11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 38/ Inventor/es: Hauptman, Jonathan, Brian. 74 Agente: Isern Jara, Jorge

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 38/00 A61K 31/36 A61P 3/ 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de tetrahidrolipstatina en el tratamiento de la diabetes tipo II. Prioridad: US P 73 Titular/es: F. Hoffmann-La Roche AG. Grenzacherstrasse, Basel, CH 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Hauptman, Jonathan, Brian 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Isern Jara, Jorge ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Uso de tetrahidrolipstatina en el tratamiento de la diabetes tipo II La diabetes mellitus es una patología caracterizada por una anormalidad de la utilización de glucosa y asociada con la elevación de la concentración de glucosa en sangre. La forma más común de diabetes mellitus es la diabetes mellitus no dependiente la insulina (DMNDI): Tipo II). Más de millones de personas, solamente en los Estados Unidos están afectados con la diabetes mellitus tipo II. El enfoque para tratar a los pacientes obesos afectados con la diabetes mellitus tipo II es la reducción de peso. Otros tipos de tratamiento incluyen hipoglucemia oral e insulina. Ver Gregerman, MD, Sección, Metabolic and Endocrinological Problems (Problemas Endocrinológicos y Metabólicos), Capítulo 72, Diabetes mellitus, páginas La invención se refiere al uso de un inhibidor gastrointestinal de lipasa para la fabricación de medicamentos orales para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus tipo II. En otro aspecto, la invención se refiere a un medicamento oral para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus tipo II que se caracteriza porque contiene un inhibidor gastrointestinal de lipasa. El inhibidor gastrointestinal de lipasa es tetrahidrolipstatina. La tetrahidrolipstatina, también conocida como orlis-tat, es un compuesto conocido, útil para el control o la prevención de la obesidad y la hiperlipidemia. Ver, Patente Norteamericana Nº (equivalente a la patente argentina Nº ), emitida el 1º de julio de 1986, la cual revela además procesos para hacer tetrahidrolipstatina. En forma sorprendente se ha sabido ahora que la tetrahidrolipstatina, cuando se administra en forma oral es útil en el tratamiento y prevención de la diabetes mellitus tipo II. Preferentemente, se administra en forma oral entre y 7 mg por día del inhibidor gastrointestinal de lipasa, en dosis divididas dos o tres veces por día. La administración diaria del inhibidor gastrointestinal de lipasa a un sujeto, oscila preferentemente entre 180 a 3 mg, más preferentemente se administra a un sujeto 3 mg por día, preferentemente en dosis divididas, particularmente dos o tres veces al día. El sujeto es preferentemente una persona obesa o con exceso de peso, es decir, un ser humano con un índice de masa corporal de 2 o más. Generalmente, se prefiere que el inhibidor gastrointestinal de lipasa sea administrado dentro del período de aproximadamente una o dos horas de ingestión de una comida que contiene grasas. Generalmente, para prevenir la diabetes mellitus tipo II, se prefiere que se administre el tratamiento a 1) una persona que posea una fuerte historia familiar de diabetes mellitus tipo II y tenga un índice de masa corporal de 2 o más; o 2) una persona con tolerancia deteriorada de glucosa y tenga un índice de masa corporal de 2 o más. Tal como se utiliza en la presente, el término fuerte historia familiar significa una persona con por lo menos un pariente en primer grado que haya tenido la diabetes mellitus tipo II. Generalmente, la tolerancia deteriorada de glucosa se diagnostica mediante una prueba de tolerancia de glucosa oral. La tetrahidrolipstatina puede administrarse a humanos en composiciones orales convencionales, tales como en comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras o blandas de gelatina, emulsiones o suspensiones. Los ejemplos de portadores que pueden utilizarse para los comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina, incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares. Los portadores adecuados para las cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos y similares. Además, la preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservantes, solubilizantes y agentes estabilizantes, agentes humidificantes, agentes emulsionantes, agentes endulzantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Los mismos pueden contener además, otras sustancias terapéuticas valiosas. Las formulaciones pueden convenientemente presentarse en dosis unitarias y pueden prepararse mediante cualquier método conocido en el arte farmacéutico. Preferentemente, la tetrahidrolipstatina se administra según la formulación del Ejemplo 1. Ejemplo 1 Tetrahidrolipstatina 1,00 Celulosa microcristalina (AVICEL PH-1) 93, Glicolato de almidón sódico (PRIMOJEL) 7, Sulfato de laurilo sódico 7, 6 2

3 (Continuación) Polivinilpirrolidona (Povidona (K-)) 12,00 Agua purificada* --- Talco 0,24 Total 2,24 mg 1 2 Procedimiento * Extraída durante el proceso 1. Combinar la tetrahidrolipstatina, celulosa micro-cristalina y glicolato de almidón sódico en un mezclador apropiado. 2. Granular con una solución de polivinilpirrolidona y sulfato de laurilo sódico en agua purificada. 3. Pasar la granulación a través de un extrudador y pasar el extrudador a través de un esferonizador para formar los gránulos. 4. Secar los gránulos a ºC.. Agregar talco y mezclar. 6. Rellenar las cápsulas duras de gelatina. Ejemplo 2 3 Tetrahidrolipstatina,00 Celulosa microcristalina 46,48 Glicolato de almidón sódico 3,6 Sulfato de laurilo sódico 3,6 4 Polivinilpirrolidona 6,0 Agua purificada* Talco 0,12 Total 1,12 mg * Extraída durante el proceso. 6 Procedimiento 1. Combinar la tetrahidrolipstatina, celulosa micro-cristalina y glicolato de almidón sódico en un mezclador apropiado. 2. Granular con una solución de polivinilpirrolidona y sulfato de laurilo sódico en agua purificada. 3. Pasar la granulación a través de un extrudador y pasar el extrudador a través de un esferonizador para formar los gránulos. 4. Secar los gránulos a ºC.. Agregar talco y mezclar. 3

4 Ejemplo 3 6. Rellenar las cápsulas duras de gelatina. Tetrahidrolipstatina 1 1 Lactosa 80 Celulosa microcristalina 1 Sulfato de laurilo sódico,7 11,4 Glicolato de almidón sódico Polivinilpirrolidona Agua purificada* Talco 0,2 0,4 2 Total 19,9 mg 391,8 mg * Extraída durante el proceso. Procedimiento 1. Combinar la tetrahidrolipstatina, lactosa, celulosa microcristalina y glicolato de almidón sódico en un mezclador apropiado. 2. Granular con una solución de polivinilpirrolidona y sulfato de laurilo sódico en agua purificada Pasar la granulación a través de un extrudador y pasar el extrudado a través de un esferonizador para formar los gránulos. 4. Secar los gránulos a ºC.. Agregar talco y mezclar. 6. Rellenar las cápsulas duras de gelatina. 4 0 Ejemplo 4 Estudio de pacientes con diabetes mellitus no dependientes de insulina Se realizó durante un año, un estudio controlado con placebo, doble-ciego, en 321 diabéticos estabilizador no dependientes de la insulina. Los resultados indican que el % de los pacientes tratados con tetrahidrolipstatina (1 mg tres veces por día) lograron por lo menos una reducción del % en peso corporal de línea de base, en comparación con el 13% de los pacientes controlados con placebo (p<0,001). La tetrahidrolipstatina mejoró además, el control glicémico en estos pacientes, según se evidencia estadísticamente mediante reducciones significativas en niveles de hemoglobina Alc (mejora de 0,% en comparación con el placebo, p<0,001) y en dosis de sulfonilureas. En este estudio, el 43% de los pacientes tratados con tetra-hidrolipstatina pudieron reducir o discontinuar sus medicaciones hipoglicémicas orales en comparación con el 29% de los pacientes que recibieron placebo, p<0,01. Los niveles medios de la glucosa rápida permanecieron esencialmente sin cambios en comparación con la línea de base en el grupo de la tetrahidrolipstatina (-0,02 mmol/l), mientras hubo un aumento (+0,4 mmol/l) en el grupo placebo, p<0,0. Desde el punto de vista estadístico, hubo aumento significativo en el colesterol total, colesterol-ldl, relación LDl/HDL y triglicéridos en el grupo tratado con tetrahidrolipstatina comparado con el placebo. Ejemplo Tolerancia de glucosa en los pacientes obesos 6 Se realizaron estudios durante dos años, que incluyeron pruebas de tolerancia de glucosa oral en pacientes obesos, cuyo estado de prueba de tolerancia de glucosa oral de línea de base (PTGO) era normal, deteriorada, o diabética. Se comparó la progresión de una PTGO como línea de base, con una PTHO deteriorada o diabética luego de dos años de 4

5 tratamiento con tetrahidrolipstatina (n=242) (1 mg administrado en forma oral tres veces al día) o placebo (n=1). Luego del tratamiento con tetrahidrolipstatina, 0,0% y 6,2% de los pacientes progresaron de normal a diabético y deteriorado, respectivamente, en comparación con 1,% y 12,4% del grupo de tratamiento con placebo, p<0,01. En pacientes donde se encontró que tenían una PTGO deteriorada en la línea de base, el porcentaje de pacientes que mejoraron a normal o que se deterioraran hasta llegar a un estado diabético luego de uno y dos años de tratamiento con tetrahidrolipstatina en comparación con los pacientes tratados con placebo, se encuentran presentes a continuación y la diferencia entre los grupos de tratamiento fue significativa

6 REIVINDICACIONES 1 1. El empleo de tetrahidrolipstatina para la preparación de un preparado farmacéutico oral para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II per se, la cantidad de tetrahidrolipstatina ha de ser utilizada en forma de dosificación unitaria, que está constituida esencialmente por tetrahidrolipstatina formulada como una composición oral, siendo la cantidad de tetrahidrolipstatina efectiva para aliviar o curar diabetes mellitus tipo II per se y en la gama de a 7 mg de tetrahidrolipstatina por día. 2. El empleo de la reivindicación 1, en donde el preparado farmacéutico ha de ser administrarse entre dos y tres veces por día. 3. El empleo de la reivindicación 1, en donde el preparado farmacéutico ha de administrarse entre tres veces por día. 4. El empleo de la reivindicación 1, en donde el preparado farmacéutico ha de administrarse para proporcionar tetrahidrolipstatina a una dosis en la gama entre 180 y 3 mg por día.. El empleo de la reivindicación 1, en donde el preparado farmacéutico ha de administrarse para proporcionar tetrahidrolipstatina a una dosis de alrededor de 3 mg por día. 6. El empleo de la reivindicación, en donde el preparado farmacéutico ha de administrarse entre dos y tres veces por día El empleo de la reivindicación 6, en donde el preparado farmacéutico ha de administrase tres veces por día. 8. El empleo de la reivindicación 1, en donde el sujeto es obeso o tiene sobrepeso. 9. El empleo de la reivindicación 2, en donde el preparado farmacéutico ha de administrarse dentro de unas dos horas de la ingestión de una comida conteniendo grasa.. El empleo de la reivindicación 9, en donde el preparado farmacéutico ha de administrarse dentro de una hora aproximadamente de la ingestión de una comida conteniendo grasa El empleo de la reivindicación 6, en donde el preparado farmacéutico ha de administrarse dentro de unas dos horas de la ingestión de una comida conteniendo grasa