Sindromes Mielodisplásticos

Transcripción

1 Sindromes Mielodisplásticos Dr. Mauricio Ocqueteau T PROGRAMA DE CANCER PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE Hematopoiesis Normal 1

2 Oncogénesis: oncogenes y genes supresores Proto-oncogenes oncogenes Hematopoyesis Normal: Control de Proliferación, Diferenciación y Muerte ras F. Trascripción c-myc p53 Rb Leucemia Mutación Traslocación Amplificación Genes Supresores Ciclo Celular Proliferación Apoptosis 2

3 Ciclo Celular y Oncogénesis Proliferación Crecimiento Celular Tumor Apoptosis Mielodisplasia Los sindromes mielodisplasicos (MDS) son un Grupo de enfermedades hematopoyéticas caracterizadas por displasia en una o más de las líneas celulares y de naturaleza clonal El síndrome puede surgir de novo o de manera secundaria después de tratamientos con quimioterapia o radioterapia. 3

4 Mielodisplasia Puede ir acompañado de un aumento de blastos Se caracterizan por la presencia de citopenia de una o más líneas celulares. Puede progresar a una Leucemia mieloide Aguda (LMA). Historia 4

5 Factores Predisponentes Mielodisplasia: : Incidencia ( subestimada?) Estimada / x año USA / en mayores de 70 años nuevos casos x año 5

6 Distribución según edad: 50 a 80 años Pick:60-70 años, mediana :62 años. La presentación clínica puede ser: - Asintomática Mielodisplasia Anemia Refractaria Infecciones a repetición Hemorragias Insuficiencia Medular Dishemopoiesis Mielodisplasia Insuficiencia Medular Celularidad Medular --> Dishemopoiesis 6

7 Aspectos Fisiopatológicos La eritropoyesis inefectiva es consecuencia de una compleja interacción entre progenitores y el microambiente Apoptosis (CD95) Progenitores medulares MDS - Deficiente crecimiento de progenitores eritroides multipotentes y primitivos - Capacidad de maduración retardada - Alteración de señal transducción frente a estímulo con EPO. Citogenética Deleción parcial de un cromosoma Pérdida de un cromosoma Ganancia de cromosoma Traslocaciones 5q, 20q, 7q, 11q, 12q, 13q Monosomía 7 y 17, pérdida del Y Trisomías 8,11,21 t(3;3) (q21; q26) t(1;7) (p11;p11 p11) t(5;17) (p11;p11 p11) t(7;17) (p11;p11 p11) t(5;7) (q11;p11) 7

8 Diseritropoiesis SP Macrocitosis moderada Normocromía Anisocitosis Poiquilocitosis Punteado basófilo Células fragmentadas Presencia de células rojas nucleadas MO Cambios megaloblásticos Multinuclearidad Cariorrexis Fragmentación nuclear Sideroblastos anillados Anormalidades citoplasmáticas Aumento de eritroblastos 8

9 Disgranulopoiesis SP Anomalías nucleares Neutropenia Pseudo-Pelger Pelger-Huet Hipo o hipergranulación Distribución irregular de la cromatina nuclear Monocitosis Núcleos en anillos MO Hiperplasia Hipogranulación Granulaciones mixtas Aumento de la basofilia citoplasmática Anomalías nucleares Presencia de blastos con o sin alteraciones nucleares 9

10 Dismegacariopoiesis SP Trombocitopenia Macroplaquetas Plaquetas alargadas Hipogranulación Hipergranulación MO Micromegacariocitos Formas con núcleos grandes y alargados Megacariocitos pequeños con núcleos múltiples redondeados Núcleos bilobulados Hipogranulación Número reducido de megacariocitos 10

11 Clasificación Clínica: FAB 11

12 Clasificación Clínica: OMS Pronóstico 12

13 Anemia Refractaria Anemia refractaria a la terapia mieloestimuladora Hematíes normociticos o macrocíticos normocrómicos,, grado variable anisocitosis y poiquilocitosis. Precursores en MO disminuidos o muy aumentados. Diseritropoyesis de ligera a moderada. Blastos < 5% sideroblastos menos del 15 %. Anemia Refractaria Genética : - Diferentes anormalidades 20q -, t 8 y anormalidades del 5 y/o 7. Progresión a Leucemia Aguda en el % de los casos. También puede progresar a MDS + agresivo. 13

14 Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) Neutrófilos y megacariocitos normales. Citogenética :sin anormalidades específicas. El 15 % evoluciona a LMA o a MDS grado mayor. Anemia refractaria con exceso de Blastos (AREB) MDS % mieloblastos en MO, y <5 % en SP. No hay Bastones de Auer. Frecuentes anormalidades en las 3 series mieloides: - Anisocitosis, poiquilocitosis, macrocitosis. - Plaquetas atípicas. -Hiposegmentación e hipogranulación de Neutrófilos. 14

15 Anemia refractaria con exceso de Blastos (AREB) MO hipercelular. Genética +8, -55, 5q-, -77, 7q- y 20 q-q El 30 % evoluciona a LMA Supervivencia media de 14 meses Mielodisplasia Clasificación pronóstica internacional Score % blastos < Cariotipo Bueno/ Intermedio / Malo Citopenia 0/1 2/3 15

16 Mielodisplasia Clasificación pronóstica internacional Clasificación Baja Inter 1 Inter 2 alta Score >2.5 Pacientes % Intervalo a Leucemia (años) Mediana sobrevida (años) Mielodisplasia: : Tratamiento Inmunosupresores Quimioterapia Intensiva Inhibidores Angiogénesis Inhibidores de CKs Quimioterapia Bajas Dosis Inhibidores Metilación Transplante de Médula Ósea Trióxido de Arsénico Terapia de Sostén 16

17 Mielodisplasia: : Tratamiento Terapia de Sostén Eritropoietina Transfusión GR F.Crecimiento (G o GM-CSF) Manejo Infecciones Mielodisplasia: : Tratamiento Quimioterapia Bajas Dosis Citarabina (Ara-C) Respuesta hasta 30% Randomizado Fase III vs T. Sostén sin diferencia en SG Melfalán 35-40% respuesta en AREB Sobrevida 27 meses en respondedores. 6,5 meses resto TOXICIDAD 17

18 Mielodisplasia: : Tratamiento Inhibidores Angiogénesis Talidomida Claro efecto demostrado en Mieloma Múltiple Inhibe producción de TNFα (monocitos T Helper) 2001: 15/51 (29%) Reducción de req. Transfusional Efecto modesto o nulo en otras líneas Lenalidomida y otros Análogos 10 a 1,000 veces más potentes Sobrevida 27 meses en respondedores. 6,5 meses resto Quimioterapia de Alta Dosis con Rescate Hematopoiético (TMO) Quimioterapia Radioterapia G-CSF GM-CSF Aplasia Medular Neutropenia Infección GVH Riesgo Mortalidad 18

19 Reconocimiento de nuevos Targets Targets L.Mieloblástica CD117 CD33 CD33 CD33 CD13 CD33 MPO CD33 CD33 CD33 Snif URG MYLOTARG Oncogénesis: modelo terapéutico t(9;22) Cr. Philadelphia BCR/ABL Tirosina Kinasa IMATINIB Activación Ciclo Celular 19

20 Biología Molecular en Hemopatías Microarrays DCG LLC Oncogénesis: : Modelo de Terapia Biológicamente Orientada A+B C+D Resistance/suboptimal response C+D A+B HIV models 20

21 Muchas Gracias 21