PROYECTO FONDEF DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO INFORME FINAL COPIA Nº <1>

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1 PROYECTO FONDEF DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO INFORME FINAL COPIA Nº <1> INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS PARA TUMORES UROLÓGICOS TITULO DEL PROYECTO: CÓDIGO DEL PROYECTO: D05I10366 FECHA DE EMISIÓN : 31/07/2011 FIRMA DEL (DE LA) DIRECTOR(A) DEL PROYECTO: Flavio Salazar Onfray 1

2 Política de Difusión de la Información y Propiedad Intelectual FONDEF está empeñado en difundir y hacer público el máximo posible de información acerca de los resultados del proyecto, siempre que ello no atente contra los objetivos de protección de la propiedad intelectual o los secretos industriales. Los motivos son: a) Adecuar el FONDEF a la Ley , sobre Transparencia y Acceso a la Información Pública. b) Difundir el conocimiento generado y los resultados de los proyectos efectuados con dinero público. c) Valorizar estos resultados por medio de un acceso más completo por parte del mercado y otras instituciones. d) Facilitar el seguimiento de los proyectos una vez terminados, posibilitando la realización de estudios de impacto del Fondef. Desde el momento de la aprobación de este Informe, FONDEF podrá difundir en su sitio Web o en cualquier otro medio las secciones que se detallan a continuación. I. ACTA DE TÉRMINO DEL PROYECTO IDENTIFICACIÓN DEL PROYECTO EJECUCIÓN DEL PROYECTO II. INFORME EJECUTIVO RESUMEN EJECUTIVO (CASTELLANO E INGLÉS) CUADRO DE SÍNTESIS DE OBJETIVOS Y DE RESULTADOS INFORME FINANCIERO A LA FECHA DE TÉRMINO EVALUACIÓN DE LA EJECUCIÓN DEL PROYECTO PROPUESTA DE CONTINUIDAD DE CADA INSTITUCIÓN BENEFICIARIA IV. INFORME CIENTÍFICO TECNOLÓGICO Y ECONÓMICO SOCIAL 4.3. IMPACTOS PRODUCIDOS Y ESPERADOS V. ANEXOS. ANEXO 3. ANEXO 4. SOLICITUDES Y REGISTROS DE PROTECCIÓN DE PROPIEDAD INTELECTUAL PUBLICACIONES El capítulo III. INFORME DE GESTIÓN será confidencial y sus contenidos no serán difundidos sin la expresa autorización de las entidades beneficiarias y sus entidades asociadas. También serán confidenciales los puntos 4.1 y 4.2 del capítulo IV y los ANEXOS 1, 2, 5 y 6. Del anexo 4 se publicarán sólo las referencias bibliográficas, no una copia de las publicaciones. Respecto al punto 2.2 CUADRO DE SÍNTESIS DE OBJETIVOS Y DE RESULTADOS, si existiese un resultado que no desea difundir por temas de propiedad intelectual y/o apropiación de resultados, incorpórelos en el capítulo III 2

3 TABLA DE CONTENIDOS I. ACTA DE TÉRMINO DEL PROYECTO IDENTIFICACIÓN DEL PROYECTO. EJECUCIÓN DEL PROYECTO. PLAN DE CONTINUIDAD. TABLA DE CONFORMIDAD. II. INFORME EJECUTIVO RESUMEN EJECUTIVO (CASTELLANO E INGLÉS). CUADRO DE SÍNTESIS DE OBJETIVOS Y DE RESULTADOS INFORME FINANCIERO A LA FECHA DE TÉRMINO. EVALUACIÓN DE LA EJECUCIÓN DEL PROYECTO. PROPUESTA DE CONTINUIDAD DE CADA INSTITUCIÓN BENEFICIARIA. III. INFORME DE GESTIÓN OBJETIVOS DEL PROYECTO RESULTADOS DEL PROYECTO. GESTIÓN DEL PROYECTO. IV. INFORME CIENTÍFICO TECNOLÓGICO Y ECONÓMICO SOCIAL INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO REALIZADOS POR EL PROYECTO. NEGOCIOS TECNOLÓGICOS Y PRODUCTIVOS. IMPACTOS PRODUCIDOS Y ESPERADOS. V. ANEXOS. ANEXO 1. ANEXO 2. ANEXO 3. ANEXO 4. ANEXO 5. ANEXO 6. EVALUACIÓN ECONÓMICA SOCIAL Y PRIVADA. PLAN DE MANTENCIÓN DE LA INFRAESTRUCTURA HABILITADA, BIENES, EQUIPOS Y OTROS ELEMENTOS ADQUIRIDOS. SOLICITUDES Y REGISTROS DE PROTECCIÓN DE PROPIEDAD INTELECTUAL. PUBLICACIONES. DOCUMENTOS DE CONFORMIDAD DE LAS EMPRESAS (O DE OTRA ENTIDAD ASOCIADA). PLAN DE NEGOCIOS MANUAL BAS 3

4 I. ACTA DE TÉRMINO DEL PROYECTO 1 ATENCIÓN: ESTE CAPÍTULO SERÁ PÚBLICO 1. IDENTIFICACIÓN DEL PROYECTO TÍTULO DEL PROYECTO CÓDIGO FONDEF DIRECTOR(A) DEL PROYECTO INSTITUCIÓN(ES) BENEFICIARIA(S) EMPRESAS Y OTRAS ENTIDADES ASOCIADAS 2. INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS PARA TUMORES UROLÓGICOS D05I10366 FLAVIO SALAZAR ONFRAY UNIVERSIDAD DE CHILE BIOSONDA S.A. ONCOBIOMED S.A. EJECUCIÓN DEL PROYECTO 2 FECHA DE TOMA DE RAZÓN POR LA CONTRALORÍA GENERAL DE LA REPÚBLICA PLAZO CONTRACTUAL (indicado en el convenio, en meses) FECHA EFECTIVA DE INICIO FECHA EFECTIVA DE TÉRMINO. DURACIÓN EFECTIVA (desde la fecha efectiva de inicio hasta la fecha efectiva de término, en meses) 26/09/ meses 01/02/ /04/ meses 1 Se solicita al(a la) Director(a) del Proyecto que responda esta sección con información oficial del proyecto. Esta acta debe ser firmada en el punto 1.3 por los representantes legales de las instituciones beneficiarias de FONDEF y en el punto 1.4 por los representantes de las instituciones, empresas y de las otras entidades asociadas al proyecto. 22 Cualquier diferencia entre la duración contractual y la duración efectiva se explica por las prórrogas autorizadas. 4

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6 1.4. TABLA DE CONFORMIDAD 3 Nº Nombre Empresa u Otra Entidad Asociada Nombre Representante Legal Se adjunta Documento de Conformidad en Anexos? 4 1 ONCOBIOMED S.A Eugenio Rivas Mansilla SI 2 BIOSONDA S.A. Alfredo de Ioannes SI 3 Sólo se debe incorporar a las empresas u otras entidades asociadas que efectivamente hayan realizado aportes al proyecto, sean estos incrementales o no. 4 Los (las) representantes legales de cada empresa u otra entidad asociada al proyecto declaran estar en conocimiento y de acuerdo con el contenido total de este informe. 6

7 II. INFORME EJECUTIVO ATENCIÓN: ESTE CAPÍTULO SERÁ PÚBLICO 2.1. RESUMEN EJECUTIVO 5 Versión en castellano El proyecto FONDEF INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS PARA TUMORES UROLÓGICOS buscaba elaborar nuevas alternativas terapéuticas oncológicas, enfocadas en cáncer de próstata hormono-resistente, basados en el uso de la tecnología RapidDC, nombre modificado finalmente a TAPCells, junto con la capacidad inmunopotenciadora del nuevo adyuvante Inmunocyanin. El desarrollo de este proyecto avanzó desde la habilitación de unidades físicas (laboratorios) para la investigación y el potenciamiento de la tecnología TAPCells, su aplicación en un estudio clínico, y la apertura a nuevos proyectos de investigación y líneas de negocio, así como la capacitación de profesionales jóvenes. Durante el desarrollo de este proyecto, se implementó un laboratorio de análisis molecular de enfermedades neoplásicas y un bioterio para la mantención de animales transgénicos inmunodeficientes. El laboratorio de análisis molecular permitió investigar factores que aumentan la potencia (inmunogenicidad) de la tecnología TAPCells, factores del huésped involucrados en la respuesta inmune antitumoral generada por la terapia, y la creación de protocolos de establecimiento de líneas tumorales de, principalmente, cáncer de próstata y otros tumores urológicos. Este laboratorio, además de las capacidades científicas, abre futuras líneas de negocios, ofreciendo servicios para otros proyectos de investigación oncológica, así como también el desarrollo de tecnologías para la detección precoz y factores pronósticos en diversos tumores. Por su parte, el bioterio de alta seguridad permitió investigar in vivo la capacidad de la tecnología TAPCells de activar el sistema inmune contra tumores, así como también establecer líneas tumorales de cánceres urológicos mediante técnicas de xenotransplante. A su vez, el bioterio abre nuevas líneas de investigación básica y traslacional, así como negocio como centro de abastecimiento animales inmunodeficientes transgénicos a otros proyectos e instituciones. La creación y estandarización de protocolos de establecimiento de líneas tumorales a partir de tumores primarios y lesiones metastásicas de tumores urológicos es un punto importante de este proyecto, logrando generar un pequeño banco de líneas tumorales, para ser utilizadas en la elaboración de lisados tumorales. De esta forma, se abren nuevos blancos terapéuticos para utilizar, a futuro, la tecnología TAPCells en el tratamiento de otros cánceres. El nuevo producto Immunocyanin, patentado por la empresa contraparte Biosonda S.A., fue evaluado en estudios in vitro e in vivo, donde mostró su capacidad de aumentar la actividad de TAPCells en activar el sistema inmune contra tumor, confirmando su utilidad como inmunoadyuvante. Finalmente, ejecutamos un estudio clínico utilizando TAPCells e Immunocyanin en pacientes con cáncer de próstata hormono-refractario. Este estudio demostró que ambos productos son seguros al ser aplicados a los pacientes, con baja toxicidad; la terapia combinada mostró la capacidad de generar una respuesta inmunológica contra tumor en un 60% de los pacientes, y con respuestas clínicas medibles, reflejadas en cambios en el antígeno prostático 5 A partir del proyecto ejecutado, en no más de una página describa lo realizado, destacando los resultados alcanzados y sus usos e impactos potenciales. Entre los resultados alcanzados refiérase a las capacidades científicas y/o tecnológicas desarrolladas o fortalecidas. NO copie el resumen ejecutivo incluido en el proyecto reformulado. 7

8 específico, en un 40% de éstos. El trabajo desarrollado durante este proyecto FONDEF permitió a nuestro grupo adquirir aún más experiencia en el desarrollo de nuevas tecnologías para ser aplicadas en la medicina clínica. La creación de un pequeño banco de tumores urológicos, estimuló la creación de nuevos protocolos clínicos Fase I/II para ser aplicados en cáncer de vejiga y riñón, los cuales se encuentran en plena elaboración, esperando llevarlos a cabo en el corto plazo. Así mismo, la participación de profesionales jóvenes en formación en ciencias básicas y médicas, tanto de pre y postgrado, durante las etapas de investigación básico y el estudio clínico, capacitando a un grupo de científicos jóvenes en la investigación oncológica aplicada. Por último, los resultados científicos de este proyecto incentivaron a que la tecnología TAPCells sea patentada no sólo como tratamiento del melanoma, sino que se solicitó el patentamiento del proceso productivo, protegiendo a esta tecnología para su uso futuro como alternativa terapéutica aplicable a otros tumores. Versión en inglés The FONDEF project RESEARCH AND DEVELOPMENT OF OPTIMIZED BIOLOGICAL THERAPIES FOR UROLOGIC DISEASES was looking to develop new therapeutic options, focused on hormone refractory prostate cancer patients, based on the use of the RapidDC technology, finally named TAPCells, together with the immunopotentiating ability of the new adjuvant Inmunocyanin. The development of this project started with the implementation of facilities (laboratories) for the research and upgrade of the TAPCells technology, its application in a clinical trial, starting of new research projects, business lines and the training of young professionals. During the development of this project, we implemented a laboratory of molecular analysis of malignant and an animal facility for the maintenance of immune-deficient transgenic animals. The laboratory of molecular analysis was used to investigate possible factors that increase the potency (immunogenicity) of the TAPCells technology, host factors involved in the antitumor immune response generated by the therapy and the development of protocols for the establishment of tumor cell lines, mainly of cancer prostate and other urologic tumors. This laboratory, in addition to the scientific development, opens future business lines, offering services to other research projects in cancer, as well as the development of technologies for the early detection and prognostic factors in several tumors. On the other hand, the high-security biotherium allowed to investigate the ability of the TAPCells technology to activate the immune system against tumors in vivo, as well as establishing urological cancers cell lines using xenografts transplantation techniques. In addition, the biotherium opens new lines of basic and translational research, as well as a business, providing immunodeficient transgenic animals to other projects and institutions. The creation and standardization of protocols for the establishment of tumor cell lines from primary tumors and metastatic lesions of urologic tumors is an important point of this project, to generating a small bank of tumor cell lines to be used in the preparation of tumor lysates. Thus, in the future, there are new therapeutic targets for the use together with the TAPCells technology in the treatment of other cancers. The new product Immunocyanin, patented by Biosonda SA, the counterpart company, was evaluated in vitro and in vivo, showing the ability to increase the activity of TAPCells, activating the immune system against tumor, confirming its usefulness as an immunoadjuvant. Finally, we performed a clinical study using Immunocyanin and TAPCells in hormone-refractory prostate cancer. This study demonstrated that both products are safe when applied to patients, showing low toxicity. The combined therapy showed the ability to generate an immune response against tumor in 60% of the patients, with measurable clinical responses, reflected by changes in the prostate-specific antigen in 40% of the patients. 8

9 The developed work during this FONDEF project,allowed our group to acquire more experience in the development of new technologies to be applied in clinical medicine. The creation of a small urological tumors bank, stimulated the creation of new Phase I / II clinical protocols to be applied to bladder and kidney cancer, which are in elaboration and expected to be performed soon. Likewise, the participation of undergraduate and graduate young professionals in basic and medical science, during the stages of basic research and clinical study, has allowed the training of a group of young scientists in the applied cancer research field. Finally, the scientific results of this project encouraged the patenting of the TAPCells technology not only as a melanoma treatment, but the patent was also requested as a production process, protecting this technology for its use as a future therapeutic alternative, applicable to other tumors. 9

10 2.2. CUADRO DE SÍNTESIS DE OBJETIVOS Y DE RESULTADOS 6 Objetivos del proyecto Objetivo(s) general(es) Desarrollar el producto inmunoactivador específico Tapcells, para ser utilizado en inmunizaciones biológicas de segunda generación para el tratamiento de enfermedades oncológicas de alta incidencia (Carcinoma de Próstata). Poner al alcance del mercado nacional e internacional, nuevos productos y procedimientos biológicos inmunoterapéuticos para el tratamiento de enfermedades oncológicas mediante la venta o licenciamiento de las patentes pertenecientes al consorcio Objetivos específicos Acondicionamiento de un laboratorio de análisis molecular de enfermedades neoplásicas. Implementación de un bioterio para la mantención de animales transgénicos inmunodeficientes Desarrollo de metodología para el establecimiento in vitro de líneas tumorales de carcinoma prostático para obtención de antígenos. Caracterización in vitro e in vivo de Immunocyanin, hemocianina del molusco C. Concholepas, conocida como CCH (patente de Biosonda S.A.). Desarrollar procedimientos terapéuticos de Fase II basados en el inmunoactivador específico TAPCell) en combinación con el inmunoestimulante Immunocyanin, para el tratamiento de cáncer de próstata hormonorrefractario. Desarrollar nuevas líneas de investigación conducentes al desarrollo de protocolos clínicos optimizados. Profundizar en la capacitación de científicos y profesionales de la salud con el fin de transformar a Chile en una potencia del área a nivel latinoamericano y posicionarla a nivel mundial. Transferencia de productos tecnológicos desde el consorcio Universidad de Chile y empresas asociadas a mercados internacionales. 6 Los resultados deben corresponder, en primer lugar, a todos aquellos resultados logrados que estaban vigentes al término del proyecto en el sistema de Seguimiento y Control (S+C) de proyectos FONDEF; a continuación, si es el caso, agregue resultados logrados que no fueron incorporados al sistema de S+C de proyectos. 10

11 Resultados de Producción Nombre Descripción Descripción de logro Producción de immunocyanin, hemocianina del molusco c. concholepas para uso humano Producción de immunocyanin, hemocianina del molusco c. concholepas para uso humano Immunocyanin ha demostrado que es apta para su uso en seres humanos. Se realizaron pruebas clínicas en sujetos incluidos en los protocolo de inmunoterapia contra cáncer de próstata hormonorefractario. Los resultados fueron satisfactorios. Se concluyó que el efecto adyuvante de la hemocianina del molusco C. Concholepas es apropiado para su uso en protocolos de inmunizaciones con células dendríticas. No se observó efectos adversos ni rechazo a este compuesto inyectado intradérmicamente. Resultados de Producción Nombre Descripción Descripción de logro Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata Implementación, estandarización metodológica, y escalamiento productivo de células dendríticas modificadas TAPCells para su utilización en ensayos clínicos en pacientes con cáncer de próstata. Las TAPCells es una tecnología desarrollada para el tratamiento de melanoma maligno. Está en proceso de patentamiento. Estas modificaciones son menores para adaptarlas al uso de cáncer de próstata. La patente anteriormente mencionada ya considera próstata y otros cánceres como objetos protegidos en el invento. Hemos logrado elaborar un producto celular autólogo que actúa estimulando específicamente la respuesta inmune contra células tumorales prostáticas. Este producto se presenta en formato de cuatro dosis individuales para ser inyectadas intradérmicamente en conjunto con un adyudante, a pacientes con cáncer de próstata avanzado. Esta nueva terapia llenaría el vacío de tratamiento, que se produce cuando el cáncer de próstata entra en una etapa resistente a la terapia anti-androgénica (el 100% de los pacientes con cáncer de próstata avanzado entra en esta etapa). Estos pacientes hoy en día no tienen alternativas farmacológicas ni radioterapéuticas para controlar el desarrollo de la enfermedad. Por otro lado esta terapia no tiene reacciones adversas y es muy bien tolerada por los pacientes. Resultados de Producción Nombre 7 Establecimiento de banco líneas tumorales de cáncer de próstata Objetivos asociados 7 4 Objetivos asociados 4,5,6 Objetivos asociados 2,3 Indique el numeral identificador del (de los) objetivo(s) relacionado(s). 11

12 Descripción Descripción de logro Establecimiento de líneas celulares derivadas de tejido tumoral de pacientes con carcinoma prostático para obtención de antígenos, inducción de diferenciación de células dendríticas y evaluación in vitro de respuestas antitumorales en pacientes inmunizados. El uso comercial de las líneas celulares obtenidas es una posibilidad pero el valor de este negocio es marginal respecto a los objetivos centrales del proyecto. Actualmente contamos con un banco de líneas celulares de melanoma, adenocarcinoma de próstata, adenocarcinoma de ovario, glioblastoma, cáncer de mama, cáncer de células renales y cáncer de cuello uterino. Estas líneas establecidas podrán ser utilizadas para la identificación y caracterización de nuevos antígenos asociados a tumor, resistencia a drogas, caracterización de genes supresores de tumores y oncogenes. Mediante los resultados obtenidos de éstos estudios, éstas líneas celulares podrán ser útiles en el desarrollo de nuevos lisados de células tumorales para su utilización en nuevos protocolos clínicos de inmunoterapia con células dendríticas. Resultados de Producción Nombre Descripción Descripción de logro Establecimiento in vivo de lineas derivadas de tumor en animales NODSCID Para lograr una adecuada caracterización fenotípica de líneas celulares derivadas de tumores humanos, que serán utilizadas como fuentes de antígenos y factores de maduración para terapia celular en cáncer, es necesario analizarlas en modelos in vivo. Dichos estudios se realizan en modelos animales por la imposibilidad de efectuarlos adecuadamente en humanos. Para esto, hemos generado como parte de este proyecto Fondef, un bioterio de alta seguridad que permite mantener animales inmunodeficientes severos, que al no poseer sistema inmune son capaces de aceptar el implante de células de otras especies (trasplante xenogénico). Nos planteamos en este resultado establecer y caracterizar líneas tumorales humanas derivadas de melanoma y cáncer de próstata, para ser utilizadas como lisados tumorales en inmunoterapia basada en células dendríticas. Este procedimiento nos permite la adecuada estandarización de líneas celulares humanas derivadas de tumores para ser utilizadas en inmunoterapia celular. Se logró establecer exitosamente 4 líneas de tumorales humanas en modelos murinos inmunodeficientes. La alta tasa de reproducibilidad del método utilizado es relevante para poder utilizar esta herramienta en la comprensión de las interacciones celulares entre tumor y sistema inmune in vivo. Resultados de Producción Nombre Descripción TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático Análisis de la respuesta inmune inducida en pacientes vacunados. Objetivos asociados 2,3 Objetivos asociados 5,6 12

13 Descripción de logro Este producto celular se presenta en alícuotas de 0,5 ml, las que deben ser inyectadas subcutáneamente en conjunto con CCH a fin de lograr el efecto inmunoactivador. Estas alícuotas permanecen criopreservadas en nitrógeno líquido después de su elaboración y son descongeladas antes de su inoculación a los pacientes. Hemos observado a diferencia de otros tratamientos, la completa ausencia de reacciones adversas y un aumento del doubling time del PSA, lo que indica la capacidad del producto de generar una respuesta inmunológica anti-tumoral específica, lo que se ve reflejado en la reducción de la masa tumoral en los pacientes con carcinoma de próstata hormono-resistentes. Resultados de Producción Nombre Descripción Análisis de la respuesta inmune inducida en pacientes vacunados. Se analizó la respuesta inmune inducida durante las vacunaciones en pacientes con carcinoma de próstata y melanoma, en dos aspectos fundamentales la inducción de respuestas inmunoregulatorias asociadas a progresión de la enfermedad y mala respuesta a las inmunizaciones. Un segundo aspecto a analizado fue el desarrollo de respuestas de memorias tanto en poblaciones de LTCD4+ como LTCD8+. Estos estudios permitieron afinar los perfiles de pacientes respondedores y no respondedores a la inmunoterapia. Objetivos asociados 5,6 13

14 Descripción de logro La evaluación clínica e inmunológica de los pacientes se ha realizado mediante ensayos clínicos de DTH (hipersensibilidad retardada), el 61,5% de ellos mostró una reacción de DTH positiva contra el lisado tumoral de próstata, así como también contra CCH, lo que apoya la inmunocompetencia de los pacientes tratados, mientras que el 38,5% no respondió a la reacción de DTH, esta respuesta es similar a lo observado en melanoma. Estos resultados nos indicaría que el tratamiento combinado de TAPcells cargadas con lisado tumoral de próstata y CCH como inmunoadyuvante es una tecnología con capacidad de generar respuesta inmunológica in vivo en pacientes sometidos al tratamiento. Por otro lado, la progresión clínica de estos pacientes se ha determinado a través de la secreción en suero de la molécula antígeno prostático especifico (PSA). Este efecto no se presenta de manera espontánea durante la evolución del cáncer de próstata, por lo que se puede atribuir al tratamiento. El seguimiento de los pacientes es aún muy corto, por lo que no se puede evaluar sobrevida, esperando medir este resultado en un periodo de 2 años. Por otra parte, los análisis de las respuestas inmunológicas de los pacientes demuestran la capacidad del tratamiento de inducir poblaciones de memoria, relacionadas a la mantención de una respuesta inmune antitumoral posterior a las inmunizaciones. No se observaron diferencias significativas entre los Linfocitos T de memoria central o efectora posterior al tratamiento. Estos resultados indican que las TAPCells son capaces de generar respuestas inmunes de memoria y que estas respuestas afectarían positivamente el curso de la enfermedad al aumentar el tiempo de duplicación de los niveles de PSA en los pacientes, lo que se relacionado a una estabilización de la enfermedad. Resultados de Producción Nombre Descripción Descripción de logro Inmunocyanin como adyudante en inmunizaciones Se caracterizó la actividad biológica de la Immunocyanin o CCH sobre las células dendríticas utilizadas en inmunoterapia y los efectos pro-inflamantarios in vivo Se realizaron pruebas clínicas en sujetos incluidos en los protocolo de inmunoterapia contra cáncer de próstata hormono-refractario. Los resultados fueron satisfactorios. Se concluyó que el efecto adyuvante de la hemocianina del molusco C. Concholepas es apropiado para su uso en protocolos de inmunizaciones con células dendríticas. Resultados de Producción Nombre Establecimiento de colonias de cepas de ratones transgénicos inmunosuprimidos Objetivos asociados 4 Objetivos asociados 2,3 14

15 Descripción Descripción de logro Implementación de un bioterio para la mantención de cepas de animales transgénicos inmunodeficientes. Estos animales permitirán el desarrollo de experimentos in vivo especiales para la validación de resultados clínicos. Se ofrecerá, en la medida que se produzcan excedentes en el número de animales, la posibilidad de comprar ratones de cepas inmunosuprimidas no disponibles en el mercado chileno. Se diseñó y habilitó un bioterio de alta seguridad. Debido a los requerimientos de bioseguridad que requieren las cepas de ratones inmunodeficientes, fue necesario diseñar una infraestructura única en el país, que cumple todas las normas y protocolos de funcionamiento de nivel mundial y otorga las condiciones de esterilidad necesarias para la mantención adecuada de estas cepas, lo que representa un avance para el estudio de enfermedades humanas en particular las neoplasias. Esta facility está a disposición de todos los investigadores de la Universidad de Chile y como servicio a investigadores de otras universidades. Resultados de Protección Nombre Resultados de producción asociados Descripció n de logro Patentamiento internacionales en Australia, USA y Canadá Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático Resultados de producción asociados Descripción de logro 8 Está presentada la solicitud de patentamiento en fase nacional en Europa, Nueva Zelanda, Australia, Brasil, México, Estados Unidos, Canadá y Argentina. PCT/EP2008/ Resultados de Protección Nombre Objetivos asociados Estudio de patentes de proceso de lisados tumorales para inmunoterapia celular Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata Establecimiento in vivo de lineas derivadas de tumor en animales NODSCID Se realizó estudio de patentamiento de obtención y uso de lisados tumorales derivados de biopsias de pacientes con cáncer, los que se utilizarán en futuros ensayos clínicos con TAPCells. Objetivos asociados 8 15

16 Resultados de Protección Nombre Resultados de producción asociados Descripción de logro Patentamiento del proceso de producción de TAPCells Establecimiento de banco líneas tumorales de cáncer de próstata Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático Se presentó la solicitud de patente 02825, al Departamento de Propiedad Industrial de la subsecretaria de economía, con el título "Proceso para la obtención de células presentadoras de antígenos activadas, útiles contra el cáncer y enfermedades relacionadas del sistema inmunológico". Los solicitantes son Oncobiomed y la Universidad de Chile. Esta patente fue presentada utilizando el sistema PCT, que permite la protección de la invención en todos los países del mundo adheridos a este convenio por un periodo de 18 meses, lo que otorga un plazo extra de protección internacional. Luego de finalizado este periodo, la solicitud pasó a la fase nacional de patentamiento, en la que se debe enviar la solicitud a cada oficina de patentes de los países donde se desea proteger la invención, proceso en el que nos encontramos actualmente. Resultados de Protección Nombre Resultados de producción asociados Descripción de logro Objetivos asociados 8 Almacenamiento y registro de lineas celulares de cáncer de próstata Objetivos asociados 3 Establecimiento de banco líneas tumorales de cáncer de próstata Se logró establecer un total de 4 líneas de próstata derivados de metástasis de pacientes chilenos. Adicionalmente se establecieron dos líneas de carcinoma vesical y dos líneas de carcinoma renal. Estas líneas celulares se encuentran criopreservadas en nitrógeno líquido, a -196ºC, a fin de mantener su viabilidad y capacidad proliferativa, necesaria tanto para su estudio como utilización en futuros protocolos de inmunización. Resultados de Transferencia y Negocios Nombre Realizar plan de negocios para la inmunoterapia para cáncer de próstata Resultados de producción asociados Establecimiento de banco líneas tumorales de cáncer de próstata producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata Descripción de logro Se elaboró plan de negocios de inmunoterapia en cáncer de próstata, a cargo del Ingeniero Sr. Raúl Benavente. Se tomaron en cuenta el mercado potencial, las terapias existentes y se elaboró la mejor estrategia de negocios. Resultados de Transferencia y Negocios Objetivos asociados 8 Objetivos 16

17 Nombre Establecimiento de nueva linea de negocios de Oncobiomed en cáncer prostático Resultados de producción asociados Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático Descripción de logro Oncobiomed ha establecido una línea de negocios en cáncer prostático utilizando lineamientos similares a los establecidos para melanoma maligno. La empresa ha diseñado una serie de acciones tal como: Difusión en ferias internacionales de San Diego, Atlanta y Hannover, diseño de un plan de negocios para el cáncer prostático, apoyo económico a estudios clínicos en Fase II en curso. asociados 8 17

18 Resultados de Transferencia y Negocios Nombre Elaborar modelo de negocio para la potencial explotación de la tecnología en cáncer de próstata Resultados de producción asociados Establecimiento de banco lineas tumorales de cáncer de próstata Producción de TAPCells para tratamiento de cáncer de próstata TAPCells comercializables para tratamiento de cáncer prostático Descripción de logro A partir del Plan de negocios elaborado se creo una nueva línea de negocios en la empresa Oncobiomed, empresa biotecnológica ubicada en Latadía 4191, Las Condes, fono , basada en la utilización de inmunoterapia celular en carcinoma de próstata. Hemos logrado iniciar el proceso de patentamiento a nivel internacional y estamos iniciando un nuevo Plan de licenciamiento de la tecnología que incluye la elaboración de un manual de producción de líneas tumorales en condiciones GMP y el establecimiento de una planta piloto que nos permita probar este manual. Ambas condiciones son requeridas para la iniciación de protocolo en fase III en Australia y Estados Unidos y nos permitirá mejorar las condiciones del licenciamiento futuro. Resultados de Transferencia y Negocios Nombre Resultados de producción asociados Descripción de logro Objetivos asociados 8 Objetivos asociados Prospección en mercados internacionales para melanoma Producción de Immunocyanin, hemocianina del molusco c. concholepas para uso humano Se generó plan de negocios y se obtuvo aprobación para un proyecto de VRI asociado al presente proyecto. Se logró financiamiento para la prospección internacional. También se han mantenido reuniones con Oncobiomed y la empresa Neos para lograr la captación de inversionistas nacionales que se asocien a la búsqueda de capitales de inversión internacionales. Se logró un acuerdo con una empresa broker internacional para la búsqueda de inversionistas internacionales, principalmente estadounidenses, para obtener el financiamiento ya sea para la venta de la tecnología o el desarrollo de nuevos estudios clínicos en el exterior a fin de lograr la aprobación de organizamos reguladores tipo FDA. Dada la complejidad de la transferencia tecnológica internacional, la prospección internacional efectiva se dejará fuera de los objetivos del presente proyecto. 8 18

19 Resultados de Producción Científica Categoría Evento Publicación Tesis o proyecto de título Cooperación Internacional recibida o entregada Nuevo Proyecto Generado Resultados de Formación de Capacidades Categoría Capacidades profesionales desarrolladas o fortalecidas Capacidades de formación de redes o de equipos de trabajo Capacidades materiales o de infraestructura Cantidad Lograda Cantidad Lograda

20 2.3. INFORME FINANCIERO A LA FECHA DE TÉRMINO 8 Montos Comprometidos por Convenio (1) Montos Efectivamente Aportados (2) Gastos Totales del Proyecto (3) % (5) $ $ $ ,61% 1. $ $ FONDEF 1. $ % Institución(es) Beneficiaria(s) Universidad de Chile Empresas y otras entidades asociadas (1) Biosonda (2) Oncobiomed Totales $ $ $ $ $ $ $ $ ,3% 15,3% $ Monto Reintegrado a FONDEF (6) Costo Final del Proyecto (4) ( 100% ) $ 8 1) Montos Comprometidos por Convenio: Son los montos señalados como aportes comprometidos en el convenio firmado entre CONICYT y la(s) institución(es) beneficiaria(s). 2) Montos Efectivamente Aportados: Es la suma de las remesas de fondos o aportes realizados al proyecto por FONDEF, por la(s) institución(es) beneficiaria(s) y por las empresas y otras entidades asociadas al proyecto. 3) Gastos Totales del Proyecto: Es la suma de los gastos informados por el proyecto y aprobados por FONDEF. 4) Costo Final del Proyecto: Es la suma de las remesas de fondos y aportes realizados al proyecto, menos el monto reintegrado a FONDEF. 5) %: Porcentaje de participación en el Gasto Total del Proyecto, por fuente de financiamiento. 6) Monto Reintegrado a FONDEF: Fondos girados por FONDEF a la(s) institución(es) beneficiaria(s), que no fueron utilizados en el proyecto, por lo cual fueron devueltos a CONICYT. Es la diferencia entre el monto efectivamente aportado por FONDEF y los gastos aprobados financiados por FONDEF. 20

21 2.4. EVALUACIÓN DE LA EJECUCIÓN DEL PROYECTO El Representante Institucional de cada Institución Beneficiaria El proyecto INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS PARA TUMORES UROLÓGICOS ha cumplido con los objetivos planteados. El desarrollo y posterior patentamiento de la tecnología TAPCells ha permitido a la institución beneficiaria, la Universidad de Chile, adquirir experiencia en transferencia tecnológica de productos biotecnológicos. Del mismo modo, con este y el proyecto FONDEF, se ha estimulado la participación de otros grupos de la Facultad de Medicina y de otras Facultades de la Universidad de Chile en proyectos I+D, así como la colaboración de la empresa privada en la investigación en biomedicina. Derivado de este proyecto, se cuenta con una infraestructura de primer nivel mundial, Bioterio de Alta Seguridad (BAS) para Animales Inmunodeficientes y un laboratorio de Análisis Molecular de Enfermedades Neoplásicas, ambos con equipamiento acorde a los requerimientos para el efectuar investigación de punta, los que servirán para el desarrollo de otros proyectos de investigación de la Universidad. La experiencia de este grupo de investigación también ha estimulado la integración entre científicos y médicos clínicos en otros grupos en la Universidad de Chile, enfocados en el desarrollado de investigación aplicada potencialmente comercializable. La Universidad seguirá incentivando proyectos de este tipo, que permitan generar tecnologías novedosas con potencial de ser transferidas al mercado nacional e internacional. 9 Realice un resumen del punto 3.3.5, análisis realizado después de terminar la ejecución del proyecto, el cual tiene como objetivo revisar los resultados, considerando aciertos y dificultades ocurridos durante el proyecto. Para este caso se solicita un análisis por las siguientes personas. 21

22 El Director(a) del proyecto El Proyecto INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS OPTIMIZADAS PARA TUMORES UROLÓGICOS se ha desarrollado en forma exitosa, durante su ejecución se logró evaluar la factibilidad de utilizar la tecnología TAPCells en cánceres urológicos. La implementación del Laboratorio de análisis molecular en cáncer, el bioterio que mantiene los animales transgénicos inmunodeficientes, el establecimiento in vitro de líneas tumorales de carcinoma prostático han permitido contribuir al mejor entendimiento de los procesos moleculares involucrados en la respuesta inmune de los pacientes, a mejorar la evaluación de protocolos clínicos e inmunoterapéuticos y a establecer una metodología reproducible para la generación de líneas tumorales a partir de muestras frescas lo que contribuirá a la optimización en el desarrollo de futuras terapias biológicas. El desarrollar procedimientos terapéuticos de Fase II basados en el inmunoactivador específico TAPCell) en combinación con el inmunoestimulante Immunocyanin, de la empresa BIOSONDA S.A. para el tratamiento de cáncer de próstata hormonorrefractario ha permitido la producción estandarizada de células dendríticas de diferenciación rápida TAPCells, cargadas con un lisado tumoral alogénico de próstata. La solicitud de patente 02825, titulada "Proceso para la obtención de células presentadoras de antígenos activadas, útiles contra el cáncer y enfermedades relacionadas del sistema inmunológico" incluye el paquete tecnológico de producción de TAPCells para su uso en una amplia variedad de cáncer e incluye el secreto industrial. Para proteger internacionalmente la tecnología, se optó por la estrategia de patentamiento internacional PCT (Patent Cooperation Treaty) El plan de negocios asociado a esta tecnología se encuentra finalizado. Además, su contenido recopila los resultados clínicos finales que avalan la utilización y comercialización de esta tecnología en pacientes con melanoma y cáncer prostático. Se ha iniciando un nuevo plan de licenciamiento de la tecnología que incluye la elaboración de un manual de producción de líneas tumorales en condiciones GMP y el establecimiento de una planta piloto que nos permita probar este manual. Ambas condiciones son requeridas para la iniciación de protocolo en fase III en Estados Unidos y nos permitirá mejorar las condiciones del licenciamiento futuro. Por otra parte, este proyecto permitió la realización de tesis de pre y postgrado, estadías de investigación y capacitación del personal a cargo del proyecto, lo que ha permitido aumentar el personal calificado en el área de la biomedicina, tanto básica como clínica. 22

23 2.5. PROPUESTA BENEFICIARIA DE CONTINUIDAD DE CADA INSTITUCIÓN El desarrollo de proyectos en biomedicina de alto impacto en la salud mundial ha permitido posicionar a la Universidad de Chile como líder en investigación en esta área en el país. Se destaca la obtención, tanto publicaciones de alto impacto ISI como la presentación de patentes de invención con gran potencial para la Universidad, derivados de este y otros proyectos FONDEF. Tanto la participación y formación de alumnos de pre y postgrado de la Universidad de Chile así como la capacitación de académicos es de gran importancia para la Universidad, lo que asegura la continuidad de la investigación en el futuro en el área de la Biomedicina. El desarrollo y patentamiento de la tecnología TAPCells ha permitido iniciar el proceso de transferencia tecnológica, tanto en Chile como en el extranjero. Una vez concretado el negocio o alianzas tecnológicas con una empresa farmacéutica, las que deberán financiar los costos de realización de los ensayos clínicos en el extranjero, se espera recibir retornos económicos derivados de la explotación de la tecnología. Derivado de este proyecto, se cuenta con una infraestructura de primer nivel mundial, Bioterio de Alta Seguridad (BAS) para Animales Inmunodeficientes y un laboratorio de Análisis Molecular de Enfermedades Neoplásicas, ambos con equipamiento acorde a los requerimientos para el efectuar investigación de punta, los que servirán para el desarrollo de otros proyectos de investigación de la Universidad. Debido a todo lo anterior, es de sumo interés para la Universidad seguir apoyando este tipo de proyectos que generan resultados científicos y tecnológicos. La Universidad de Chile se compromete a: La mantención y consolidación de las líneas de I+D asociadas al proyecto, por un plazo no inferior a 3 años. El uso de la infraestructura y equipamiento asociados al proyecto en el apoyo a proyectos de I+D o de servicios científico-tecnológicos con alto impacto económico y social. La valorización, transferencia, comercialización y/o masificación de los resultados del proyecto que se requiera para maximizar los impactos. La protección de los resultados del proyecto y su licenciamiento en términos razonablemente onerosos para la institución. 23

24 III. INFORME DE GESTIÓN ATENCIÓN: ESTE CAPÍTULO NO SERÁ PÚBLICO 3.1. OBJETIVOS DEL PROYECTO Objetivo(s) General(es) Desarrollar el producto inmunoactivador específico TAPCells, para ser utilizado en inmunizaciones biológicas de segunda generación para el tratamiento de enfermedades oncológicas de alta incidencia (Carcinoma de Próstata) El patentamiento de la tecnología de producción de células dendríticas de diferenciación rápida generó en que el nombre final de comercialización de esta tecnología ya no es RapidDC, sino TAPCells (Tumor-Antigen Presenting Cells), nombre con el cual serán mencionadas durante este informe. Al respecto, podemos señalar que el producto final de TAPCells para cáncer de próstata ha sido alcanzado exitosamente, produciendo células presentadoras de antígenos con capacidad para generar respuestas inmunológicas contra el cáncer de próstata tanto in vitro como in vivo, siendo utilizado en la actualidad en 25 pacientes, los cuales han demostrado una eficiente respuesta. Hemos logrado elaborar un producto celular autólogo que actúa estimulando específicamente la respuesta inmune contra células tumorales prostáticas. Este producto se presenta en formato de cuatro dosis individuales para ser inyectadas intradérmicamente en conjunto con un adyudante, a pacientes con cáncer de próstata avanzado. Esta nueva terapia llenaría el vacío de tratamiento, que se produce cuando el cáncer de próstata entra en una etapa resistente a la terapia antiandrogénica (el 100% de los pacientes con cáncer de próstata avanzado entra en esta etapa). Estos pacientes hoy en día no tienen alternativas farmacológicas ni radioterapéuticas para controlar el desarrollo de la enfermedad. Por otro lado esta terapia no tiene reacciones adversas y es muy bien tolerada por los pacientes. Poner al alcance del mercado nacional e internacional, nuevos productos y procedimientos biológicos inmunoterapéuticos para el tratamiento de enfermedades oncológicas mediante la venta o licenciamiento de las patentes pertenecientes Después de la validación de la tecnología que se encuentra optimizada para cáncer de melanoma, este proyecto pretendía esta vez utilizar y validar esta terapia para su uso en pacientes con cáncer prostático, incrementado el valor de las TAPCells, ya sea como terapia exclusiva o complementaria a los actuales tratamientos. La expansión a distintos canceres a tratar, como el cáncer prostático, va en la dirección de fortalecer y ampliar el uso de esta inmunoterapia a nivel nacional esperando generar un real impacto en la salud pública de nuestro país, ya que esta terapia entrega una real opción a pacientes que hasta el día de hoy se encontraban al desamparo de la tecnología científica, dado que los protocolos clásicos son infructuosos en sus casos particulares. Además se está trabajando fuertemente para producir y comercializar las inmunizaciones propiamente tales, tanto Chile como Latinoamérica y/o a nivel mundial, a través de la explotación del conocimiento desarrollado mediante acuerdos comerciales y licenciamientos de la tecnología, principalmente a países de alto 10 Señale los objetivos generales y específicos programados. Informe los LOGRADOS, los NO LOGRADOS, así como los NUEVOS objetivos incorporados durante el desarrollo del proyecto. Señálelos como tales. (Deben estar debidamente visados por el respectivo Comité de Área de FONDEF). 24

25 nivel de desarrollo. Durante los últimos 5 años, se ha logrado aumentar la penetración y posicionamiento en el difícil mercado de la salud, a través de la mantención de un estricto y riguroso respaldo científicotecnológico, aprovechando todos los elementos técnicos en el área de difusión, y potenciando un equipo multidisciplinario que ha logrado convencer paulatinamente a los distintos líderes de opinión en las áreas de la salud, política y comercial. Durante el año 2010, gracias a este trabajo constante, se ha logrado concretar un acuerdo de asociatividad con la Clínica las Condes, lo que permitirá incrementar el número de pacientes tratados en Chile. Queda como objetivo pendiente, el ingreso de capitales nacionales o extranjeros que permitan llevar a cabo ensayos clínicos en el extranjero, lo que acelerará la posibilidad de licenciar la tecnología TAPCells a mercados de países desarrollados Objetivos Específicos Acondicionamiento de un laboratorio de análisis molecular de enfermedades neoplásicas. LOGRADO. Durante el cuarto trimestre del año 2007, se implementó dentro del Laboratorio de Inmunología Antitumoral de Programa Disciplinario de Inmunología, del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, un laboratorio de análisis molecular en cáncer. Este laboratorio ha permitido el estudio de los distintos factores involucrados en el desarrollo del tratamiento inmunológico contra el cáncer basado en el uso de TAPCells: a. Caracterización molecular de las líneas celulares tumorales que forman parte del banco de líneas celulares, tanto las líneas generadas a partir de tumor primario, así como también las utilizadas en la producción de TAPCells. Se han caracterizado los antígenos asociados a tumor descritos para líneas celulares de melanoma y cáncer de próstata. b. Determinación de factores involucrados en la generación y diferenciación de TAPCells, principalmente la participación de proteínas que participan como señales de peligro en la maduración y activación de TAPCells. Esto incluye la preparación de una publicación con los resultados que avalan científicamente la tecnología de producción de TAPCells. c. Caracterización de perfiles inmunológicos de pacientes sometidos a inmunoterapia, diferencias entre respondedores y no respondedores. Se está investigando características de los pacientes tales como: Perfil génico de respuesta al tratamiento, mediante uso de microarrays Cuantificación de subpoblaciones de linfocitos, tanto regulatorios como de memoria Perfil de producción de citoquinas 25

26 Este laboratorio además ha permitido la incorporación de personal joven en formación para la investigación de la inmunología del cáncer Implementación de un bioterio para la mantención de animales transgénicos inmunodeficientes LOGRADO Este objetivo fue alcanzado en forma física a inicios del año 2008, generando una infraestructura de alta seguridad para el mantenimiento de animales inmunosuprimidos, con la expectativa de generar estudios in vivo que validen los ensayos clínicos. El Bioterio de Alta Seguridad (BAS) para ratones inmunocomprometidos está constituido por cuatro áreas comunicadas, con un total de superficie de 21m2. Cuenta con un sistema de filtración de aire permanente, que asegura una calidad de aire no mayor ppm, campana de flujo laminar y animales mantenidos en Micro-aisladores o jaulas con filtro Hepa, por lo que se encuentran protegidos del contacto directo con el ambiente, cumpliendo con los requisitos de un bioterio de Barrera Máxima, ya que en ningún momento los animales son expuestos directamente al medio ambiente. El objetivo principal éste es disponer de animales de experimentación con altos estándares de calidad, minimizando variables externas que puedan modificar o alterar la respuesta clínica de ellos, permitiendo la evaluación de protocolos clínicos e inmunoterapéuticos, como también el establecimiento de modelos in vivo con el fin de desarrollar nuevas y mejores estrategias inmunoterapéuticas a las ya existentes. El BAS cuenta actualmente con 7 cepas de ratones inmunosuprimidos en el Bioterio (OT1, OT2, R3, DO1110, NOD/Scid, Rag/1; wt C57BL/6J), correspondientes a las cepas murinas más utilizadas en experimentación inmunológica en general y en inmunología antitumoral en particular. Con el objetivo de estandarizar el uso del BAS, se ha desarrollado en forma exitosa un manual de funcionamiento del BAS, en el cual se explicitan las normas de funcionamiento, requisitos para acceder a ésta, mantenimiento y personal capacitado para trabajar en el BAS. Por los resultados presentados, se considera un objetivo cumplido, ya que el BAS se implementó de acuerdo a lo planificado y se encuentra en pleno funcionamiento. Desarrollo de metodología para el establecimiento in vitro de líneas tumorales de carcinoma prostático para obtención de antígenos. LOGRADO Se ha logrado establecer una metodología reproducible para la generación de líneas tumorales a partir de muestras frescas, tanto de tumores primarios como de metástasis, en cáncer de próstata. Esta metodología ha sido extrapolada a la generación de líneas celulares de otros tumores, tales como cáncer de células renales, cáncer de vejiga y cáncer de colon, estableciendo un pequeño banco de líneas tumorales. En la actualidad contamos con 5 líneas celulares derivadas de cáncer de próstata. 4 de estas líneas tumorales fueron testeadas para descartar la presencia de patógenos. Se ha caracterizado la expresión de antígenos asociados a tumor en estas líneas, las cuales expresan los antígenos tumorales de próstata más frecuentemente descritos, entre ellos antígenos prostático específico (PSA), fosfatasa ácida prostática (PAP), MAGE y GAGE. Una amplia variedad de antígenos expresados por las líneas 26