Guía para el manejo de los pacientes con síndrome mielodisplásico en los Servicios de Salud de Petróleos Mexicanos

Transcripción

1 ARTÍCULOS ESPECIALES MÉDICO/QUIRÚRGICOS Guía para el manejo de los pacientes con síndrome mielodisplásico en los Servicios de Salud de Petróleos Mexicanos Mijangos Huesca FJ a Galindo Delgado P b Bahena García MM c Gaytán García MJ d Gonzaga López TI e Guadarrama Pérez VG f Múzquiz Barrera GG g Navarrete Martínez JI h Vega Martínez MR i Zárate Rodríguez PA j a Jefe de Hematología, Hospital Central Norte b Jefe del Servicio de Hematología y Banco de Sangre, Hospital Central Sur c Médico Especialista en Hematología, Hospital Central Sur d Bióloga Citogenetista, Hospital Central Sur e Medicina Interna, Hospital Central Norte f Medicina Familiar, Hospital Central Norte g Coordinador Residencias Médicas. Administración del Conocimiento h Médico Genetista. Profesor Genética, Facultad de Medicina UNAM i QBP, Coordinadora del Área de Biología Molecular, Hospital Central Sur j Jefe de Laboratorio Clínico, Hospital Central Sur Propósito y alcances de aplicación en esta guía Representa el esfuerzo de un grupo de Hematólogos y Profesionales de la Salud de Petróleos Mexicanos para revisar la Guía Nacional de Mielodisplasia y las Guías Internacionales para su aplicación y la actualización requerida con el fin de que los pacientes cuenten en forma oportuna con el diagnóstico, evaluación, paraclínica y tratamiento del grupo de entidades clínicas conocidas como síndromes mielodisplásicos. Correspondencia: Dr. Francisco J. Mijangos Huesca Servicio de hematología y banco de sangre, Hospital Central Norte Petróleos Mexicanos, México, D.F. francisco.javier.mijangos@pemex.com 16

2 Guía para el manejo de los pacientes con síndrome mielodisplásico en los Servicios de Salud de Petróleos Mexicanos Dr. Francisco J. Mijangos Huesca Alcances y aplicación Profesionales de la salud Clasificación de la enfermedad Nivel de atención Contenido Población blanco Intervenciones Impacto esperado Método de validación Médicos de primer contacto, médicos internistas, médicos hematólogos, médicos geriatras D46 Síndromes mielodisplásicos D467 Otros síndromes mielodisplásicos D469 Síndromes mielodisplásicos sin otra especificación Tres niveles de atención Criterios de referencia Diagnóstico Estudio epidemiológico Tratamiento Vigilancia Seguimiento Hombres y mujeres, usuarios del Servicio Médico de Petróleos Mexicanos Detección de los parámetros de referencia Evaluación clínica por hematólogo Estudios paraclínicos: Pruebas de función renal y hepática Niveles de ácido fólico y vitamina B12 Hierro sérico y ferritina Aspirado de médula ósea, frotis, tubo para inmunofenotipo, tubo para cariotipo Biología molecular Citogenética Determinación del Índice Pronóstico IPSS y WPSS Tratamiento de soporte Tratamiento específico Detección más oportuna de los síndromes mielodisplasicos Excluir casos que no cumplen con los criterios diagnósticos Referencia oportuna y efectiva Mejorar la calidad de vida Tratamiento adecuado por nivel de evidencia dependiendo del tipo y pronóstico de la enfermedad específica Uso adecuado de los recursos paraclínicos de laboratorio, biología molecular y genética que eviten reprocesos Revisión de la Guía Nacional CENETEC de Síndromes Mielodisplasicos, correlacionar con conocimientos científicos de la enfermedad actuales y validados con un nivel de evidencia que sean aplicables al diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la enfermedad. No se pueden incluir moléculas, implementaciones o procedimientos que no estén aprobados por las Normas Regulatorias Mexicanas o se encuentren en proceso de investigación y que son actualmente utilizados en estudios experimentales. 17

3 Preguntas a responder: Cuáles son los criterios para referenciar oportunamente a los pacientes? Cómo se integra adecuadamente el diagnóstico del síndrome mielodisplásico? Aplicación estandarizada de los criterios de la OMS para clasificar al síndrome mielodisplásico. Cómo utilizar los estudios paraclínicos y referenciar adecuadamente las muestras para optimizar los recursos y realizarlos oportunamente? Cómo establecer el pronóstico en cada paciente de acuerdo a estándares internacionales validados? Cuál es el tratamiento de soporte del síndrome mielodisplásico? Cuál es el tratamiento farmacológico específico en el síndrome mielodisplásico? Antecedentes y definición Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de alteraciones hematológicas con un origen clonal, que se caracterizan por comprometer la capacidad para la diferenciación y proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas; éstas pueden presentar inestabilidad cromosómica y progresar a leucemia mieloide aguda (LMA). Las células diferenciadas pueden tener un incremento en la apoptosis y por lo tanto alteraciones cuantitativas y cualitativas, dando como consecuencia citopenias en la sangre periférica. 1 Los SMD fueron reconocidos inicialmente como síndromes pre-leucémicos, posteriormente considerados como una entidad hematológica bien definida en grupo cooperativo Francés-Americano-Británico (FAB), 1,2,3,4,5 recientemente han sido reclasificados de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2008 que toma en cuenta el número de líneas afectadas y su progresión blástica. 6,7,8,9 La patogénesis asociada a los SMD incluye: 1. Incremento en la auto-renovación de las células progenitoras hematopoyéticas o adquisición de auto-renovación en células progenitoras. 2. Incremento en la capacidad de proliferación de la clona que sostiene la enfermedad o en los progenitores más diferenciados. 3. Disminución o bloqueo en la diferenciación. 4. Inestabilidad genómica y epigenética. 5. Mecanismos antiapoptóticos que perpetuán la enfermedad. 6. Evasión del sistema inmune. 7. Supresión de la hematopoyesis normal. El conocimiento actual de factores genéticos, inmunológicos, moleculares, epigenéticos y su microambiente han sido base para fundamentar el pronóstico del paciente, enfatizando el desarrollo de herramientas farmacológicas que actualmente se encuentran validadas para su uso clínico. Características epidemiológicas Se estima que la incidencia de SMD es de 4 12/ por año, dependiendo del país en que se publica y la obligatoriedad de su reporte, por lo cual, algunos investigadores informan que existe un subregistro de estos y puede llegar hasta 30 x en los individuos mayores de 70 años. La presentación en la edad pediátrica y en el adulto joven es menos frecuente y se han descrito algunos casos de SMD familiar. Existe predominio en el sexo masculino con una proporción de 2:1 y no se ha encontrado relación con la raza. 1 Existen dos tipos de SMD, el primario, es de etiología generalmente desconocida y el secundario que corresponde al 20% de los SMD habitualmente asociado al empleo de drogas antineoplásicas, entre las que sobresalen los agentes alquilantes, epipodofilotoxinas y antraciclinas, considerando que la latencia para desarrollar mielodisplasia postquimioterapia es de 5-10 años. 1 Del mismo modo el contacto con productos químicos como insecticidas, pesticidas, fertilizantes, herbicidas, solventes y exposición a radiaciones ionizantes y recientemente el hábito de fumar, aumenta el rieso de padecer SMD. 1 18

4 Guía para el manejo de los pacientes con síndrome mielodisplásico en los Servicios de Salud de Petróleos Mexicanos Dr. Francisco J. Mijangos Huesca Un estudio retrospectivo de la población petrolera demostró una incidencia de 4.35/ derechohabientes, la cual es similar a lo reportado en la población general. La prevalencia referida fue 6.8 casos por cada 100,000 derechohabientes siguiendo la tendencia general de presentación. Los SMD dentro del estudio mencionado afectó de mayor forma a individuos mayores a 70 años; la distribución por sexo fue de 36% en hombres y 64% en mujeres; en el análisis de esta afección entre trabajadores y familiares no hubo diferencia significativa. Evaluación clínica Las manifestaciones clínicas de los SMD dependerán de las citopenias con las que se encuentre afectado el paciente, sin embargo la mayoría de los individuos presentan síntomas y signos relacionados con la anemia, ya que la línea eritroide por frecuencia es las más afectada con respecto a la serie granulocítica y la plaquetaria. 12,15,16 En diversas ocasiones surge la detección de pacientes casi asintomáticos que muestran citopenias, el no dar seguimiento a estos casos, genera que en cuadros tardíos o avanzados se muestren procesos infecciosos, trastornos hemorragíparos y transformaciones leucemias que resultan en incremento de la morbilidad y mortalidad de los pacientes. 14,15 Criterios de referencia en primer tamizaje Los médicos de primer contacto, especialistas en general, internistas o cirujanos deben tomar en cuenta el reconocimiento de los siguientes criterios para referencia a hematología: o Anemia macrocítica o Anemia sin respuesta a tratamiento que persista más de 3 meses o Alteración en cuenta de neutrófilos menor a 1000 o Alteración en cuenta plaquetaria menor a sin otras patologías asociadas que la condicionen como causa secundaria Bajo curso indolente, el paciente puede mantenerse en vigilancia; se referirá a hematología aquel que tenga progresión de citopenia o presencia de blastos, lo anterior permitirá establecer si se trata de un síndrome mielodisplásico, dando oportunidad al seguimiento de inmunofenotipo y translocaciones cromosómicas. 17 El criterio del hematólogo tratante establecerá el diagnóstico y su seguimiento en el Servicio de Hematología. Los SMD son entidades que deben excluirse de otras entidades que pueden dar alteraciones secundarias a una enfermedad subyacente, por lo que la evaluación de la morfología es de utilidad ya que podría diferenciar cambios que solo son evidentes en el análisis directo. Los antecedentes en el historial clínico y un interrogatorio detallado son de utilidad para los diagnósticos diferenciales. Evaluación bioquímica Biometría hemática con evaluación del frotis de sangre periférica y cuenta de reticulocitos Estudios de función renal y hepática Niveles séricos de vitamina B12 y ácido fólico Perfil de hierro (Hierro sérico, % de saturación de transferrina, capacidad de fijación de hierro y ferritina sérica) Panel viral de hepatitis, TORCH, VIH Aspirado de médula ósea Tinción de Perls Biopsia de hueso Estudio de cariotipo Historia transfusional Medir TSH, T4L y descartar hipotiroidismo Tabla de evaluación morfológica de las tres líneas celulares de acuerdo a los hallazgos de la médula ósea Diseritropoyesis Disgranulopoyesis Dismegacariopoyesis Deficiencia de B12 y folatos Quimioterapia con metotrexate Alcohol y otros tóxicos Enfermedades autoinmunes Infecciones virales (B19, VIH) Hemofagocitosis Anemia aplásica/ HPN Anemia diseritropoyética congénita Deficiencia de B12 y folatos Recuperación post-quimioterapia Infecciones por el virus Afección paraneoplásica Terapia con factores de crecimiento Enfermedad autoinmune Quimioterapia Antivirales/ antiretrovirales Neoplasia mieloproliferativa 19

5 Estudios en pacientes con SM Estudio BH Urea Creatinina TGO TGP DHL PT BT TSH T4 Panel viral Torch Fólico B12 Hierro sérico Ferritina Lugar de proceso de muestra Laboratorio local Local o envío a H.C.S.A.E Especificaciones para la muestra Tubo morado Tubo amarillo Enviar sólo tubo de suero 5 ml 2 Tubos morados Reporte de resultados Reporte en SIAH Reporte en SIAH Médula ósea con Biopsia de hueso Inmunofenotipo Citogenética Del 20q, Del 5q, Y- 7q-, trisomías, 11q- ;12q- Múltiples Biología molecular H.C.S.A.E. o Subrrogados H.C.S.A.E. Subrogados 1 Laminilla 1 Tubo Paxgene 2 Tubos verdes Envío de estas muestras en las primeras 24 hrs a T ambiente. En el caso de muestras para citogenética en ciudades con más de 30 C con gel refrigerante sin congelar de Lunes a Jueves Hoja de reporte de médula Tubo Paxgene FLT3 YAK2 Reporte en SIAH por biología molecular y genética o reporte en estudios subrorados Reporte en estudios subrogados *Aviso previo a envío de muestra con el formato dirigido a biología molecular y solicitud de estudio citogenético para el servicio de genética del H.C.S.A.E. (Anexos 1 y 2). **Enviar forma con requisitos mínimos solicitados por UNAM (Ver Anexo 3). 20

6 Guía para el manejo de los pacientes con síndrome mielodisplásico en los Servicios de Salud de Petróleos Mexicanos Dr. Francisco J. Mijangos Huesca Diagnóstico diferencial con otras entidades clínicas que cursan con falla medular Característica Síndrome mielodisplásico Anemia aplásica Celularidad Normal a incrementada Disminuida CD34 Normal a incrementada Disminuida Eritropoyesis Megaloblastosis Común Común Diseritropoyesis Común No Sideroblastos en anillo Común Nunca Mielopoyesis Blastos (incremento) Común Nunca Megacariocitos: Displásicos Común Nunca Hasta 15% de los SMD cursan con una médula ósea hipocelular En la evaluación morfológica del aspirado de médula ósea debe encontrarse > 10% de displasia de alguna de las tres líneas celulares. Para poder realizar el estudio citogenético en muestra de médula ósea deberá observarse lo siguiente: Manejo de muestras Solicitud: Deberá enviarse formato de estudio citogenético de médula ósea acompañado de la muestra, verificando su correcto llenado y la identificación detallada. Toma de muestras: Se toma de 3-5 ml de muestra en tubo para vacutainer de tapón verde con heparina sódica, en su defecto, con jeringa heparinizada de 1000 UI. Transporte: En caso de necesario, se realizará a temperatura ambiente o con gel refrigerante en temperaturas nunca mayores a 30 C y no se debe congelar. Recepción: La muestras se reciben en el servicio de genética de lunes a jueves de 7:15 a 21:00 hrs y los viernes de 7:15 a 12:00 hrs en caso de emergencia. Procedimiento Se divide la muestra en 2, 3 o 4 frascos dependiendo de la cantidad de muestra proporcionada. Dependiendo del padecimiento hematológico que se trabajará, ya sea en directo o en cultivos de 24, 48 o 72 hrs. El éxito del crecimiento de una muestra y la obtención del resultado depende directamente de la viabilidad de las células, es decir del tiempo que se tome entre la toma y la siembra. si tenemos un resultado normal puede ser engañoso, pudo haber sobrevivido la clona normal mas que la clona alterada Metafases en cultivos de médula ósea (MO): o Permite la detección de alteraciones clonales (numéricas y estructurales) o Límite de detección: o Está dado por el número de metafases a analizar (Aprox ) y la resolución de las mismas. o Idealmente se debe estudiar médula ósea no sangre periférica, para poder observar alteraciones adquiridas, no constitutivas El estudio de inmunofenotipo se realizará con toma de muestra de médula ósea en tubo morado 2-3 o medio especial considerando que se entregue en menos de 48 horas. En el panel se considera realizar translocaciones cromosómicas frecuentes y del 5q. El laboratorio central podrá apoyarse en laboratorios externos, pero siempre deberá contar con la información centralizada con el jefe de laboratorio clínico y la jefatura de genética, ambos del Hospital Central Sur de Alta Especialidad. Se plantea realizar estudios de investigación para reconocimiento pronóstico con marcadores como JAK2 que se desarrollarán en el Hospital Central Sur de Alta Especialidad. 21

7 Anexo 3 22

8 Guía para el manejo de los pacientes con síndrome mielodisplásico en los Servicios de Salud de Petróleos Mexicanos Dr. Francisco J. Mijangos Huesca Clasificación de los síndromes mielodisplásicos de novo La clasificación de los SMD de la OMS 2008 per- mite predecir la supervivencia y progresión al desarrollo de Leucemia Mieloide Aguda. 16 Citopenia refractaria con displacia unilinage Anemia refractaria con anillos de sideroblastos Citopenia refractaria con displasia multilinage Anemia refractaria con excesos de blastos 1 Anemia refractaria con exceso de blastos 2 Síndrome mielodisplásico no clasificable MDS asociado del 5q Tipo de SMD Citopenia única o bicitopenia Anemia, sin blastos Citopenias con monocitos en menos 1x109/L Citopenias con 2-4% de blastos y monocitos en menos 1x109/L Citopenias con 5-9% de blastos y monocitos en menos 1x109/L Citopenias con más menos 1% de blastos Anemia, plaquetas normales o aumentadas Displasia mayor o igual al 10% en una línea celular con menos 5% de blastos Más del 15% de sideroblastos en anillo en precursores eritroides y menos 5% de blastos Displasia mayor o igual al 10% en mayor o igual a 2 líneas hematopoyéticas con igual o menos de 15% de sideroblastos en anillo y menos 5% de blastos Displasia unilinage o multilinage 5-9% de blastos, sin cuerpos de Auer Displasia unilinage o multilinage 10-19% de blastos, con o sin cuerpos Auer Displasia unilinage o sin displasia pero con características citogénicas de MDS y menos 5% blastos Displasia eritroide unilinage, del 5q y menos% blastos Supervivencia calculada No alcanzada (pocas muertes) 31 meses 28 meses 27 meses 12 meses En esta clasificación la AREB T (anemia refractaria con excesos de blastos en transformación) es indicada por la presencia de 20-30% de blastos y es equivalente a Leucemia Mieloide Aguda. 16 En la evaluación del SMD, es necesario realizar el IPSS (International Prognostic Sistem Score) y WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System), lo anterior por consenso internacional y la facilidad de su aplicación. Identificación del índice pronóstico El sistema de estadificación pronóstica IPSS fue uno de los primeros y más utilizados sistemas que correlaciona los parámetros contenidos con el pronóstico de sobrevida, fue publicado por Greenberg en 1997 para correlacionar con la evolución clínica de los pacientes con SMD y se utiliza para estimar la supervivencia global y el tiempo estimado de progresión a leucemia mieloide (LMA). 9 El IPSS requiere para su determinación: BH (biometría hemática), estudio de médula ósea y cariotipo, considerando en ello, el porcentaje de blastos en la médula ósea y el número de citopenias en la sangre periférica en conjunto con las alteraciones citogenéticas. Los resultados se agrupan en cuatro categorías pronósticas (riesgo bajo, intermedio-1, intermedio-2 y riesgo alto). 12 El riesgo basado en las alteraciones citogenéticas se agrupó en tres categorías (bueno, pobre e intermedio) y se relacionan a la evolución clínica. 8 El grupo de buen pronóstico incluyó a los pacientes con deleción del cromosoma 20 (del 20q), deleción 23

9 % blastos < Cariotipo Bueno Intermedio Pobre Citopenias Puntuación Supervivencia meses Progresión leucemia Bajo Intermedio Intermedio Alto Mayor *Bueno=normal, -Y, del (5q), del (20q); intermedio = otras alteraciones citogenéticas; poble = complejo (33 anormalidades) o anormalidades del cromosoma 7. Hb <10g/dL; ANC<1800/mL; plaquetas<100,000/ml. del cromosoma 5 (del 5q), pérdida del cromosoma y (Y-) o cariotipo normal. Los pacientes con alteraciones del cromosoma 7 o un cariotipo complejo (> 3 anomalías) fueron catalogados como de pronóstico pobre. El resto de los pacientes son catalogados como de pronóstico intermedio. 8 La categoría de bajo riesgo tiene una probabilidad de supervivencia media de 5.7 años, mientras que los pacientes que se encuentran en la categoría de riesgo intermedio-1 tienen una supervivencia media de 3.5 años; los que se encuentran en riesgo intermedio-2, la supervivencia media desciende hasta 1.2 años, finalmente, los de riesgo alto sólo tienen una supervivencia de 4 meses. 8 La probabilidad de desarrollar leucemia en la categoría de riesgo bajo es de 9.4 años, en el grupo de riesgo intermedio-1 es de 3.3 años, mientras que en el de riesgo intermedio-2 es de 1.1 años y en el grupo de riesgo alto esta probabilidad se espera en un lapso menor a 2 meses. 8 La alteración citogenética más frecuentemente encontrada en SMD, es la deleción parcial de los cromosomas (5q-, 7q-,20q-) o trisomía (+8). Aunque los cambios numéricos no son específicos en los SMD, la deleción en ciertos genes, es un paso esencial para la evolución maligna. Ha sido demostrado que aproximadamente del 50-70% de los pacientes con SMD tiene anormalidades cromosómicas. 2,3,4 Las anormalidades cromosómicas que han sido demostradas en SMD con anemia refractaria (AR) se encuentran en el 45%, anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) en el 33%, anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) en el 61%, y en AREBt en el 62%. La frecuencia de alteraciones citogenéticas específicas en SMD son las siguientes: -7q (15%), +8 (19%), 5q- (27%), 7q- (4%), 11q- (11%), y 12p- (7%). 5 Otras anormalidades ocurren en una frecuencia menor del 5%, 5 aproximadamente 20% de los casos muestran cambios cromosómicos en 3 o más loci, por ejemplo los cambios cromosómicos complejos. 6 Estos pacientes usualmente tienen una vida corta y mueren con o sin progresión a leucemia, se calcula que 30% de los pacientes con SMD desarrollan leucemia. 7 Manejo de soporte Muchos pacientes con SMD requieren de transfusiones sanguíneas como tratamiento de soporte durante la enfermedad y son dependientes de ellas desde el inicio. La indicación de transfusión debe ser evaluada de acuerdo a los síntomas de anemia y no de acuerdo a la cantidad de hemoglobina. 17 Una de las consecuencias de la transfusión de concentrados eritrocitarios en forma crónica en este grupo de pacientes es la hemosiderosis postransfusional, esperada al cabo de una historia de transfusión por arriba de 20 unidades de concentrados eritrocitarios. 13 Para el manejo de los síntomas y tratamiento en general se ha aprobado con diversos niveles de evidencia: o Soporte transfusional o Factores estimulantes como eritropoyetina (EPO) aún en dosis suprafisiológicas puede incrementar la hemoglobina y descender los requerimientos de transfusión sanguínea, sin embargo el efecto en la calidad de vida es incierto. 14 o Factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC- G) pueden ayudar a estimular el desarrollo de los progenitores mielodes y aun eritroides, mejorando la anemia y la neutropenia. 13 o Anabólicos e inmunosupresores: tipo danazol, mesterolona, azatioprina ciclosporina, anti timocito

10 Guía para el manejo de los pacientes con síndrome mielodisplásico en los Servicios de Salud de Petróleos Mexicanos Dr. Francisco J. Mijangos Huesca En la terapia específica con medicamentos aprobados en estudios no controlados con lenalidomida se observan respuestas hasta del 76%, y en estudios placebo controlado se observa una mejoría en el 56%, siendo pobre la respuesta cuando existe mutación de p53 y que progresan a LMA. La terapia con IMIDi, como lenalidomida, tiene impacto en aquellos pacientes con respuesta citogenética que cursan con deleción 5q y en aquellos que tienen independencia a la transfusión sanguínea. En los SMD, la clona neoplásica exhibe hipermetilación de los residuos de citosina en genes promotores y que subsecuentemente silenciarán a los genes supresores de tumor. En 2002, el Grupo B de leucemia y cáncer (CALGB) informó de los resultados de 191 pacientes tratados con 5-azacitidina (un inhibidor de la metiltransferasa de DNA) quienes mostraron mejoría en la hematopoyesis en un 20% y beneficios estadísticamente significativos en la calidad de vida. 18 Estos resultados dieron la pauta para que la FDA aprobará a la 5-azacitidina para todos los tipos de SMD. 14 Posteriormente estudios no controlados Europeos muestran un 40% de mejoría con 5-aza-2 deoxycitabine (decitabina) y aprobada por la FDA con base a los datos existentes, en uso para pronóstico intermedio 2 y alto. 14,17 En el estudio del grupo Francés se analizaron 31 pacientes con SMD 5q- dependientes de transfusión y que habían fallado a lenalidomida, las respuestas con azacitidina como terapia de 2ª línea, se obtuvieron 2 remisiones completas (2/31), es decir 6.5%; 2 remisiones parciales (2/31) 6.5% y 5 progresiones (16%). Un total de 74 pacientes con media de edad de 68 años, con SMD de riesgo bajo, dependientes de transfusión (83.8%), con tratamiento previo (73%) y tratados con azacitidina a 75 mg/m2 durante 7 días, cada 28 días, se observó un 77% de respuestas dentro de los primeros 6 ciclos de tratamiento, la media de duración de la terapia fue de 6 meses con un seguimiento de 15 meses y obteniéndose sobrevida global hasta del 93.9% contra 53.8% en los no respondedores. Dentro de los análisis de distintos grupos que utilizaron terapia hipometilante, azacitidina o decitabina, en pacientes con SMD de riesgo bajo, donde se revisa la supervivencia global, el mejor de los éxitos se obtuvo en el estudio AZA-001 donde se obtiene supervivencia global de 25 meses con azacitidina y respuestas similares con decitabine en el grupo MDACC. 17 Sangre periférica: Hb 11/dL Plaquetas 100 x 09/L Neutrofilos 1.0 x109/l Blastos 0% Remisión parcial (RP) Todos los criterios de RC excepto: Criterios de respuesta al tratamiento en SMD remisión completa (RC) Disminución del 50% de los blastos previstos al tratamiento Pero más del 5% La celularidad y morfología no son relevantes Médula ósea: Mieloblastos 5%, con maduración normal de todas las líneas celulares Puede haber displasia persistente* RC medular* Pacientes que disminuyen el porcentaje de blastos a menos del 5%, pero continúan con citopenias. 25

11 Algoritmo para el tratamiento de los SMD Tratamiento del Síndromes Mielodisplásicos TMO Int-2 ó alto ---IPSS--- Bajo ó intermedio Leve Vigilancia SMD hipoplástico Grado de citopenia GATh ó GATr/CP-A Sintomática Pronóstico pobre Línea afectada Factor estimulante de colonias granulocitos en presencia de infección Agonistas del receptor de trombopoyetina Agentes estimulantes de la eritropoyetina (EPO) Citogenética Deleción aislada del 5 q Lenalidomida 26

12 Guía para el manejo de los pacientes con síndrome mielodisplásico en los Servicios Médicos de Petróleos Mexicanos Dr. Francisco J. Mijangos Huesca Conclusión Agentes hipometilantes El diagnóstico de SMD debe realizarse excluyendo enfermedades sistémicas que condicionen citopenias secundarias, tales como enfermedades crónicas, inflamatorias, infecciosas o enfermedades que conlleven daño tóxico a la médula ósea; otras condiciones que pueden generar cambios displásicos son los fármacos, insuficiencia hepática o insuficiencia renal. Los tratamientos inmunosupresores se indican a pacientes con SMD hipoplásicos, o en algunos casos seleccionados no hipoplásicos. La terapia inmunosupresora estará indicada a base de globulina anti-timocito de origen de caballo o de conejo, dependiendo de la disponibilidad en cada ciudad. Lenalidomida será indicada en aquellos casos en que se documente pérdida del brazo largo del cromosoma 5 (5q-). La terapia epigenética a base de azacitidina o decitabina estará indicada en aquellos pacientes de riesgo intermedio 2 y alto en quienes el riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda es mayor. 1 La quimioterapia citotóxica a base de citarabina y antraciclinas estará indicada solo en aquellos pacientes que la mortalidad relacionada a la quimioterapia sea baja. El trasplante de progenitores hematopoyéticos deberá realizarse en pacientes menores de 60 años de edad, con clasificación de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) adecuado y posiblemente con un régimen de acondicionamiento no mieloablativo.

13 Bibliografía 1. Consejo de Salubridad General. Guía de práctica clínica diagnóstico y tratamiento del síndrome mielodisplásico. Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology Myelodysplastic Syndromes National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review : Section 30 Myelodysplastic Syndromes, Chronic Myeloproliferative Disorders and Chronic Myelomonocityc Leukemia Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic síndromes. Br J Haematol 1982; 51(2): Jacobs RH, Cornbleet MA, Vardiman JW, Larson RA, Le Beau MM, Rowley JD. Prognostic implications of morphology and karyotype in primary myelodysplastic syndromes. Blood 1986 ;67(6): Billström R, Thiede T, Hansen S, Heim S, Kristoffersson U, Mandahl N, et al. Bone marrow karyotype and prognosis in primary myelodysplastic síndromes. Eur J Haematol 1988;41(4): Knapp RH, Dewald GW, Pierre RV. Cytogenetic studies in 174 consecutive patients with preleukemic or myelodysplastic syndromes. Mayo Clin Proc 1985; 60(8): Noël P, Tefferi A, Pierre RV, Jenkins RB, Dewald GW. Karyotypic analysis in primary myelodysplastic syndromes. Blood Rev. 1993; 7(1): Greenberg PL, Cox C, Le Beau et al. International Scoring System for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89: Greenberg PL, Teuchler H, Schanz J: Revised International Pronostic Scoring System (IPSS-R) for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120: Nimer SD: MDS: A stem cell disorders But what exactly is wrong with the primitive hematopoietic cells in this disease? Hematology Am Soc Hematol Educ program 2008; Rafael Bejar, Ross Levine and Benjamin L. Ebert. Unraveling the molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2011;29: Breccia M, Mengarelli A, Mancini M, et al. Myelodysplastic síndromes in patients under 50 years old: a single institution experience. Leuk Res 2005;29: Chen B, Zhao WL, Jin J, et al. Clinical and cytogenetic features of 508 Chinese patients with myelodysplastic syndrome and comparision with those in Western countries. Leukemia 2005;19: David P. Steensma, and John M. Bennett. The myelodysplastic syndromes: Diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 2006;81(1): Komblith AB, Hemdon JE II, Silverman LR, et al. Impact of azacitidine on the quality of life of patients with myelodysplastic syndrome trated in a randomized phase III trial: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 2002;20: Wijemans P, Lubbert M, Verhoef G, et al. Low-dose 5-aza-22 deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome: a multicenter phase II study in elderly patients. J Clin Oncol. 2000;18: