Int. Cl.: 74 Agente: Isern Jara, Jorge

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/70 (06.01) A61P 37/08 (06.01) A61K 9/00 (06.01) A61K 9/02 (06.01) A61K 9/12 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B 12 ) de las enfermedades alérgicas. Prioridad: US P 73 Titular/es: Cobalis Corp. 244 McCabe Way, Suite Irvine, California 92614, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Armstrong, Hepburn, T.; Wise, John, A. y Armstrong, Ernest, T. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Isern Jara, Jorge ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B 12 ) de las enfermedades alérgicas. Campo técnico La invención se refiere al empleo de suplementos nutricionales para el tratamiento de la enfermedad. Se refiere particularmente al tratamiento de las alergias tipo IgE, tales como la rinitis alérgica (fiebre del heno) y el asma alérgico, mediante la administración repetida durante un período de tiempo, de vitamina B 12, de preferencia cianocobalamina, para reducir los síntomas asociados con dichas enfermedades alérgicas. Antecedentes Los síntomas de las enfermedades alérgicas, tales como rinitis alérgica (fiebre del heno) y asma alérgico, pueden estar causadas por una variedad de alergenos atópicos, tales como hierbas, árboles, malas hierbas, restos animales, insectos, mohos, fármacos y productos químicos. Estas enfermedades alérgicas son inducidas por un anticuerpo conocido por inmunoglobulina E ó simplemente IgE. Los medicamentos anti-ige que reducen los niveles de IgE son tratamientos atractivos para los pacientes de alergias. La IgE se une a las células cebadas y a los basófilos. Al combinarse un alérgeno específico con la IgE unida a las células cebadas o basófilos, la IgE puede reticularse sobre la superficie de la célula, dando como resultado ciertos efectos fisiológicos de interacción del antígeno de la IgE. Esto puede dar como resultado una liberación de histamina, serotonina, heparina, un factor quimiotáctico para los leucocitos eosinófilos y/o los leucotrienos, C4, D4 y E4, que causan una constricción prolongada de las células del músculo bronquial de fibra lisa. Las substancias liberadas son los mediadores que dan como resultado los síntomas alérgicos. La vitamina B 12 es esencial para el crecimiento celular, la reproducción celular, la hematopoyesis, la síntesis del ADN y la síntesis de las nucleoproteínas. Las deficiencias de vitamina B 12 ó ácido fólico pueden conducir a la inhibición de la normal división celular y la anormal maduración y funcionamiento de las células producidas. Estos cambios son más aparentes en células que experimentan una rápida mitosis (división celular) pero todas las células que se dividen están afectadas en algún grado. En pacientes con deficiencia de vitamina B 12 ó ácido fólico puede ocurrir una pancitopenia (escasa producción de células rojas de la sangre, células blancas de la sangre y plaquetas). La Food and Drug Administration ( Administración de Alimentos y Fármacos ) (FDA) de U.S. reconoce la descripción de este problema a nivel molecular en su aprobación de la B 12 para la anemia. El mecanismo de acción de la vitamina B 12 en las enfermedades alérgicas inducidas por la IgE, tales como la rinitis y el asma alérgica, puede implicar la maduración de ciertas células del sistema inmunológico incluyendo las células polinucleadas, las células asesinas naturales (NK) y las células CD8+. La célula CD8+ es un linfocito T del sistema inmunológico que se cree pone el freno al sistema inmunológico, haciendo que el paciente de alergia sea menos sensible a los alergenos tales como el polen, gatos y moho. Típicamente, los individuos alérgicos tienen un bajo número de células supresoras CD8+ con relación a las células agresoras CD4. Estas células del sistema inmunológico requieren una concentración elevada y sostenida de vitamina B 12 en suero, para desarrollarse a partir de un estado inmaduro, a un estado maduro en el cual puedan ejercer su función reguladora disminuidora sobre el sistema inmune. Las células polinucleadas son conocidas por tener memorias que perduran muchos años, un concepto que ha sido confirmado por estudios controlados que demuestran reducciones en los síntomas y en los niveles específicos de IgE, persistiendo muchos meses después del tratamiento parenteral con vitamina B 12. Cuando la vitamina B 12 se suministra parenteralmente, pasa a la circulación distribuyéndose a través del cuerpo antes de llegar al hígado. Es durante este primer paso en su forma nativa que se cree extiende su efecto terapéutico. Los estudios indican que la cianocobalamina ingerida oralmente es ineficaz en el tratamiento de la enfermedad alérgica, quizás porque una vez ingerida va directamente al hígado en donde es metabolizada. La inefectividad puede también ser causada por una pobre absorción. La absorción gastrointestinal de la vitamina B 12 depende de la presencia de suficiente factor intrínseco y iones calcio. Su absorción puede ser inhibida por la presencia de grandes cantidades de vitamina C. Decenas de millones de personas tienen dietas ricas en vitamina B 12 (a partir de productos animales o suplementos) y continúan sufriendo de rinitis y/o asma alérgicas. La cianocobalamina es el análogo de la vitamina B 12 más ampliamente vendido, también disponible juntamente con otras moléculas similares. La cianocobalamina se encuentra en forma inyectable y para administración oral, y tiene la ventaja sobre otros tipos de B 12 de tener una vida útil estable a temperatura y presión estándares (STP). Los análogos de vitamina B 12 son las únicas moléculas utilizadas por el cuerpo humano que contienen cobalto. La fórmula empírica de la cianocobalamina es C 63 H 88 CoN 14 O 14 P. 6 La patente U.S. nº se refiere a un procedimiento para la introducción de la vitamina B 12 en la corriente sanguínea empleando una micropastilla. 2

3 1 La patente U.S. nº propiedad del solicitante, Allergy Limited LLC, describe un método altamente efectivo para lograr un alivio a largo plazo de los síntomas de la alergia atópica mediante repetidas inyecciones subcutáneas y/o intramusculares de B 12 durante un corto período de tiempo. En la práctica el tratamiento ha comprendido treinta inyecciones de B 12 de preferencia, cianocobalamina, administrada dos veces al día durante un período de quince días. Esta serie de inyecciones tuvo éxito desde el punto de vista de eficacia en el tratamiento de la enfermedad alérgica, pero se ha informado de individuos, que han desarrollado cardenales y/o inflamaciones en el lugar local de la inyección. Las dificultades implicaban que el paciente debía ir a una clínica médica veces durante un período de quince días para las inyecciones. El facilitar a los pacientes, jeringuillas para autoinyectarse también ocasionaba problemas. Una vez una jeringuilla ha sido usada, está contaminada y debe ser desechada en un contenedor de restos biológicos o existe el peligro de transmisión de enfermedades tales como la hepatitis o el virus HIV. Se ha producido el temor de la posibilidad de una contaminación cruzada de viales por pacientes de alergia irresponsables con mínimos conocimientos médicos que se autoinyectan. Tanto la fabricación como la eliminación de las jeringuillas son peligrosas para el medio ambiente. Descripción de la invención Constituye el objetivo primordial de la presente invención el proporcionar formas cómodas de administración a los pacientes, de cantidades efectivas contra la alergia, de vitamina B 12 sin el inconveniente e incomodidad de las inyecciones subcutáneas e intramusculares, reivindicadas en la reivindicación 1 y reivindicaciones dependientes. Es en particular un objetivo de la invención, el proporcionar un suministro potenciado de cantidades efectivas de vitamina B 12 por la ruta de las membranas mucosas del paciente, a saber, la boca. 2 3 Mediante la repetitiva administración por vía transmucósica durante un cierto período de tiempo, la vitamina B 12 es efectiva para mantener un elevado y sostenido nivel de B 12 en el sistema, suficiente para la reproducción y maduración de las células polinucleadas y células supresoras CD8+ de manera que puedan ejercer su función reguladora disminuidora sobre el sistema inmunológico. De acuerdo con la invención, la vitamina B 12 se instila en una matriz de soporte tal como una pastilla de liberación controlada, para la autoadministración cómoda para el paciente de cantidades efectivas contra la alergia de vitamina B 12. La invención minimiza con ello los inconvenientes y la incomodidad para el paciente y alivia el agobio y el tiempo impuesto sobre el equipo médico. Estos y otros objetivos y ventajas de la invención serán evidentes para los razonablemente expertos en la técnica, a partir de la siguiente detallada descripción. Mejor manera de llevar a cabo la invención 4 La siguiente es una detallada descripción de ciertas versiones de la invención que los inventores creen que actualmente son la mejor manera de llevar a cabo la invención. A no ser que se diga otra cosa, se emplean los siguientes términos en la especificación y reivindicaciones, con los significados que siguen a continuación: Suministro se refiere al paso de una substancia a través o por, una membrana mucosa (a saber) la membranas sublingual y bucal, en donde la substancia puede contactar y ser absorbida en los capilares. En ciertos casos, el suministro y/o transporte de la substancia se efectuará a través de otras membranas. Suministro bucal se refiere a una pastilla para administración oral de un fármaco a un paciente que se mantiene en la boca, y se emplea para suministrar un fármaco a través de la mucosa bucal al cuerpo del paciente. 0 6 Suministro sublingual se refiere a la administración debajo de la lengua. Suministro potenciado se refiere tanto a una mayor facilidad de suministro de un agente farmacéutico como al aumento absoluto en el volumen molar del agente farmacéutico transportado por unidad de tiempo a través de un área de superficie constante utilizando un conjunto equimolecular de material transportado, comparado con el suministro sin potenciar. Penetración potenciada se refiere a una substancia que se emplea para aumentar el flujo transmembránico de un componente. Un potenciador de la penetración se aplica típicamente a la membrana mucosa en combinación con el compuesto. Los potenciadores se cree que actúan por disrupción de la barrera de la membrana de la mucosa o cambiando el comportamiento distribuidor del fármaco en la membrana de la mucosa. Dosis o cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente efectiva contra la alergia, se refiere a un nivel de dosificación suficiente para inducir un resultado biológico deseado. El resultado puede ser el suministro de un agente farmacéutico, el alivio de los signos, los síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. La presente invención proporciona varias versiones de un sistema de transmisión transmucósica que contenga cualquiera de los análogos de la vitamina B 12 (cobalamina). Los análogos incluyen la cianocobalamina, hidroxicobalamina, 3

4 adenosilcobalamina, desoxiadenosilcobalamina y metilcobalamina, así como también sus respectivos metabolitos. La vitamina B 12 preferida es la cianocobalamina. La invención comprende el empleo de los sistemas de suministro que contienen vitamina B 12 en el tratamiento de la enfermedad alérgica relacionada con la IgE Los sistemas de suministro comprenden un material matriz que contiene B 12, compatible con la membrana de la mucosa, en la cual la vitamina B 12 va a ser absorbida, p. ej., una pastilla para ingestión bucal. El material de la matriz incluye también de preferencia un mecanismo o agente controlado en el tiempo o de lenta liberación, y un potenciador de penetración para la estimulación de la respectiva membrana mucósica para potenciar la absorción de la B 12 en el sistema del paciente. En la literatura se describen varios materiales para la matriz. Un material actualmente preferido para una matriz oral es la pastilla desarrollada por TheraTech de Salt Lake City, Utah (empresa subsidiaria de Watson Labs) la cual se describe en la patente U.S La pastilla se formula para proporcionar una absorción máxima de macromoléculas. Por comodidad de administración y para el ensayo de suministro oral de la B 12, pueden instilarse de hasta.000 microgramos (mcg) de cianocobalamina en cada pastilla de TheraTech. La dosificación puede ser mayor o menor, como se desee. De acuerdo con una versión preferida, la pastilla es redonda con un diámetro de aproximadamente 1,8 cm (un poco más pequeña que una moneda de centavos U.S.) y está perfumada. Las pastillas TheraTech infundidas, actualmente preferidas para el tratamiento de la enfermedad alérgica con la B 12, comprenden la administración de a mcg de B 12 dos veces al día durante un período de veintiún días. La duración del tratamiento debe aumentarse o disminuirse en función de la respuesta de cada paciente al tratamiento. Para facilitar la autopráctica del método, una versión preferida de un producto comprende un kit que contiene cuarenta y dos pastillas de B 12 y cuarenta y dos suplementos multivitamínicos, de preferencia cápsulas o comprimidos que contienen cada uno: B 1 mononitrato de tiamina 2 mg B 2 riboflavina 2 mg B 6 piridoxina HCl 2 mg B 3 niacina mg manganeso 6 mg C ácido ascórbico 00 mg Opcionalmente, puede incluirse ácido fólico (folato). El ácido fólico no tiene químicamente ninguna relación con la vitamina B 12 pero los dos forman parte de la misma ruta que produce nucleótidos necesarios para la síntesis del ADN. El ácido fólico se absorbe fácilmente a partir de un suplemento oral. El manganeso es un mineral que ayuda a la cianocobalamina a convertirse en su forma activa (el metabolito). La vitamina C puede incluirse con las otras vitaminas orales o separadamente. Opcionalmente, cada cápsula o comprimido puede contener también la hierba Stinging Nettle (a partir de la Urtica dioica). En una fórmula preferida, cada cápsula contiene aproximadamente 0 mg de la hoja de la planta Stinging Nettle, y está presente en forma de sílice estandarizada con el 1-2% de la planta. En otra formulación, cada cápsula contiene aproximadamente -0 mg de extracto de la raíz de la planta. El manganeso y los otros suplementos orales pueden proporcionarse cada uno como parte del tratamiento para la enfermedad alérgica tanto en la cápsula oral como en el comprimido o formando parte de la pastilla. La pastilla se formula para disolverse completamente en la boca para la absorción de la B 12 por la membrana bucal. La invención proporciona por lo tanto, una manera sencilla y apropiada de administración de una cantidad efectiva de B 12 para proporcionar a los pacientes de alergia un elevado y sostenido nivel de vitamina B 12 para aliviar sus síntomas de la alergia. Debido a los obvios aumentos de confianza y aceptación del paciente de una serie de pastillas frente a una serie de inyecciones, el solicitante emprendió un estudio para comparar la absorción de las pastillas TheraTech de B 12 infundidas antes descritas, con la absorción de inyectables de 1 mcg administrados como se describe en la patente U.S Se extrajo sangre de individuos de referencia EA (38, M, 81 kg, (17 lbs)), HW (42, M, kg (3 lbs)), AG (36, F, 9 kg, (1 lbs)), y JS (0, M, 7 kg (16 lbs)) en Quest Laboratories en San Diego, CA. Las muestras se tuvieron en reposo durante minutos y se eliminaron los sueros. Los sueros se congelaron en un congelador. El individuo de referencia EA recibió a continuación una inyección de cianocobalamina de 1 mcg vía intramuscular en el deltoides izquierdo. El individuo HW recibió una pastilla TheraTech con 00 mcg de cianocobalamina. Dicho individuo la dejó disolver completamente en su boca (debajo y encima de la lengua) durante minutos. 4

5 La mujer AG recibió dos pastillas TheraTech con 00 mcg de cianocobalamina cada una. Las dejó disolver completamente en su boca. Rascó las pastillas con los dientes para acelerar la disolución. 1 El individuo JS recibió tres pastillas TheraTech con 00 mcg de cianocobalamina cada una. Las dejó disolver completamente en su boca. Chupó la pastilla durante unos minutos, masticó la pastilla y a continuación dejó que los pequeños trozos se disolvieran en su boca. Aproximadamente una hora después de recibir el tratamiento (postdosis), se extrajo sangre de los individuos EA, HW, AG y JS. Aproximadamente cuatro horas y media después de recibir el tratamiento, se extrajo sangre de los individuos AG y JS. Aproximadamente seis horas después de recibir el tratamiento, se extrajo sangre de los individuos EA y HW. Las muestras se ensayaron en diferentes pruebas empleando el aparato Chemiluminescence System VB12 competitivo automático, de Chiron Diagnostics, para la determinación cuantitativa de la B 12 en suero. Resultados: (los valores de B 12 en suero están expresados en pg/ml, con un margen de referencia de 0-10) Parece que una pastilla conteniendo 00 mcg de cianocobalamina proporciona una liberación similar pero algo más prolongada que una inyección de 1 mcg, lo cual proporciona una liberación menos fuerte que una hora después de la inyección. Si el mecanismo implica células supresoras CD8+ y/o células polinucleadas que necesitan un elevado nivel de B 12 mantenido durante el curso de 1 días o más para madurar, entonces es preferible la pastilla. La cianocobalamina ha sido revisada en lo que se refiere a la seguridad, habiendo sido aprobado por la FDA que se inyecte a altas dosis (00 a 000 mcg). Una pastilla de 00 mcg dos veces al día con el perfil de absorción de TheraTech proporciona un aumento de cianocobalamina en suero menor que una inyección de 0 ó 0 mcg. En vista de los resultados anteriores se puso en marcha una prueba clínica en diferentes sitios (1) para determinar si la cianocobalamina suministrada oralmente vía pastilla TheraTech y tomada a la vez con vitaminas orales puede disminuir los síntomas en pacientes con rinitis alérgica estacional, y (2) para determinar y monitorizar los efectos del tratamiento con respecto a ciertas cuestiones seleccionadas de seguridad. Este estudio de premarketing fue un ensayo doble ciego, controlado por placebo, al azar, con un grupo paralelo, comparando la terapia con vitamina B 12 activa con el placebo en pacientes voluntarios que tenían rinitis alérgica estacional (fiebre del heno) de moderada a moderadamente severa. Los resultados mostraron una reducción del grupo activo, en estornudos, nariz goteante y antihistamina, que persistió durante semanas después del final del tratamiento. Los individuos se autoadministraron con pastillas de cianocobalamina o placebo a intervalos aproximadamente de doce horas, por la mañana y por la noche, diariamente durante veintiún días consecutivos. Todos los individuos recibieron suplementos de multivitaminas tomadas oralmente cada mañana y noche. No se admitieron pacientes que hubieran tenido un tratamiento sistémico de corticosteroide durante un mes antes del comienzo del tratamiento, ni se permitió emplear otros medicamentos alérgicos durante el tratamiento, pero se permitió continuar la inmunoterapia (estímulos alérgicos) si se trataba de dosis de mantenimiento. Por razones compasivas se permitió que los pacientes

6 tomaran hasta 16 mg de una antihistamina H1 por día, administrados como un medicamento de rescate. Este fue 4 mg de clorfeniramina (CPM). 1 2 El estudio tuvo lugar en cuatro clínicas médicas en San Diego, California, durante la primavera y verano de Los contajes de polen del área de San Diego en 1998 fueron altos en relación a la mayoría de años, posiblemente debido al fuerte modelo metereológico de El Nino. A cada paciente se le registró la severidad de la nariz goteante, estornudos, congestión nasal, picor en los ojos y picor nasal, en AM y PM diariamente durante un período de una semana de referencia, durante las tres semanas del período de tratamiento y durante cinco semanas adicionales. La severidad se registró en una escala de 0 a 3, con 0 significando ausencia de síntomas y 3 significando una severa incomodidad. El estudio se completó con 24 pacientes válidos, hombres y mujeres de edades entre 12 y 80; 1 con la pastilla activa y 9 con el placebo. Las medicaciones administradas fueron suplementos de regímenes alimenticios, en un kit comprendiendo 42 pastillas TheraTech conteniendo cada una 00 mcg de cianocobalamina o placebos con la misma apariencia. Natural Alternatives International, Inc., San Marcos, CA fabricó las pastillas y cápsulas. Cada individuo activo y cada placebo recibió también 42 cápsulas, conteniendo cada una: B 1 mononitrato de tiamina 2 mg B 2 riboflavina 2 mg B 3 niacina 0 mg B 6 piridoxina HCl 2 mg manganeso 6 mg Cada individuo activo y cada placebo recibió también 42 cápsulas conteniendo cada una: C ácido ascórbico 00 mg Cada individuo activo y cada placebo recibió también un frasco de clorfeniramina (CPM) de 4 mg de antihistamina como medicación de rescate. 3 4 Los resultados del estudio fueron de reducciones en el total semanal de la medicación de síntomas/rescate para el grupo activo comparado con el placebo durante las semanas 2, 6, 8 y 9. En los resultados que tenían tendencia a repetir los de la cianocobalamina inyectable, los síntomas en los grupos activo y placebo disminuyeron durante el tratamiento, seguido por una reanudación de los síntomas durante el período de post-tratamiento en el grupo placebo pero no en el grupo activo. Esta persistencia del efecto en el grupo activo fue mayor en lo referente a estornudos, nariz goteante y empleo de antihistaminas que para la congestión nasal, picor en la nariz y picor en los ojos. Los veinticuatro individuos que completaban la agenda como sujetos válidos (activo = 1, placebo = 9), registraron los siguientes tanteos. Los tanteos de síntomas totales son las medias semanales para los grupos activo y placebo para cada síntoma registrado de paciente en una escala de 0 a 3. La medicación de rescate es la media semanal de CPM usado, dando a cada comprimido de 4 mg consumido, un valor de 1. 0 (Tabla pasa a página siguiente) 6 6

7 Frecuencia del aumento o disminución del total de empleo de la medicación síntomas/rescate No se registraron informes de sucesos adversos con la excepción de un número igual de individuos activos y de placebos que registraron unos minutos de sarpullido rojo después de la toma del tratamiento. Este enrojecimiento desapareció en todos los casos en aproximadamente una hora. Los médicos investigadores estuvieron de acuerdo en que esto podía atribuirse a la gran cantidad de niacina (0 mg) en la cápsula y la rápida natural liberación de la cápsula. El tanteo total semanal síntomas/empleo de antihistamina del paciente, se calculó añadiendo todos los tanteos de síntomas y comprimidos de antihistamina de 4 mg para cualquier semana dada. El tanteo total semanal síntomas/medicación de rescate es la media para todos los individuos del grupo, activo o placebo. Los resultados dieron reducciones (0,1>p>0,01) en los tanteos totales semanales síntomas/empleo de antihistamina para el grupo activo comparado con el grupo placebo para las semanas 2, 6, 8 y 9. Las diferencias más grandes se dieron en las dos últimas semanas del estudio. Estas disminuciones en el grupo activo fueron máximas en el caso de los estornudos, nariz goteante y empleo de antihistamina. En general, aproximadamente un tercio de los individuos en los estudios de rinitis alérgica registraron una reducción de los síntomas cuando se dio un placebo. Puede especularse que las diferencias más grandes en los tanteos síntomas/ empleo de antihistamina, registrados en el estudio corriente se dieron en las dos últimas semanas debido a que el grupo placebo registró un efecto placebo durante el tratamiento y corto tiempo después del tratamiento. 7

8 1 La antihistamina empleada, CPM, es conocida por reducir los síntomas asociados con la rinitis alérgica. Añadiendo el empleo de antihistamina al tanteo de los síntomas se simplifica el registro de resultados pero introduce un elemento con un impacto de incertidumbre en los resultados. El conocimiento de qué peso hay que dar a la antihistamina es problemático y una búsqueda en la literatura no aportó ninguna vía aceptada para encontrar los datos. Sin embargo, es importante observar que tanto el empleo de la antihistamina como los síntomas, disminuyeron en el grupo activo. La invención proporciona por lo tanto un sistema transmucósico de suministro de B 12 empleando pastillas capaces de suministrar la B 12 a las membranas mucosas para ser absorbidas en el sistema para la distribución terapéuticamente efectiva de B 12 a través del cuerpo antes de llegar al hígado. En consecuencia, pueden mantenerse elevados y prolongados niveles de B 12 en el sistema del paciente para aliviar los síntomas de la rinitis y asma alérgicos. Los objetivos y ventajas de la invención han sido mostrados por lo tanto para ser alcanzados de una manera conveniente, práctica, eficaz y fácil

9 REIVINDICACIONES 1. Empleo de una composición farmacéutica que contiene vitamina B 12 en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la alergia atópica en un anfitrión humano en la forma farmacéutica de una pastilla, compatible con la membrana bucal y soluble en la boca de un humano y conteniendo una cantidad efectiva contra la alergia de vitamina B 12 absorbible y transferible a través de la membrana bucal. 2. Empleo como se ha mencionado en la reivindicación 1, en donde dicha pastilla se formula para disolverse completamente en la boca humana para la absorción de la vitamina B 12 por la membrana bucal Empleo como se ha mencionado en la reivindicación 1, conteniendo un agente de liberación de vitamina B 12 controlado en el tiempo. 4. Empleo como se ha mencionado en la reivindicación 1, conteniendo un potenciador de la penetración para aumentar la transferencia de vitamina B 12 en y a través de la membrana bucal.. Empleo como se ha mencionado en la reivindicación 1, conteniendo desde aproximadamente a aproximadamente.000 microgramos de cianocobalamina, metilcobalamina y/o hidroxicobalamina, análogos de la vitamina B