresponde al tiempo necesario para disminuir al 50% el fármaco distribuido. La eliminación de los anestésicos se realiza habitualmente por metabolización o excreción a nivel hepático, pulmonar y renal. La metabolización a nivel hepático se produce por procesos de oxidación, reducción o hidroxilación o bien mediante conjugación. Una vez que el fármaco administrado se distribuye y alcanza el órgano receptor se produce su acción o efecto farmacológico. La farmacodinámica entre el anestésico y el receptor va a estar influenciada por la potencia del fármaco, su afinidad por el receptor y la variabilidad o susceptibilidad individual. La potencia se representa por la DE 50 (dosis mínima necesaria para lograr el efecto deseado en el 50% de la población estudiada) y por su índice terapéutico o margen de seguridad (DL 50 /DE 50 ). La afinidad depende del número de receptores que deben ser ocupados para ejercer su acción y

15 en la susceptibilidad individual intervienen factores genéticos e interacciones con otros fármacos concomitantes. El comportamiento clínico de los anestésicos inductores depende de sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas. El Vd es mayor para los más liposolubles y menor para los menos liposolubles y los altamente ligados a proteínas. La vida media de distribución (t 1/2 α) es corta para propofol, etomidato y tiopental. La vida media de eliminación (t 1/2 β) más corta es la de propofol (1 hora) debido a su alto aclaramiento hepático y extrahepático, por lo que se produce un despertar rápido mientras que la del tiopental es excesivamente larga (12 horas), por lo que cuando se administra en infusión o dosis repetidas el despertar puede prolongarse excesivamente. BENZODIACEPINAS Y ANTAGONISTAS Todos los derivados benzodiacepínicos; además de tener una estructura básica común, se caracterizan por poseer un espectro farmacológico similar con propiedades ansiolíticas, sedantes, anticonvulsivantes, producen sueño y cierto grado de relajación muscular. Los diferentes usos de las benzodiacepinas (BZD), en la práctica diaria, vienen condicionados por los distintos parámetros farmacocinéticos y propiedades físico-químicas que dan lugar, por ejemplo, a que unas accedan antes al sistema nervioso central (SNC) y puedan ser utilizadas por vía intravenosa (IV) en la inducción anestésica, o que otros preparados se empleen más como sedantes por vía oral, la noche previa a la intervención. A pesar de ser casi el número de fármacos que constituyen este grupo, son pocos los que se usan en anestesiología durante el pre y el intraoperatorio. La primera BZD sintetizada fue el clordiazepóxido en 1955 y la más reciente el midazolam (1976); la primera BZD hidrosoluble de uso específico en anestesiología. Estructura química y relación con la actividad farmacológica La mayoría de BZD derivan del mismo núcleo, 1-4 benzodiacepina ( un anillo bencénico y un anillo diazepina de siete elementos) a partir del cual, y mediante diferentes sustituciones, se han sintetizado los distintos derivados existentes en la actualidad. Desde el punto de vista físico químico, son sustancias liposolubles que cristalizan con facilidad, tienen carácter básico y se alteran con la luz. En general, la introducción de átomos halogenados en posiciones 7, 2 y 6 incrementan la potencia y en 8 y 9 la disminuye. El anillo en posición 5 es imprescindible para la actividad farmacológica, ya que todas las BZD que deprimen el SNC tienen un sustituyente en dicha posición.

16 El diazepam es un compuesto básico, con un pka de 3,4 que a ph de 7,4, se presenta casi totalmente de forma no ionizada (99,9%), pudiendo así atravesar las membranas celulares. El midazolam posee una estructura química que se modifica con el ph; así, a un ph inferior a 4 es hidrosoluble, y a ph fisiológico es altamente liposoluble. Se presenta como solución tamponada de ph 3,5 a diferencia de otras BZD que precisan un ph de 6-7. Con un ph inferior a 4 su anillo imidazólico está abierto y esto le hace muy hidrosoluble, pudiéndose presentar en solución acuosa. Para un ph de 7,4 el anillo está cerrado y su pka es de 6,2 estando en un 94% de forma no ionizada liposoluble. Propiedades físicoquímicas Diazepam Midazolam Peso molecular pka 3,4 6,2 Hidrosolubilidad No Sí Liposolubilidad Fijación a proteínas 98,7% 96,4% Propiedades farmacológicas de las BZD A continuación se describen los principales efectos desde el punto de vista de la práctica anestésica. Sistema respiratorio Han sido numerosos los autores que han estudiado los efectos de las BZD sobre el intercambio gaseoso o la mecánica ventilatoria. En este sentido, se observa una depresión respiratoria dosis-dependiente. Disminuyen el volumen corriente, compensándose con un aumento de la frecuencia respiratoria que puede verse contrarrestado por la acción de los opioides; desciende el volumen minuto aumentando la PaCO 2 y PetCO 2. Esta depresión es similar para el diazepam (0,3-0,7 mg/kg) y para el midazolam (0,15 mg/kg). También se produce una depresión diafragmática, disminuyendo la ventilación abdominal y aumentando la contribución torácica a la ventilación. En caso de insuficiencia respiratoria crónica, la depresión respiratoria es más importante y prolongada. Los efectos depresores respiratorios y la incidencia de apnea están en relación con la dosis, la velocidad de administración (el porcentaje de forma libre aumenta tras inyección intravenosa rápida), la existencia de una patología respiratoria crónica o enfermedades debilitantes y la presencia de opioides. Es probable que las BZD y los opioides produzcan de manera aditiva o sinérgica depresión respiratoria cuando se administran simultáneamente, aunque actúen en

17 distintos receptores. La incidencia de apnea después de la inducción con tiopental o midazolam es similar; con diazepam o lorazepam no es conocida, pero probablemente sea menor. La respuesta a la hipoxia en condiciones de hipercapnia está deprimida, por ello es necesario administrar O 2 y una estrecha vigilancia en pacientes con sedación intravenosa. Sistema cardiovascular Los efectos sobre el sistema cardiovascular en el sujeto sano son mínimos. Se produce una reducción de las resistencias vasculares periféricas por descenso moderado de la tensión arterial (TA), mateniéndose la frecuencia cardíaca, la presión de llenado y el débito cardíaco. Con diazepam (0,5-1 mg/kg) por vía IV no se han observado variaciones diferentes de las del sueño, no obstante puede aparecer hipotensión en pacientes con mal estado general, por disminución de las resistencias periféricas, que pueden estar incrementadas en situaciones de hipertensión y estrés mental (previo a la intervención). Hay que tener precaución en el shock hipovolémico y en el preshock, en que deben ser administradas a dosis bajas. Además, se ha descrito la posibilidad de un incremento de la frecuencia cardíaca por un posible efecto atropínico del diazepam. El midazolam produce un descenso en la TA a dosis entre 0,2 mg/kg y 0,3 mg/kg algo mayor que otras BZD, pero similar al del pentobarbital (3-4 mg/kg). Con todo, presenta un amplio margen de seguridad y dosis intravenosas de 10 mg/kg (en animales) provocan mínimas variaciones hemodinámicas. Los efectos hemodinámicos son dosis dependientes hasta alcanzar un valor meseta, a partir del cual la depresión hemodinámica no se incrementa, correspondiendo este valor a una concentración plasmática de midazolam de 100 µg/ml y a 900 µg/ml de diazepam. Las BZD presentan un efecto inotrópico negativo, enmascarado por la activación simpática con liberación de catecolaminas, que en ocasiones se acentúa al combinarse con fentanilo u otros opioides generando una hipotensión mayor. Sin embargo, no se han descrito efectos hemodinámicos adversos con l asociación de midazolam y sufentanilo en cirugía de bypass coronario. Aunque en casos de hipovolemia grave, estos efectos inotrópicos negativos son llamativos y agravan el estado circulatorio. No atenúan la respuesta hemodinámica inducida por la intubación traqueal. El flunitrazepam es la BZD que produce mayor inestabilidad hemodinámica.

18 Acción sobre el SNC Las BZD aquí comentadas, tras su administración IV, producen (según la dosis) en 2 a 3 minutos, primero sedación y disminución del conocimiento y posteriormente, sueño. La pérdida de conocimiento para facilitar la intubación no es tan rápida como el tiopental, aunque sí es precoz la aparición de verborrea y desinhibición psicomotriz. Otra situación interesante a destacar es la amnesia, siendo este efecto de mayor intensidad para el midazolam que para el diazepam y flunitrazepam. Producen una disminución dosis dependiente del consumo de oxígeno cerebral y del flujo sanguíneo cerebral, manteniéndose su relación constante. Este efecto parece tener un techo, a partir del cual el incremento de dosis no tiene más repercusión, si bien aparece por encima de las dosis utilizadas en clínica. Presentan un efecto protector contra la isquemia cerebral mayor para el midazolam que para el diazepam, pero menor que con el pentobarbital. El midazolam, a 0,15 mg/kg no protege contra el aumento de la presión intracraneal inducido por la intubación traqueal. Se puede establecer una correlación entre el efecto clínico y concentración plasmática que, siendo difícil para el diazepam por múltiples razones (fijación a grasa cerebral, producción de metabolitos activos, tolerancia aguda), para el midazolam está mejor definido: bajas concentraciones (anticonvulsivo, ansiolítico), medias (sedación, amnesia) y altas (hipnosis). Así, son necesarias dosis importantes de BZD para inducir y mantener la hipnosis, lo que conllevará una sedación prolongada durante el período postoperatorio. Las BZD carecen de propiedades analgésicas, aunque reducen la dosis necesaria de opioides durante la cirugía. El midazolam modula el umbral del dolor cuando se administra con opioides intratecales. Las BZD reducen la concentración alveolar mínima (CAM) de los halogenados. Acción relajante muscular Todas las BZD producen relajación de la fibra muscular estriada en el animal de experimentación como resultado de la inhibición de los reflejos polisinápticos a nivel supraespinal y de una inhibición medular. No actúan sobre la unión neuromuscular. Las BZD a las dosis utilizadas en clínica no producen relajación adecuada para una intervención quirúrgica, ni influyen sobre la dosis de bloqueantes neuromusculares (BNM) ni en su duración.

19 Farmacocinética Dado que los efectos farmacológicos de las BZD son muy semejantes, las diferencias entre ellas dependen de su comportamiento farmacocinético; así, por ejemplo, el metabolismo de las mismas puede dar lugar a productos dotados de actividad farmacológica, como es el caso del diazepam, circunstancia que tiene interés tras administraciones repetidas; se unen en gran parte a las proteínas del plasma, poseen un amplio volumen de distribución (Vd) y, en general, tienen una vida media (T 1/2 ) prolongada (más de 24 horas del diazepam y flunitrazepam) con excepción del midazolam (menos de 5 horas). Absorción Después de la ingesta se produce una buena absorción; no obstante, cuando existen diferencias es tras su administración intramuscular (MI). En este sentido, el diazepam se absorbe de una manera errática e incompleta, dando lugar a niveles plasmáticos precoces pero inestables, debido a la cristalización in situ del fármaco. La administración sublingual, rectal o nasal permite una absorción rápida en menos de 20 minutos, ya que evita el primer paso hepático (la biodisponibilidad está en función del metabolismo hepático). Una dosis idéntica a la IV obtiene la misma concentración plasmática. Incluso hay evidencia en humanos que ciertos fármacos pueden alcanzar proporcionalmente concentraciones más altas en el cerebro o un comienzo de acción más rápido cuando se administran por vía nasal que intravenosa. En niños, la administración intranasal de midazolam (0,2-0,5 mg/kg) está muy extendida. El midazolam intramuscular, por su gran liposolubilidad, es absorbido más rápidamente y de un modo más uniforme que el diazepam, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en minutos; el diazepam y el flunitrazepam la alcanzan al cabo de 1 hora. El midazolam nasal alcanza un pico plasmático en 10 minutos. Distribución La distribución de los niveles plasmáticos se ajusta a una ecuación biexponencial o triexponencial. Todas las BZD circulan en sangre unidas a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina, lo cual tiene interés clínico, puesto que sólo la fracción libre (no unida a proteína) es la que está dotada de actividad farmacológica y es responsable de los efectos clínicos. Modificaciones en la unión a las proteínas, aumentándola, como en la hipoalbuminemia en pacientes ancianos, administración simultánea de otros fármacos o enfermedades renales o hepáticas, pueden producir un aumento de la respuesta observada (depresión mayor en el SNC). En este sentido, se ha

20 observado que tras la administración de heparina intravenosa aumenta la fracción libre del diazepam y flunitrazepam y que pacientes epilépticos en tratamiento con valproato sódico se produce un aumento de la fracción libre de midazolam. En el plasma de pacientes con insuficiencia renal crónica se apreció un aumento en la fracción libre de diazepam y flunitrazepam, igual que en la cirrosis hepática y en ancianos. Hay otros factores que condicionan el inicio y duración de acción de las BZD; cuanto mayor sea la liposolubilidad, más fácilmente atravesarán la barrera hematoencefálica, dando lugar a un comienzo precoz de su acción. Todas las BZD aquí comentadas son muy liposolubles y el midazolam el que más, lo que podría explicar en parte el inicio tan precoz de su acción. Otro parámetro que también influye es el Vd, el cual está condicionado a su vez por el grado de liposolubilidad. Así, BZD con amplios Vd tienen una corta duración de sus efectos, con una importante redistribución hacia los tejidos periféricos que puede ocasionar efectos residuales (somnolencia), en espacial con fármacos de bajo aclaramiento (Cl). Otro parámetro es el T 1/2, que a su vez depende de dos factores: Vd y Cl. En los pacientes obesos aumenta el Vd (tejido adiposo) prolongándose la vida media. El Cl metabólico no se modifica, por lo que en el obeso una dosis única de midazolam se calculará en función del peso real y la velocidad de perfusión en función del peso ideal. La vida media del diazepam y el flunitrazepam es mayor de 24 horas y la de midazolam, menor de 5 horas; no obstante, este parámetro no tiene tanto interés tras un única inyección intravenosa como tras administración repetida. Estos parámetros pueden estar alterados en la insuficiencia renal y hepática, lo que puede condicionar una prolongación de los efectos si estas sustancias se administran a dosis repetidas. No debe olvidarse que la recuperación de la hipnosis tras una dosis única depende de la redistribución y que, en ese caso los cambios en el Cl y T 1/2 de eliminación no conducen necesariamente a una modificación de la respuesta. Por el contrario se deben considerar otros factores ya comentados, como la variación en el grado de fijación o los cambios farmacodinámicos, así como la mayor sensibilidad central asociada a estas patologías. Características farmacocinéticas de las principales benzodiazepinas T 1/2 (min) VI(l/kg -1 ) VDSS(l/kg -1 ) Cl (ml.min -1 ) Diazepam , ,3-46, Lorazepam ,30-0,72 14,3-14, Midazolam ,17-0,44 2,1-2, Flumazenilo 0,6-1, T 1/2: vida media de distribución. VI: volumen de distribución central. VDSS: volumen de distribución en estado estable. Cl: aclaramiento.

21 Metabolismo y eliminación Tiene lugar en el hígado mediante dos procesos: conjugación y oxidación. El diazepam, midazolam y flunitrazepam se inactivan mediante oxidación, ruta metabólica susceptible de estar alterada por diversos factores como la edad, la función hepática o el tratamiento con cimetidina. Las BZD metabolizadas por conjugación (lorazepam) tienen una rápida eliminación y es una vía más estable. El Cl de diazepam disminuye con la edad y aumenta en los fumadores, directamente proporcional al número de cigarrillos diarios consumidos. El Cl de midazolam se incrementa en el alcoholismo crónico necesitando de mayores dosis. El metabolismo del diazepam da lugar a dos metabolitos activos: el oxacepam y el desmetildiazepam (vida media de 53 horas), por la acción de una oxidasa microsomal hepática, cuya actividad se induce por barbitúricos y otros anticonvulsivantes y es inhibida por la cimetidina que prolonga su vida media. La concentración plasmática de diazepam puede tener uno o dos picos secundarios después de 6 a 10 horas en relación con reabsorción intestinal de uno de los metabolitos excretados por la bilis. El midazolam es metabolizado a 4-hidroximidazolam que es poco activo y en una pequeña porción en α-hidroximidazolam con similares efectos sobre el EEG que el midazolam, compuestos conjugados en hígado y eliminados por orina. Sólo un 0,02% se elimina en forma activa en orina, por lo que en la insuficiencia renal crónica no se modifica su farmacocinética. El Cl hepático puede disminuir por la administración de eritromicina produciendo una depresión del SNC. Existe un subgrupo de pacientes metabolizadores lentos de midazolam con un incremento en la vida media de eliminación (> 7 horas). Su incidencia es de un 5,6%. En su mayor parte, las BZD son eliminadas por el riñón. Mecanismo de acción Como los barbitúricos, las BZD son capaces de ejercer una amplia gama de acciones en relación con la dosis y, por lo tanto, se pueden aceptar múltiples y diferentes mecanismos de acción de estos fármacos en el SNC. Recientes trabajos parecen confirmar que las BZD tienen un mecanismo común de acción, basado en que la interacción de las BZD y sus receptores específicos potenciaría la acción del ácido gammaaminobutírico (GABA), un neurotransmisor con propiedades inhibitorias que deprime la actividad del SNC. El mecanismo intrínseco de la actuación de las BZD consistiría en que, tras la ocupación de sus receptores, impedirían que una proteína específica (gabamodulina) bloqueara la acción del GABA, ya que esta proteína inhibe la acción del neurotransmisor por un doble mecanismo: disminuye sus puntos de unión y disminuye la afinidad. Facilitando la acción del GABA se favorece el influjo del cloro (Cl-), dando

22 lugar a una hiperpolarización de la membrana y, por lo tanto, una inhibición de la transmisión en el SNC. Tanto el receptor benzodiacepínico como el del GABA y la gabamodulina, formarían parte de la única estructura funcional. La unión al receptor es de alta afinidad, estereoespecífica y saturable. La afinidad es diferente para cada BZD, así para el lorazepam es mayor que para el midazolam y éste mayor que para diazepam. La afinidad por el receptor determina l potencia, siendo el lorazepam el más potente. Se estima que una ocupación del 20% de los receptores produce un efecto de amnesia, del 30-50% produce sedación y que por encima del 60% se produce la pérdida de conciencia. Sobre los receptores de las BZD pueden actuar: agonistas selectivos (BZD), agonistas inversos que antagonizan sus efectos, pero poseen efectos farmacológicos inversos a los de las BZD, y antagonistas específicos (flumazenilo). Hay dos tipos de receptores del GABA: tipo A (se une el muscinol) que permite explicar todos los efectos de las BZD y tipo B (se une el baclofeno) mal conocido, que interviene en la modulación de reflejos mono y polisinápticos a nivel medular. Se han descrito posibles interacciones entre los barbitúricos y el midazolam, en que los primeros aumentarían la afinidad de las BZD por su receptor, produciendo un sinergismo entre ambos fármacos. A nivel medular, la interacción de BZD con el receptor tipo A del GABA produce un efecto analgésico. La interacción con el GABA permitiría explicar el sinergismo de las BZD con el halotano, los barbitúricos y el propofol. Uso clínico Las BZD son fármacos que se pueden administrar en los diferentes períodos de la anestesia general, así pueden ser utilizadas por vía mi en la premedicación; en este sentido se ha comparado el midazolam (0,1 mg/kg) y el diazepam (0,2 mg/kg). Los efectos sedativos aparecen a los 5-10 minutos, siendo máximos entre los minutos para el primero y de minutos para el segundo. En caso de utilizar midazolam IM se recomienda hacerlo con una antelación de 15 minutos a la inducción anestésica. La inyección IM de diazepam es dolorosa y su absorción impredecible, y por lo tanto, no se recomienda esta vía de administración; por el contrario es excelente su absorción digestiva, y con dosis orales de 0,1-0,2 mg/kg se alcanza el pico plasmático después de 55 minutos, lo cual ha restado interés a la administración mi en la premedicación. El midazolam oral es una medicación preanestésica efectiva en niños administrada minutos antes de la inducción. La administración sublingual, intrarrectal o intranasal permite, como ya ha sido comentado, una absorción rápida. La escopolamina incrementa el efecto ansiolítico y amnesiante, siendo este efecto clínico mayor para el midazolam.