A. DESCRIPCIÓN DEL MEDICAMENTO Y SU INDICACIÓN

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1 PEG ASPARGASA A. DESCRIPCIÓN DEL MEDICAMENTO Y SU INDICACIÓN 1. Denominación común internacional (DCI), denominación oficial española (DOE) o nombre genérico del principio activo. POLIETILENGLICOL-L-ASPARRAGINASA (PEGASPARGASA) 2. Presentaciones comerciales y laboratorios que las comercializan ONCASPAR 3750 UI vial 5 ml. En España lo importa Laboratorios Madaus 3. Indicaciones aprobadas oficialmente en España. NO COMERCIALIZADO EN ESPAÑA. Indicaciones aprobadas por la FDA: Reinducción en leucemia linfoblástica aguda (LLA) en niños y adultos con hipresensibilidad conocida a L-asparraginasa (L-ASA), en combinación con otros antineoplásicos. 4. Los pacientes para los que se solicita el fármaco son habitualmente atendidos en.....x. Hospitales/Unidades de día (o similar) Hospitalización domiciliaria 5. Con qué fármacos y con qué pautas se está tratando ahora la indicación ( o indicaciones) para la que se solicita el fármaco?. El fármaco incluido en los protocolos habituales es L-ASA combinada con corticoides y otros antineoplásicos. En el Hospital Puerta del Mar se utilizan los siguientes protocolos: - LLA de bajo riesgo: PETHEMA LAL-BR/ LLA de riesgo intermedio: PETHEMA LAL-RI/93 - LLA de alto riesgo riesgo: PETHEMA LAL-AR/2003 El protocolo BFM en casos extremos de no respuesta, pero no es lo habitual. 6. Describa según su criterio qué ventajas (de eficacia clínica, de seguridad, económicas, organizativas, etc.) presenta el nuevo fármaco frente a las alternativas actualmente existentes. En los EC realizados ambos fármacos se muestran igual de efectivos en el tratamiento de la LLA, sin embargo la mayoría de los EC son no randomizados. En cuanto al perfil de toxicidad, pegaspargasa (PEGLA) se ha relacionado con menor incidencia de reacciones alérgicas leves que L-ASA, aunque parece que no hay diferencia en reacciones severas como hipersensibilidad, pancreatitis y

2 alteraciones de la coagulación. No obstante, dado que presentan la misma efectividad, ante un niño con hipersensibilidad a L-ASA, PEGLA sería la alternativa.. La mayoría de los estudios con PEGLA en LLA están realizados en niños. B. EVIDENCIA SOBRE EFICACIA, EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD. EFICACIA Y SEGURIDAD Relacione seguidamente los ensayos clínicos en los que basa su solicitud. 1ºAUTOR Abshire Silverman Avramis CITA BIBLIOGRAFICA Weekly polyethylene glycol conjugated L-asparaginase compared with biweekly dosing produces superior induction remission rates in childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study.blood 2000;96(5): Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol Blood 2001;97(5): A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children s Cancer Group study. Blood 2002;99(6): Ahora le vamos a pedir que haga un pequeño resumen de la evidencia que arrojan los ensayos arriba mencionados. Para ello le rogamos que rellene la tabla que figura más abajo 2

3 Pauta del tratamiento Abshire, 2000 PEGLA 2500 ui/m2 IM días 1, 8, 15 y 22 Doxorubicina 60 mg/m2 IV día 1 Vincristina 1,5 mg/m2 IV días 1, 8, 15 y 22 Prednisona 40 mg/m2 oral días 1-29 Terapia intratecal 1 días 1, 15 y 29 Pauta del control PEGLA 2500 ui/m2 IM días 1 y 15 Doxorubicina 60 mg/m2 IV día 1 Vincristina 1,5 mg/m2 IV días 1, 8, 15 y 22 Prednisona 40 mg/m2 oral días 1-29 Terapia intratecal días 1, 15 y 29 Variable principal de resultado Resultado grupo Tratamiento Respuesta completa (RC) RC: 97% (69/71) Enfermedad resistente: 2/71 Muerte: 0 Resultado grupo control RC:82% (60/73) Enfermedad resistente: 9/73 Muerte: 4/73 Diferencia absoluta de riesgo/ riesgo relativo RRA: 15% RRR: 18% Complicaciones/ reacciones adversas No hubo diferencias significativas en cuanto a toxicidad de las dos pautas empleadas, solamente una disminución de un 44% de los niveles de fibrinógeno en el grupo de tratamiento vs un 25% en el grupo control. Hipersensibilidad: 6/144 (4%). Solo 1 de estos pacientes había tenido hipersensibilidad previa a L-ASA. 4 de ellos tuvieron reacciones alérgicas grado I (3 del grupo de tratamiento). En los otros 2, la hipersensibilidad fue grave (grado 3) y no la habían desarrollado anteriormente a L- ASA. Otras reacciones adversas (no especifica de que grupo): Infección: 50% (72/143) Hipoalbuminemia: 20% (29/142) Mucositis: 16% (22/141) Aumento bilirrubina: 15% (22/143) 1 Terapia intratecal: Menores 1 año: Hidrocortisona (HC) 7.5 mg, Metotrexato (MTX) 7.5 mg y Citosina arabinosido (ARA-C) 15 mg; 1 año: HC 8 mg, MTX 8 mg y ARA-C 16 mg; 2 años: HC 10 mg, MTX 10 mg y ARA-C 20 mg; 3-8 años: HC 12 mg, MTX 12 mg y ARA-C 24 mg; Mayores de 9 años: HC 15 mg, MTX 15 mg y ARA-C 30 mg

4 Silverman, 2001 Intensificación con quimioterapia variable según alto riesgo o estandar + PEGLA 2500 ui/m 2 IM cada 2 semanas (15 dosis) Intensificación con quimioterapia variable según alto riesgo o estandar + L-ASA ui/m 2 IM cada semana (30 dosis) Porcentaje de reacciones alérgicas leves Avramis, 2002 Inducción con vincristina, citarabina, metotrexato, prednisona y PEGLA IM 2500 ui/m 2 en el día 3. Intensificación (2 ciclos) con vincristina, dexametasona, doxorubicina, metotrexato, ciclofosfamida, citarabina, tioguanina y PEGLA IM 2500 ui/m 2 en el día 3 Inducción con vincristina, citarabina, metotrexato, prednisona y L-ASA IM 6000 ui/m 2 días 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19 y 22 (9 dosis). Intensificación (2 ciclos) con vincristina, dexametasona, doorubicina, metotrexato, ciclofosfamida, citarabina, tioguanina y L-ASA IM 6000 ui/m 2 días 3, 5, 8, 10, 12 y 15 (6 dosis) Porcentaje de pacientes que alcanzan estadío M1(<5% linfoblastos) en días 7 y 14 Otras variables: Título de anticuerpos. 25% 36% No hubo diferencias entre las dos preparaciones en rango de toxicidad dosislimitante, reacciones alérgicas severas (p=0.22), pancreatitis severa (p=0.78) y trombosis cerebral (p=1) Día 7: pacientes M1: 63%(36/57) Día 14: pacientes M1: 96% (52/54) Día 7: pacientes M1: 47%(26/55) Día 14: pacientes M1: 83% (43/52) Día 7: RRA: 16% RRR: 34% Día 14: RRA: 13% RRR: 15,7% Aunque en la primera fase de intensificación existe un 24% menos de anticuerpos en el grupo de PEGLA, en el segundo ciclo se igualan los títulos de anticuerpos, no existiendo diferencias significativas entre ellos. El perfil de toxicidad fue similar, siendo el evento más común la infección (17 episodios en cada brazo, 29%) 4

5 10. Existen otros trabajos que no cumplan los criterios anteriormente exigidos (no ensayos clínicos controlados, o ensayos para otras indicaciones distintas de la solicitada), pero que Vd. desee aportar por alguna razón. Ettinger An open-label, multicenter study of polyethylene glycol-l-asparaginase for the tretament of acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1995;75(5): Álvarez Pegaspargase induced pancreatitis. Med Pediatr Oncol 2000; 34(3): Ettinger, 1995 Ensayo en fase II para evaluar la eficacia y toxicidad de PEGLA en pacientes con LLA en recaída, tratados anteriormente con L-ASA. Se administró una dosis de 2000 UI/m2 de PEGLA y a los 14 días se repitió la administración añadiendo prednisona, vincristina y doxorrubicina. Al evaluar la eficacia del tratamiento sólo con PEGLA, se obtuvo un 16.7% (3/18) de RC y un 5.6%(1/18) de respuesta parcial (RP), respuesta total (RT): 22.3%. Tras la administración del segundo ciclo, ya con el resto de quimioterapia, RC: 67% (12/18) y RP: 11%(2/18) ; RT: 78%, similar al encontrado en otros estudios con L-ASA (76%). En cuanto a la toxicidad, PEGLA no causó hipersensibilidad grave en ningún paciente. Uno de los pacientes, que había tenido con L-ASA reacción de hipersensibilidad grave, no la experimentó con PEGLA e incluso recibió posteriores dosis en terapia de extensión. En el seguimiento de los pacientes en ciclos posteriores, hasta 46 dosis, no se observó ninguna reacción grave inesperada Álvarez, 2000 En este estudio realizado en 50 pacientes de un hospital de California, se evalúa la incidencia de pancreatitis, revisando de forma prospectiva durante dos años, los pacientes que reciben PEGLA en su esquema de quimioterapia y aquellos que reciben L-ASA. Los autores afirman que la incidencia de pancreatitis fue significativamente superior en el grupo de PEGLA (18% vs 1.9%, p=0.007), por lo que se debería estar sobreaviso; aunque hacen falta más estudios que confirmen este hallazgo. 11. Existe algún estudio sistemático que compare este fármaco con otras alternativas terapéuticas, como por ejemplo una revisión sistemática, un análisis de decisión o un metaanalisis?. no E. EVALUACIÓN ECONÓMICA 12. Para la indicación propuesta, y en el ámbito de su especialidad, por favor, especifique sí Vd. cree que el nuevo fármaco:

6 Reemplazará parcialmente al tratamiento actual (algunos subgrupos de pacientes se beneficiarán del nuevo fármaco mientras que otros seguirán con el tratamiento hasta ahora habitual) 13. Existe algún estudio de evaluación económica, del tipo coste-efectividad, coste-utilidad, etc., para este fármaco?. Por favor, reseñe más abajo la cita bibliográfica y aporte una fotocopia. si. 1ºAUTOR Peters Kurre CITA BIBLIOGRAFICA Pegaspargase versus asparaginase in adult ALL: a pharmacoeconomic assessment. Formulary 1995;30: A pharmacoeconomic analysis of pegaspargase versus native Escherichia coli L-asparaginase for the treatment of children with standard-risk, acute lymphoblastic leukemia: the Children's Cancer Group study (CCG-1962). J Pediatr Hematol Oncol 2002r;24(3): Coste total del tratamiento completo con el fármaco. (Si es de uso crónico, especificar el coste por mes, si la duración del tratamiento es muy variable, especificar el coste por día) El coste es variable según el grupo de riesgo de LLA (bajo, intermedio o alto riesgo), la fase del tratamiento (inducción, reinducción, consolidación o mantenimiento) y la dosis utilizada, con lo cual indicamos el coste del vial. Coste de 1 vial PEGLA ( Oncaspar 3750 ui): 1025 (PVL) 15. Coste del tratamiento estándar actual. Diferencias de coste absoluto Coste 1 vial L-ASA (Kidrolase ui): 18.3 (PVL) 16. Estimación de posibles ahorros que puedan derivarse. No estimamos ningún ahorro, sino un incremento en el coste del tratamiento. F. CONCLUSIÓN La Comisión de Actualización de la Guía Farmacoterapéutica de Andalucía decide clasificar el fármaco en la categoría D, SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas: pacientes con hipersendibilidad a L- asparraginasa. 6