ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS EN EL SÍNDROME DE DOWN Dra. Ofelia Crombet Ramos y Dra. Eva Svarch Guerchicoff

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1 Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1998;14(2):80-86 Instituto de Hematología e Inmunología Ciudad de La Habana ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS EN EL SÍNDROME DE DOWN Dra. Ofelia Crombet Ramos y Dra. Eva Svarch Guerchicoff RESUMEN La trisomía 21 o síndrome de Down es la alteración cromosómica humana más frecuente; los niños afectados tienen un mayor riesgo de padecer leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda, síndrome dismielopoyético y un síndrome mieloproliferativo transitorio neonatal. Estas enfermedades hematológicas tienen características propias en ellos, lo que los distingue como un grupo con diferente pronóstico y tratamiento. Descriptores DeCS: SINDROME DE DOWN/complicaciones; SINDROME DE DOWN/terapia; LEUCEMIA LINFOCITICA; LEUCEMIA MIELOIDE; ENFERMEDAD AGUDA; SINDROMES MIELODISPLASICOS; TRASTORNOS MIELOPRO-LIFERATIVOS; ANEMIA APLASTICA. La trisomía 21 o síndrome de Down (SD) es la alteración cromosómica humana más frecuente. Su incidencia en la población general es de 1/660 recién nacidos vivos. Sin embargo, se duplica cuando se consideran también los fetos, ya que la mitad de éstos terminan en abortos espontáneos en la época precoz de la gestación. Existe una correlación entre la edad materna avanzada y el fenómeno de la no disyunción que da lugar a un cromosoma extra en el descendiente. El 95 % de los niños con SD presenta una trisomía 21, el 1 % mosaicismo, mientras que el 4 % tiene una translocación t(14q21q), t(15q21q) o t(13q21q). La mayoría de los pacientes con SD y cariotipos aparentemente normales tienen un mosaico con baja frecuencia de células trisómicas Las personas afectadas por el SD tienen una alta probabilidad de padecer enfermedades hematológicas. La incidencia de leucemias agudas es entre 10 y 20 veces mayor que en individuos normales. 2-5 Las neoplasias no hematológicas ocurren con una frecuencia similar a la de la población normal, lo que sugiere que la sobreexpresión de los genes del cromosoma 21 sólo favorece la aparición de cambios clonales en el sistema hematopoyético. 6 Los niños con SD tienen un mayor riesgo de padecer leucemia linfoide aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome dismielopoyético (SDM) y un síndrome mieloproliferativo transitorio neonatal (SMPT). Los casos comunicados de aplasia medular (AA) y SD han implicado que éste se incluya entre las entidades que

2 predisponen a la AA. 7 Existen comunicaciones de policitemia neonatal en niños con SD. 8 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA El 2 % de los casos de LLA en la infancia presenta SD. Estos pacientes tienen una distribución en cuanto a edad y sexo similar a los niños sin trisomía 21. El cuadro clínico no varía de forma importante, aunque se comunica una menor frecuencia de masa mediastinal y leucemia del sistema nervioso central. 9,10 Las plaquetas al inicio de la enfermedad están más bajas en los pacientes con SD. Predomina el immunofenotipo pre-b, mientras que el fenotipo T se presenta con una frecuencia inusualmente baja; 11 las translocaciones desfavorables t(9; 22), t(1; 19) y t(4; 11) están ausentes. La presencia de hiperdiploidía en LLA constituye un factor de buen pronóstico. 12,13 La trisomía 21 es la anomalía citogénetica que con más frecuencia se detecta en la LLA; copias extras del cromosoma 21 están presentes en el 40 % de los casos, con cromosomas 14 y en el 97 % de los pacientes con más de 50 cromosomas. 15 La influencia pronóstica de la hiperdiploidía se ha relacionado con un aumento de la sensibilidad a drogas citotóxicas como metotrexato, mercaptopurina, prednisona, vincristina o L-asparaginasa El pronóstico y la respuesta al tratamiento de los niños con LLA y SD evidencian que la biología celular leucémica es diferente. Algunos estudios concluyen que existen más fallos en la inducción o mayor riesgo de morir en esta etapa del tratamiento. 19 Sin embargo, protocolos basados en una terapia más intensiva y medidas de apoyo más eficaces demostraron tasas de remisión completa, óptimas. 20 La sobrevida libre de eventos no tuvo variación significativa al comparar los 81 pacientes con y sin SD. 11 Se ha comunicado una mayor probabilidad de fallecimiento en primera remisión completa en niños con LLA y SD, lo que puede estar relacionado con un aumento de la toxicidad del tratamiento de mantenimiento, especialmente del metotrexato. 19,21 Esta complicación puede explicarse por la localización en el cromosoma 21 de enzimas biosintéticas de las purinas y de la cistationina ß-sintetasa, además del gen del transportador de folato reducido que conduce el metotrexato hacia las células, con lo que se produce un aumento en su concentración intracelular. 16 El oncogen ets 2 que se ubica en la posición 21q22, la región crítica en el SD, pudiera estar implicado en las alteraciones clonales hematológicas del SD. 22 Sin embargo, es llamativo que la translocación más frecuente en la LLA pediátrica de línea B sea la t(12; 21) (TEL/AML1) 23 por lo que no se puede descartar que el oncogen AML1 (21q22) desempeñe también un papel en el surgimiento del clon leucémico. Los genes de receptores para el interferón (α, ω y ß) se encuentran en el cromosoma 21, lo que explica el aumento de la sensibilidad al interferón en los pacientes con SD. Este fenómeno conduce a una expresión antigénica alterada que favorece alteraciones autoinmunes. Existe una teoría que plantea que esto puede expresarse como liberación de células inmaduras por la médula ósea, inflamación, fibrosis y que la unión de autoanticuerpos a núcleos celulares puede propiciar la transformación leucémica. 24 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA La incidencia del SD en la LMA oscila alrededor del 3 % y la edad de aparición es más baja, con predominio de niños menores de 2 años. Las LMA M6 25 (eritroleucemia)

3 y M7 26 (megacarioblástica) constituyen el 31 y el 36 % de los casos con LMA y SD. Se comunican también pacientes con leucemias mixtas. 27,28 Las técnicas más específicas de diagnóstico de LMA M7 han evidenciado que casi todos los niños presentan este tipo morfológico, lo que eleva en 500 veces el riesgo de padecerla con respecto a la población normal. 29 En contraste con la LMA M7 habitual, estos pacientes tienen una alta frecuencia de hiperdiploidía de más de 50 cromosomas, la t(1; 22) no se observa; 30 las células leucémicas frecuentemente expresan marcadores asociados con la línea linfoide como CD7 y CD56 31 y predomina la leucopenia en el momento del diagnóstico. Los niños con LMA y SD poseen una tasa más alta de curación que cualquier otro grupo de pacientes con esta variedad de leucemia. 32 Responden favorablemente al tratamiento con dosis bajas de arabinósido de citosina (Ara C), 26 con frecuencia la remisión ocurre sin un período de citopenia. Se ha sugerido que las microdosis de Ara C causan la diferenciación de las células leucémicas. También existe la hipótesis de que el reducido pool de folatos de las células leucémicas en el SD mejora la capacidad citotóxica del Ara C, tal como resulta en los esquemas con metotrexato seguido por Ara C. El patrón de respuesta a la quimioterapia está relacionado con un aumento de la sensibilidad al Ara C por aumento de la cistationina-ß sintetasa y con un incremento de metabolitos activos derivados de la daunomicina, lo que es mediado por la enzima carbonil reductasa, también codificada por el cromosoma Otra enzima de este cromosoma, la superóxido dismutasa cobre-zinc, aumenta el daño que producen los radicales libres generados por las antraciclinas, lo que potencializa su efecto. Estos hallazgos se han invocado para explicar el buen pronóstico de la LMA con t(8; 21). 31 La baja tasa de recaídas de los pacientes con LMA y SD sugiere que se logra una citotoxicidad significativa antes del desarrollo de resistencia a las drogas. SÍNDROME DISMIELOPOYÉTICO La trisomía 21 es la condición predisponente más importante para el desarrollo de un SDM en la infancia. 33 El período de mielodisplasia, en todos los casos con SD, antecede a la aparición de la LMA M7. 26,34 La línea mieloide no está comprometida en la alteración clonal de los pacientes con SD y SDM. Frecuentemente existe trombocitopenia, menos del 30 % de megacarioblastos en médula ósea y megacariopoyesis displástica. En ocasiones se detecta una trisomía 8 asociada o con menor frecuencia, una trisomía 19 o una tetrasomía 21. La ausencia de anomalías de los cromosomas 5 y 7, es habitual. En nuestro servicio se diagnosticó el primer caso de SD y leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) (en preparación). Anteriormente se había reportado un paciente con LMMJ y la presencia de trisomía 21 en las células hematopoyéticas en ausencia de SD. 35 Se ha probado que la LMMJ es una enfermedad monoclonal con un trastorno de la hematopoyesis que deriva de un progenitor multipotente, por lo que es posible que el SD pueda favorecer su aparición, tal como sucede con la LLA, LMA y SMD de otros tipos. Es probable que esta alteración cromosómica tenga relación directa con el desarrollo de la LMMJ. Lo poco frecuente de esta entidad, que sólo constituye el 2 % de las leucemias pediátricas, ha implicado 82

4 que las series de pacientes conocidas sean muy pequeñas. SÍNDROME MIELOPROLIFERATIVO TRANSITORIO Existe una forma especial de leucemia que se conoce como síndrome mieloproliferativo transitorio, que sólo se observa en recién nacidos con trisomía 21 o un mosaicismo que la implique Ha tenido diferentes denominaciones: pseudoleucemia, leucemia transitoria o regulación inefectiva de la hematopoyesis. Se caracteriza por la presencia de elementos clínicos y celulares propios de una leucemia aguda, pero evoluciona hacia la remisión espontánea durante los primeros meses de la vida. Su etiología es desconocida, puede originarse durante la vida intrauterina, algunos casos han sido diagnosticados incluso en la semana 27 de la gestación, 39 manifestándose como hydrops fetalis. La presencia de hepatomegalia es muy frecuente, no así la esplenomegalia. Pueden producirse complicaciones por hiperviscosidad, coagulación intravascular diseminada, fibrosis del hígado o del páncreas. 40 El estudio del fenotipo de las células en la médula ósea evidencia monoclonalidad con expresión de antígenos megacarioblásticos. A diferencia de la LMA M7, la infiltración medular es menor, entre el 10 y el 50 % de las células nucleadas, la maduración hematopoyética se conserva mejor y la mielofibrosis está ausente, aunque la fibrosis hepática puede ser expresión de la acción de citoquinas (factor ß transformador del crecimiento, factor 4 plaquetario, factor de crecimiento derivado de las plaquetas) sobre el mayor órgano hematopoyético durante la vida fetal. 40 El 25 % de los niños con el síndrome mieloproliferativo transitorio desarrolla una LMA M7 en los 3 años siguientes, 38 por lo que se ha señalado que son 2 formas clínicas de la misma enfermedad. En un estudio relacionado con la edad materna se determinó que las madres de los niños con SMPT tenían una edad promedio de 27 años, lo que ascendía a 40 años en los pacientes con SD y otras leucemias. 41 Otra investigación determinó que en la mayoría de los casos con hemopatías malignas, el cromosoma 21 extra se originó en la meiosis II, mientras que en el 70 % de los pacientes con SD el error ocurre en la meiosis I. 42 ANEMIA APLÁSTICA Por lo menos el 25 % de los casos de aplasias medulares (AA) que ocurren en la infancia está condicionado genéticamente. De estas formas hereditarias la más conocida es la anemia de Fanconi, que evoluciona inexorablemente a AA en el 90 % de los pacientes. Se han comunicado 5 pacientes con AA y SD La existencia de un mecanismo patogénico clonal en la AA es objeto de discusión. La hipoplasia medular dificulta los estudios citogenéticos y moleculares que se informan como patológicos sólo en el 4 % de los casos. 48 La mayoría de los pacientes presenta una hematopoyesis policlonal. En aquéllos donde se ha demostrado clonalidad, debe evaluarse la posible influencia del tratamiento inmunosupresor. Las tasas de incidencia del SD y de la AA permiten suponer que de existir una relación directa entre ellos, el número de pacientes afectados debiera ser mayor, por lo que en los casos descritos la relación puede ser casual. 83

5 Sin embargo, existen evidencias de que los pacientes con SD tienen una función medular muy sensible a algunos agentes. Al tratar niños cardiópatas con captopril se observó el desarrollo de neutropenia en 2 casos. Esta complicación no se presentó en pacientes sin SD y sólo se había señalado en algunos adultos, por lo que los autores afirman que en el SD existe un riesgo mayor de supresión medular. 49 Cuatro personas con SD fueron escogidas como donantes HLA - idénticos para trasplante de médula ósea (TMO) alogénico. 50 Tres de estos TMO evolucionaron desfavorablemente, 2 por función deficiente del injerto y uno por fallo de éste. La incidencia de estas complicaciones fue superior a la esperada, por lo que se recomendó valorar otras alternativas antes de seleccionar individuos con SD como donantes de médula ósea. Al estudiar ratones transgénicos con niveles elevados de la enzima superóxido dismutasa cobre-zinc, que en el SD supera en 1,5 veces los valores normales por sobreexpresión del gen, se detectaron anomalías tímicas y de la médula ósea que se atribuyeron a un incremento de la muerte celular por apoptosis, debida a un daño oxidativo producido por esta enzima. 51 Las alteraciones del cromosoma 21 que producen el SD llevan aparejado un alto riesgo de enfermedades clonales hematológicas con características particulares. La profundización de los conocimientos en este campo permitirá la aplicación de métodos de diagnóstico y tratamiento específicos para este grupo de pacientes. SUMMARY Trisomy 21 or Dow n syndrome is the commonest human chromosomic alteration. Children suffering from this disease run a higher risk of having acute lymphoid leukemia, acute myeloid leukemia myelodysplastic syndrome, and a nenonatal transient myelopreliferative syndrome. These hematological diseases have their own characteristics among these children, distinguishing them as a group with different pregnosis and treatment. Subject headings: DOWN SYNDROME/complications; DOWN S SYNDROME/ therapy; LEUKEMIA, LYMPHOCITIC; LEUKEMIA, MYELOID; ACUTE DISEASE; MYELODISPLASTIC SYNDROMES; MYELOPROLIFERATIVE DISORDERS; ANEMIA, APLASTIC. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Holmes LB. Clinical abnormalities of the autosomes. En: Berham RE, Vaughan VC, Nelson WD, eds. Textbook of pediatrics. 14 ed. Philadelphia: WB Saunders, 1992: Avet-Loiseau H, Mechinaud F, Harousseau JL. Clonal hematologie disorders in Down syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 1995;17: Bathia S, Neglia JP. Epidemiology of childhood acute myelogenous leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 1995;17: Zipursky A, Poon A, Doyle J. Leukemia in Down syndrome: a review. Pediatr Hematol Oncol 1992;9: Creutzig U, Ritter J, Ludwing WD, Niemeyer C, Reinisch I, Stollmann-Gibbels B, et al. Acute myeloid leukemia in children with Down syndrome. Klin Padiatr 1995;207: Fong C, Brodeur GM. Down s syndrome and leukemia: epidemiology, genetics, cytogenetics and mechanisms of leukemogenesis. Cancer Genet Cytogenet 1987;28:

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