Síndromes Mielodisplásicos (SMD) Dr. Enrique Payn Borrego

Transcripción

1 Síndromes Mielodisplásicos (SMD) Dr. Enrique Payn Borrego 1

2 Historia 1900: Anemia grave rápidamente progresiva con cambios simultáneos en la sangre periférica, sugestivos de leucemia (von Leube, Klin Wochenschr) 1904: Primer caso de leucemia (Parkes-Weber, Trans Pathol Soc London) 1956: Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (Bjorkman, Blood) FAB = French American British. 2

3 Historia 1976: Preleucemia (Linman, Blood Cells) 1982: Clasificación de la FAB (Bennett, Br J Haematol) 1997: IPSS (Greenberg, Blood) 2011: Mutaciones genéticas (Yoshida, Nowak, Nature) FAB = French American British. 3

4 Definición Grupo heterogéneo de entidades de origen clonal (una colonia de células que se origina a partir de una sola célula) Caracterizados por diferentes grados de desajuste en la capacidad de proliferación y diferenciación de la célula progenitora hematopoyética que se expresa con: Citopenias progresivas Alteraciones cualitativas en las 3 series hematopoyéticas Riesgo de transformación a leucemia aguda mieloblástica 4

5 Aspectos generales de los SMD Incidencia: 4-12 x 100 mil habitantes/año En mayores de 70 años: 30 x 100 mil/habitantes/año En mayores de 80 años: 36 x 100 mil/habitantes/año Raro en edad pediátrica y en adulto joven Más frecuente en varones(4.4 por 100 mil vs 2.5 en mujeres) 5

6 Aspectos generales de los SMD I. Primario: 80%, de etiología generalmente desconocida II. Secundario: 20%, asociado a: Drogas antineoplásicas (alquilantes, antracíclicos) Contacto con químicos (benceno, insecticidas, pesticidas, solventes) Radiaciones ionizantes Tabaquismo Antecedentes familiares de neoplasias hematológicas 6

7 Aspectos generales de los SMD Enfermedad clonal de la célula progenitora hematopoyética > 95% presenta citopenias, comúnmente anemia La médula ósea habitualmente es hipercelular con cambios displásicos e incremento en el número de blastos Aproximadamente 50% presenta alteraciones cromosómicas, usualmente numéricas La evolución clínica presenta síntomas de anemia, púrpura seca o húmeda y propensión a infecciones y evolución a Leucemia Mieloide Aguda Incidencia global aproximadamente de 4 por 100,000 en la población general Xiaomei Ma, PhD; Epidemiology of Myelodysplastic Syndromes; The American Journal of Medicine, Vol. 125, No 7A, July

8 Fisiopatología Ann Hematol 2008; 87:

9 Cómo se diagnostica? Unos pocos pacientes son asintomáticos; la sospecha se da por una alteración de la citometría Las manifestaciones clínicas son debido a: Disminución celular cuantitativa (citopenias) Mal funcionamiento celular (hematopoyesis ineficaz) Intensidad de síntomas es variable (según el tipo de SMD) 9

10 Cómo se diagnostica? Muy frecuente: Anemia refractaria a tratamiento sustitutivo habitual (>95% de los pacientes) Hemorragias: Trombocitopenia y/o trombocitopatía Neutropenia: En 20% de pacientes y se caracteriza por infecciones oportunistas 10

11 Cuadro clínico Diagnóstico Antecedentes de exposición a sustancias potencialmente mielotóxicas Bh completa con reticulocitos Revisión del frotis de sangre periférica Eritropoyetina sérica (previo a transfusión) Folatos y B12 séricos Hierro y ferritina séricos Descartar enfermedades autoinmunes (LES), infecciones virales (VIH, hepatitis),etc. 11

12 Aspirado de médula ósea Tinción de hierro y cariotipo Diagnóstico biopsia de hueso Celularidad, grado de mielofibrosis, células neoplásicas ajenas a la médula ósea El cariotipo, la citometría de flujo, la inmunohistoquímica y la biología molecular 12

13 Biometría hemática Pruebas básicas Frotis de sangre periférica

14 Aspirado de médula ósea 14

15 Toma para inmunofenotipo, cariotipo y estudios moleculares 15

16 Presentación clínica Morfología Sangre periférica Médula ósea Inmunofenotipo Citogenética/FISH Riesgo Cambios moleculares Único gen Múltiples genes Diagnóstico de SMD FISH = fluorescent in situ hybridization. 16

17 Diagnóstico diferencial Diseritropoyesis Disgranulopoyesis Dismegacariopoyesis Deficiencia de B12 y folatos Quimioterapia con Metotrexato Alcohol y otros tóxicos Enfermedades autoinmunes Infecciones virales (B19, VIH) Hemofagocitosis Anemia Aplásica/HPN Anemia diseritropoyética congénita Recuperación medular post quimioterapia Deficiencia de folatos y B12 Tratamiento con FEC. Infección por VIH, B19. Síndrome Paraneoplásico Anemia de Fanconi Análogos de las purinas Infecciones (VIH) Quimioterapia Paraneoplasia Autoinmune Enfermedad mieloproliferativa transitoria (asociado a síndrome de Down) HIV: virs de inmunodeficiencia humana, FEC: factor estimulante de colonias, B19: parvovirus B19, HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna 17

18 Clasificación de la OMS 2008 Permite predecir: Supervivencia y progresión a leucemia mieloblástica Los clasifica en 4 distintos grupos de riesgo en base en: Número de citopenias Porcentaje de blastos Displasias presentes 18

19 Clasificación de los tipos de SMD (OMS 2008) Enfermedad Citopenia refractaria, con displasia unilineal (AR, NR y TR) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) Citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM) Hallazgos en sangre periférica Citopenia Sin blastos o < 1% Monocitos < 1x10 9 /L Anemia Sin blastos Monocitos < 1x10 9 /L Citopenia (s) Sin blastos o < 1% Monocitos < 1x10 9 /L Sin cuerpos de Auer Hallazgos en médula ósea Displasia unilineal (> del 10%) < 5% de blastos < 15% sideroblastos en anillo Solo displasia eritroide < 5% de blastos > 15% sideroblastos en anillo Displasia en > 10% de las células de dos o más líneas mieloides < 5% de blastos < 15% de sideroblastos en anillo Sin cuerpos de Auer Dr. Enrique Payns Borrego 19

20 Clasificación de los tipos de SMD (OMS 2008) Enfermedad Hallazgos en sangre periférica Hallazgos en médula ósea Citopenia refractaria con displasia multilineal y sideroblastos en anillo (CRDMSA) Citopenias Sin blastos o raros Monocitos < 1x109 /L Sin cuerpos de Auer Displasia en > 10% de las células de dos o más líneas mieloides < 5% de blastos > 15% de sideroblastos en anillo Sin cuerpos de Auer Anemia refractaria con exceso de blastos-1 (AREB1) Anemia refractaria con exceso de blastos-2 (AREB2) SMD con del(5q) aislada Citopenias < 5% de blastos Monocitos < 1x109 /L Sin cuerpos de Auer. Citopenias Blastos 5-19% Monocitos < 1x109 /L Cuerpos de Auer Anemia Plaquetas normales o aumentadas Blastos < 5% Sin cuerpos de Auer Displasia uni o multilineal Blastos de 5-9% Sin cuerpos de Auer. Displasia uni o multilineal Blastos de 10-19% Cuerpos de Auer Megacariocitos normales o aumentados con núcleos hipolobulados Del(5q) como única anormalidad citogenética Dr. Enrique Payns Borrego 20

21 SMD de riesgo bajo: más de dos tercios IWG-PM (n = 7,012) 16% 7% 40% 37% Nivel de riesgo Bajo Int-1 Int-2 Alto IWG-PM, International Working Group for Prognosis in MDS Greenberg P, et al. Blood. 2012;120:

22 Factores pronósticos Existen 3 sistemas de clasificación pronóstica: IPSS (International Prognostic Scoring Systems, Índice Pronóstico Internacional) 1997, el mas usado OMS 2002 M.D. Anderson Cancer Center, 2008 Los SMD tienen una supervivencia que varía desde unos pocos meses hasta más de diez años y una probabilidad de transformación a Leucemia Aguda del 30% 22

23 IPSS: más utilizado para estratificación de riesgo Valor Variable pronóstico Blastos en MO < 5% 5% a 10% -- 11% a 20% 21% a 30% Cariotipo* Bueno Intermedio Pobre Citopenias 0/1 2/ Riesgo Puntaje Puntaje total Bajo 0 Intermedio I Intermedio II Alto > 2.5 Media sobrevida, años *Bueno= normal, -Y, del(5q), del(20q); intermedio = otras anormalidades citogenéticas; pobre = complejo ( 3 anormalidades) o alteración en cromosoma 7. Hb < 10 g/dl; ANC 800/µL; plaquetas < 100,000/µL. Greenberg P et al. Blood. 1997;89:

24 Supervivencia (%) Evolución AML (%) Pronóstico de SMD de acuerdo con IPSS Supervivencia Tiempo (años) Baja Int-1 Int-2 Alta Evolución AML Baja Int-1 Int-2 Alta Tiempo (años) Greenberg P, et al. Blood 1997;89:

25 Tratamiento Se decide de acuerdo a: IPSS Edad ECOG( Eastern Cooperative Oncology Group ) Alteraciones citogenéticas específicas 25

26 Manejo por objetivos IPSS: IWG Riesgo bajo o Int-1 Int-2 o Riesgo alto Objetivo tratamiento Hematopoyesis Supervivencia Criterio Valoración clínica Mejoría hematológica Calidad de vida Alterar historia natural Retardar LMA Consideraciones Tratamiento Agentes estimulantes eritropoyesis Inmunomodulación Terapia inmunosupresora Nucleosidos-AZA Nucleosidos-AZA Trasplante alogénico Quimioterapia IWG, International Working Group. Cheson BD, et al. Blood. 2000;96:

27 Cuidados de soporte En las guías publicadas, la evidencia de la citopenia sintomática desencadena el inicio del tratamiento Observar y esperar es una opción De acuerdo con las guías NCCN para SMD, el cuidado de soporte es la base del tratamiento Citopenia(s) clínicamente significativa o incremento de células blásticas de la médula ósea Cuidado de soporte como tratamiento adyuvante Monitoreo clínico Apoyo psicológico Evaluación de calidad de vida Transfusiones Terapia de quelación de hierro Antibióticos para infecciones bacterianas Citoquinas (EPO, G-CSF, GM- CSF) A pesar de la disponibilidad de los nuevos fármacos, un número considerable de pacientes, especialmente los de riesgo bajo, aún reciben sólo cuidados de soporte GM-CSF, factor estimulante de la colonia de macrófagos y granulocitos; NCCN, National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines. Myelodysplastic Syndromes Version Santini V, et al. Leuk Res 2010;34:

28 Tratamiento Terapia inmunomoduladora Globulina antitimocito (GAT) y la ciclosporina A( CsA) Lenalidomida Terapia epigenética 5- azacitidina (AZA) y Decitabina Quimioterapia Transplante de células hematopoyéticas (TCH) 28

29 Tratamiento de soporte Vigilancia clínica Soporte psicosocial Calidad de vida Apoyo transfusional Citocinas: eritropoyetina (EPO), Factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) y macrófagos (FEC-GM) 29

30 Conclusiones La mayoría de las citopenias que presentan los pacientes son ocasionadas por enfermedades sistémicas: Hemorragia Hepatopatías Deficiencia de B12 y folatos Enfermedades reumatológicas, infecciones virales, consumo de medicamentos Debido a la complejidad del estudio que requiere un paciente con anemia refractaria y/ o citopenias, deben ser referidos a un segundo o tercer nivel 30

31 Conclusiones Los SMD son un diagnóstico de exclusión Es cardinal realizar y evaluar las tres variables del IPSS Cariotipo-número de citopenias, número de blastos La clasificación de riesgo IPSS es importante para definir el tratamiento 31