11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61K 31/565. k 72 Inventor/es: k 74 Agente: Ungría Goiburu, Bernardo

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 N. de publicación: ES Int. Cl. 6 : A61K 31/6 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Régimen contraceptivo. Prioridad: EP Titular/es: Azo Nobel N.V. Velperweg 76 NL-6824 BM Arnhem, NL 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Coelingh Bennin, Herman Jan Tijmen 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Ungría Goiburu, Bernardo ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Régimen Contraceptivo. Campo Técnico La invención se refiere en general a preparaciones contraceptivas, y más específicamente a un régimen contraceptivo oral. Técnica Anterior Los regímenes contraceptivos orales conocidos implican típicamente la administración de tabletas conteniendo una combinación de estrógeno y progestógeno a una hembra adulta durante su ciclo menstrual, seguido habitualmente por un periodo libre de píldoras o un periodo de píldoras en blanco. La cantidad de progestógeno en las tabletas de estos regímenes aumenta típicamente durante la administración del régimen. Alternativamente, la cantidad de progestógeno puede permanecer fija, o alcanza un pico y después declina. Por ejemplo, en la Solicitud de Patente Francesa No de Ortho Pharmaceutical, se administra un progestógeno a partir de al menos el día quinto hasta el día vigésimo quinto del ciclo menstrual, siendo la dosificación del progestógeno mayor durante los últimos siete días de la administraciónqueloesdurantelosprimerossiete días. Otro ejemplo de un régimen contraceptivo oral que aumenta la cantidad de progestógeno a lo largo del ciclo menstrual de la mujer se describe en la Solicitud de Patente Europea No de Azo, nv. En la Patente Belga No de Syntex (USA) Inc., se describe un método de tratamiento de la menopausia que también implica un aumento en la cantidad de progestógeno administrada durante el ciclo del régimen. La Solicitud de Patente Alemana No de Syntex (USA) Inc. describe un régimen contraceptivo donde la cantidad de progestógeno administrada tiene un pico a mitad del ciclo, pero después decrece. La Patente U.S. No de Vorys describe otro régimen contraceptivo que tiene un pico a mitad del ciclo menstrual de progestógeno y después declina subsiguientemente. En este régimen, durante los 7 primeros días, no se administran esteroides exógenos. Durante los días 8 a 14, las tabletas administradas pueden contener solamente un progestógeno (por ejemplo, 0,3 miligramos ( mg ) de noretindrona). Durante los días 1 a 18, se administran tabletas conteniendo ambos, un estrógeno y el progestógeno (por ejemplo, 0,3 mg de noretindrona). Durante los días 19 a 2, se administran tabletas conteniendo ambos, un estrógeno y un progestógeno (por ejemplo, 1,0 mg de acetato de noretindrona, que es aproximadamente dos veces tan potente como la noretindrona). Finalmente, durante los días 26 a 28, se administran tabletas en las que la cantidad de estrógeno y progestógeno están a la mitad de la dosis diaria de las 7 tabletas precedentes (por ejemplo, 0,3 mg de noretindrona). La Solicitud de Patente Canadiense No de Azo, nv describe una preparación contraceptiva oral multifásica conteniendo un progestógeno y un estrógeno en una primera fase, y un progestógeno solamente en la segunda fase La cantidad de progestógeno en la segunda fase es menor que en la última unidad de dosificación de la primera fase. La primera fase puede dividirse en tres sub-fases, teniendo cada sub-fase sucesiva más progestógeno que la anterior. Descripción de la invención Se ha encontrado que comenzando inicialmente con una cantidad alta de progestógeno - después del periodo habitual de 7 días libre de píldoras o en blanco - disminuyendo después gradualmente la dosis de progestógeno durante el régimen contraceptivo, resulta un régimen contraceptivo oral efectivo que tiene una cantidad relativamente baja de esteroides contraceptivos. La invención incluye así una combinación multifásica y un it contraceptivo que contiene de 21 a 24 unidades de dosificación secuenciales diarias. Las 21 unidades de dosificación están divididas en tres fases. La primera fase contiene 6a8primerasunidadesdedosificación, conteniendo cada una un progestógeno a una dosificación equivalente en actividad progestogénica de 7 a microgramos ( µg ) de desogestrel y un estrógeno a una dosificación equivalente en actividad estrogénica a -2 µg de etinil estradiol. La segunda fase contiene 6 a 8, preferiblemente 7, conteniendo cada una menos progestógeno que las primeras unidades de dosificación, pero teniendo todavía progestógeno en una dosificación equivalente en actividad progestogénicade7a12µg de desogestrel y un estrógeno a una dosificación equivalente en actividad estrogénica a µg de etinil estradiol. La tercera fase contiene 6 a 8 terceras unidades de dosificación, conteniendo cada una menos progestógeno que en las unidades de dosificación anteriores, pero conteniendo todavía un progestógeno a una dosificación equivalente en actividad progestogénica de 7 a 0 µg dedesogestrel y un estrógeno a una dosificación equivalente en actividad estrogénica a µg deetinil estradiol. El it también puede incluir una cuarta fase de 4 a 7 cuartas unidades de dosificación que no tienen esteroides contraceptivos. La invención también incluye un producto farmacéutico (esto es, el paquete de control de la natalidad conteniendo el régimen de unidades de dosificación), y un procedimiento de fabricación de este producto farmacéutico. Mejor Modo de la Invención Los progestógenos preferidos para uso con la invención incluyen 3-cetodesogestrel ( etonogestrel ), desogestrel, levo-norgestrel, norgestrel, gestodeno, y otros compuestos con actividad progestogénica similar. El 3-cetodesogestrel y el desogestrel son especialmente preferidos. A modo de aproximación, el levo-norgestrel, desogestrel y 3-ceto-desogestrel son relativamente equipotentes, cuando se administran oralmente, en actividad progestogénica. El gestodeno es aproximadamente 1, veces tan potente oralmente como estos compuestos. El norgestrel es aproximadamente la mitad de potente que el levo-norgestrel. Cada fase contiene preferiblemente siete unidades de dosificación. En las primeras unidades de dosificación, se utilizan preferiblemente 12 µg de desogestrel o 3-cetodesogestrel. En las segundas unidades de dosificación, se utili-

3 3 ES T3 4 zan preferiblemente 0 µg de desogestrel o 3- cetodesogestrel. En las terceras unidades de dosificación se utilizan preferiblemente 7 µg dedesogestrel o 3-cetodesogestrel. Ejemplos de estrógenos preferidos incluyen 17β-estradiol y etinil estradiol. El mestranol yeléter 3-metílico del 17-α-etinil estradiol son también estrógenos útiles. A modo de aproximación y cuando se administra oralmente, 1 mg de 17β-estradiol es equivalente en actividad estrogénica a 0,01 mg de etinil estradiol y a 0,0 mg de mestranol. El estrógeno y progestógeno ( esteroides contraceptivos ), o cada uno de ellos se incorporan en unidades de dosificación para administración oral. El término unidad de dosificación se refiere generalmente a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para humanos o animales conteniendo, cada una, una cantidad predeterminada de material activo (esto es, estrógeno o progestógeno) calculada para producir el efecto deseado. Pueden utilizarse técnicas convencionales para fabricar unidades de dosificación de acuerdo con la invención. Los métodos y composiciones convencionales para la fabricación de dichas unidades de dosificación son bien conocidos para los expertos en el campo. Por ejemplo, los métodos y composiciones para la fabricación de tabletas y píldoras, conteniendo ingredientes activos, se describen en la referencia típica, Chase y col., Remington s Pharmaceutical Sciences, (Ed. 16 ā,mac Publishing Co., Easton. PA, U.S.A., 1980) ( Remington s ), en páginas 13 a 184. Los métodos para la fabricación de polvos, y su composición se describen en las páginas 13a 12de la referencia. Los métodos de recubrimiento de las formas de dosificación farmacéuticas se describen en las páginas 18 a 193 de Remington s. Para la fabricación de unidades de dosificación, por ejemplo tabletas, se contempla el empleo de aditivos convencionales, por ejemplo cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general puede utilizarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos en una o más de las composiciones. Los portadores adecuados con los cuales pueden administrarse las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares utilizados en cantidades adecuadas. La lactosa es un portador preferido. También pueden utilizarse mezclas de portadores. Un procedimiento de fabricación del producto farmacéutico de acuerdo con la invención implica preferiblemente la incorporación de las dosis deseadas de esteroide contraceptivo (esto es, progestógeno y estrógeno) en una tableta mediante técnicas conocidas. Las tabletas conteniendo diferentes cantidades y tipos de esteroides contraceptivos pueden ser de diferentes colores, y mantenerse en diferentes zonas de, por ejemplo, un paquete blister. El envase conteniendo las unidades de dosificación contendrá preferiblemente 21 ó 28 unidades de dosificación dispuestas secuencialmente en el mismo. Preferiblemente habrá 28 unidades de dosificación, de las cuales siete estarán en blanco Un método de contracepción utilizando la invención comprende la administración, ya sea enteralmente o parenteralmente, a una hembra en edad de tener niños: a) sin esteroides contraceptivos durante los primeros 7 días; b) un progestógeno a una dosis diaria equivalente en actividad progestogénica de 7 a µg de desogestrel administrado oralmente y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica de a 2 µg de etinil estradiol administrado oralmente durante los siguientes 6 a 8 días; c) un progestógeno a una dosis diaria equivalente en actividad progestogénica de 7 a 12 µg de desogestrel administrado oralmente, pero en una cantidad inferior a la administrada durante los 6 a 8 días anteriores, y un estrógeno a una dosificación diaria equivalente en actividad estrogénica a µg de etinil estradiol administrado oralmente durante los siguientes 6 a 8 días; y d) un progestógeno a una dosis diaria equivalente en actividad progestogénica de 7 a 0 µg de desogestrel administrado oralmente, pero en una cantidad inferior a la administrada durante los 6 a 8 días anteriores, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a µg de etinil estradiol administrado oralmente durante los últimos 7 días. Un método preferido de contracepción utilizando la invención comprende administrar oralmente a una hembra: a) durante los primeros 7 días, sin unidades de dosificación en absoluto; b) durante los siguientes 7 días, primeras unidades de dosificación conteniendo un progestógeno a una dosis diaria equivalente en actividad progestogénica de 7 a µg de desogestrel y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a -2 µg de etinil estradiol; c) durante los siguientes 7 días, segundas unidades de dosificación conteniendo menos progestógeno que en las primeras unidades de dosificación, pero teniendo todavía un progestógeno a una dosis diaria equivalente en actividad progestogénicade7a12µg de desogestrel y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a µg de etinil estradiol; y d) durante los últimos 7 días, terceras unidades de dosificación, conteniendo menos progestógeno que en las segundas unidades de dosificación pero conteniendo todavía un progestógeno a una dosis diaria equivalente en actividad progestogénicade7a0µg de desogestrel y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrogénica a µg de etinil estradiol. 3

4 ES T3 6 Después de completarse un ciclo del régimen, el régimen puede repetirse durante tanto tiempo como se desee la contracepción. Estos métodos también pueden incluir la administración de unidades de dosificación en blanco durante los primeros siete días. Si se desea, una o más unidades de dosificación pueden contener una sal de hierro (por ejemplo, 7 mg de fumarato ferroso). Este régimen es efectivo y puede utilizarse con una cantidad relativamente baja de esteroides contraceptivos. La invención se explica adicionalmente mediante los siguientes EJEMPLOS ilustrativos. Ejemplo I A. En la primera fase: (7 tabletas) desogestrel 0,12 B. En la segunda fase: (7 tabletas) desogestrel 0,0 C. En la tercera fase: (7 tabletas) desogestrel 0,07 D. En la cuarta fase: (7 tabletas) Ejemplo II A. En la primera fase:(7 tabletas) 3-cetodesogestrel 0,12 B. En la segunda fase:(7 tabletas) 3-cetodesogestrel 0,0 C. En la tercera fase: (7 tabletas) 3-cetodesogestrel 0,07 D. En la cuarta fase: Como en el Ejemplo I.D. Ejemplo III A. En la primera fase: (7 tabletas) (17β) estradiol micronizado 2,000 desogestrel 0,12 B. En la segunda fase: (7 tabletas) estradiol micronizado 2,000 desogestrel 0,0 4

5 7 ES T3 8 C. En la tercera fase: (7 tabletas) estradiol micronizado 2,000 desogestrel 0,07 D. En la cuarta fase: Como en el Ejemplo I.D. Ejemplo IV A. En la primera fase: (8 tabletas) etinil estradiol 0,02 desogestrel 0, 1 2 B. En la segunda fase: (8 tabletas) desogestrel 0,12 C. En la tercera fase: (8 tabletas) desogestrel 0,0 D. En la cuarta fase: Como en el Ejemplo I.D. La referencia aquí a realizaciones o ejemplos específicos no se interpretará como limitaciones al alcance de la invención que está definido por las reivindicaciones anexas

6 9 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Un método de fabricación de una combinación multifásica y un it contraceptivo que comprende un envase, conteniendo de 21 a 24 unidades de dosificación secuenciales diarias de: una primera fase de 6 a 8 primeras unidades de dosificación, conteniendo cada una de dichas primeras unidades de dosificación un progestágeno en una dosificación equivalente en actividad progestagénica de 7 a microgramos de desogestrel y un estrógeno a una dosificación equivalente en actividad estrogénica de a 2 microgramos de etinil estradiol; una segunda fase de 6 a 8 segundas unidades de dosificación, conteniendo cada una de dichas segundas unidades de dosificación menos progestágeno que las primeras unidades de dosificación, pero teniendo todavía un progestágeno en una dosificación equivalente en actividad progestagénica de 7 a 12 microgramos de desogestrel y un estrógeno a una dosificación equivalente en actividad estrogénica a microgramos de etinil estradiol; y una tercera fase de 6 a 8 terceras unidades de dosificación, conteniendo cada una de dichas terceras unidades de dosificación menos progestágeno que las segundas unidades de dosificación, pero conteniendo todavía un progestágeno en una dosificación equivalente en actividad progestagénica de 7 a 0 microgramos de desogestrel y un estrógeno a una dosificación equivalente en actividad estrogénica a microgramos de etinilestradiol, que comprende: y convertir dicha mezcla en primeras unidades de dosificación; y convertir dicha mezcla en segundas unidades de dosificación; y y convertir dicha mezcla en terceras unidades de dosificación. 2. El método de fabricación de la combinación multifásica y del it contraceptivo de acuerdo con la reivindicación 1 donde el it comprende adicionalmente una cuarta fase de 4 a 7 cuartas unidades de dosificación que no contienen esteroides contraceptivos. 3. El método de fabricación de la combinación multifásica y del it contraceptivo de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 donde dicho progestágeno está seleccionado del grupo formado por 3-cetodesogestrel, desogestrel, levonorgestrel, gestodeno, y mezclas de los mismos. 4. El método de fabricación de la combinación multifásica y del it contraceptivo de acuerdo con la reivindicación 3 donde el progestágeno en todas las fases conteniendo un progestágeno es desogestrel o 3-cetodesogestrel El método de fabricación de la combinación multifásica y del it contraceptivo de acuerdo con la reivindicación 1, reivindicación 2, reivindicación 3 o reivindicación 4 donde dicho estrógeno está seleccionado del grupo formado por 17β-estradiol, etinil estradiol, mestranol, éter 3-metílico de 17-α-etinil estradiol, y mezclas de los mismos. 6. El método de fabricación de lacombinación multifásica y del it contraceptivo de acuerdo con la reivindicación donde el estrógeno administrado en todas las fases conteniendo un estrógeno es 17β-estradiol o etinil estradiol. 7. Un método de fabricación de una combinación multifásica y un it contraceptivo que comprende un envase, conteniendo 24 unidades de dosificación secuenciales diarias de: una primera fase de 8 primeras unidades de dosificación, conteniendo cada una un progestágeno en una dosificación equivalente en actividad progestagénica a µg de desogestrel y un estrógeno a una dosificación equivalente en actividad estrogénica a 2 µg de etinil estradiol; una segunda fase de 8 segundas unidades de dosificación, conteniendo cada una un progestágeno en una dosificación equivalente en actividad progestagénica a 12µg de desogestrel y un estrógeno a una dosificación equivalente en actividad estrogénica a µg de etinil estradiol; y una tercera fase de 8 terceras unidades de dosificación, conteniendo cada una un progestágeno en una dosificación equivalente en actividad progestagénica a 0 µg de desogestrel y un estrógeno a una dosificación equivalente en actividad estrogénica a µg de etinilestradiol, que comprende: y convertir dicha mezcla en primeras unidades de dosificación; y convertir dicha mezcla en segundas unidades de dosificación; y y convertir dicha mezcla en terceras unidades de dosificación. 8. Un método de fabricación de una combinación multifásica y un it contraceptivo conteniendo fases secuenciales de unidades de dosificación que tienen progestágeno y estrógeno caracterizado porque la cantidad de progestágeno contenida en las unidades de dosificación de cada fase del it disminuye incrementalmente junto con la fase, que comprende: y convertir dicha mezcla en primeras unidades de dosificación; y convertir dicha mezcla en segundas unidades 6

7 11 ES T3 12 de dosificación; y con cantidades predeterminadas de estróge- no y convertir dicha mezcla en terceras unidades de dosificación NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 7