Síndromes de falla medular.

Transcripción

1 1 Síndromes de falla medular. Dr. Héctor Mayani. Unidad de Investigación en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México. Los Síndromes de falla medular constituyen un grupo de trastornos hematológicos caracterizados por la deficiente producción de células sanguíneas. Por sus características biológicas, clínicas, epidemiológicas y sociales, estas enfermedades representan padecimientos de gran interés, los cuales han ido adquiriendo mayor relevancia durante las últimas décadas. Desde el punto de vista biológico, el estudio de estas enfermedades se ha convertido en un gran reto. Por un lado, sabemos que se originan a nivel de células hematopoyéticas muy primitivas, tanto multipotenciales (como en la anemia aplásica) como monopotenciales (como en la aplasia pura de la serie roja). Por otro lado, aún cuando los mecanismos que dan origen a ellas no son conocidos del todo, se ha demostrado que éstos incluyen tanto alteraciones en las propias células hematopoyéticas, como en el microambiente hematopoyético. Además, se ha confirmado la participación de trastornos en el sistema inmunológico, particularmente, en ciertas subpoblaciones de linfocitos. Por si esto fuera poco, recientemente se ha descubierto que para algunos de dichos síndromes, como la Anemia de Fanconi, existen genes específicos que son los responsables de su fisiopatología. Desde el punto de vista clínico, estos padecimientos representan problemáticas muy difíciles. En primer lugar, es evidente que su diagnóstico no siempre es sencillo y en muchos casos puede resultar confuso. Por otra parte, su tratamiento es, en general, costoso y prolongado, y por lo tanto, poco accesible en ciertos países y regiones del mundo, así como en ciertos estratos sociales. Los Síndromes de falla medular pueden presentarse durante las primeras etapas de la infancia, o bien en la edad adulta. Incluso, algunos de ellos, como los síndromes mielodisplásicos, son más comunes en sujetos de edad avanzada. Estudios epidemiológicos realizados en diversos países han demostrado que aunque, en general, se trata de padecimientos poco comunes, su incidencia varía de manera significativa, dependiendo de las distintas regiones del planeta. En este sentido, es interesante el hecho de que la anemia aplásica adquirida parece ser mas frecuente en países en vías de desarrollo, que en los llamados desarrollados, lo que sugiere la participación de elementos sociales (pobreza, ignorancia, acceso a servicios de salud, uso de pesticidas, contacto con agentes químicos, etc.) en su etiología. Tomando todos los elementos arriba descritos como base, se planeó el presente número de la Revista de Hematología. En él, se ha reunido la participación de diferentes expertos nacionales, quienes han abordado a los distintos síndromes, a través de seis artículos de revisión. A cada uno de los autores, mi agradecimiento por su experta, entusiasta y dedicada participación; así como a los Doctores Carlos Martínez Murillo y Renán Góngora

2 2 H Mayani. Biachi, editores de la revista, por su interés en este tema y por la invitación que me hicieron para actuar como editor huésped de este número. Estoy seguro que los artículos que constituyen este número, cumplirán con las expectativas de la comunidad hematológica nacional y resultarán de interés, especialmente para aquellos jóvenes que inician su camino por esta fascinante rama de la medicina.

3 3 Estudio y tratamiento de la anemia aplásica en México: una perspectiva sobre el estado actual* Elizabeth Sánchez-Valle 1, María A. Vélez-Ruelas 2, Herminia Benítez-Aranda 3, Sandra Díaz-Cárdenas 4, Enrique Gómez-Morales 1, Victoria Ferrer-Argote 5, Manuel R. Morales-Polanco 6, Héctor Mayani 7. 1 Servicio de Hematología, Hospital de Especialidades, CMN Siglo XXI, IMSS; 2 Servicio de Pediatría, Hospital Gabriel Mancera, IMSS; 3 Servicio de Hematología, Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS; 4 Instituto Nacional de Cancerología, SS; 5 Departamento de Hematología, Hospital General de México, SS; 6 American British Cowdray Hospital, México, DF; 7 Unidad de Investigación en Enfermedades Oncológicas, Hospital de Oncología, CMN Siglo XXI, IMSS. México, D.F., México. RESUMEN. La anemia aplásica (AA) es una enfermedad hematológica que se origina a nivel de la médula ósea y que se caracteriza por la deficiente producción de células sanguíneas. Esta enfermedad puede presentarse a cualquier edad y, desafortunadamente, puede resultar fatal si no existe un diagnóstico certero y oportuno, seguido por un tratamiento adecuado. Desde hace cuatro décadas, la AA ha sido motivo de diversos estudios por parte de grupos mexicanos, y si bien, la experiencia generada ha sido considerable, todavía nos enfrentamos a una serie de problemas relacionados con su diagnóstico y tratamiento. En este sentido, el presente trabajo pretende brindar un panorama general sobre el estado actual del estudio y tratamiento de la AA en México. Para esto, nos hemos enfocado a los resultados reportados por distintas instituciones del sector salud nacional. Este estudio constituye un primer esfuerzo encaminado al desarrollo de consensos nacionales que contribuyan a mejorar la atención del paciente con AA. INTRODUCCIÓN. La anemia aplásica (AA) constituye una enfermedad hematológica que se origina a nivel de la médula ósea y que se caracteriza por la deficiente producción de células sanguíneas. Los pacientes con este padecimiento presentan pancitopenia en sangre periférica y una médula ósea hipocelular (1). Esta enfermedad puede presentarse a cualquier edad y, desafortunadamente, puede resultar fatal si no existe un diagnóstico certero y oportuno, seguido por un tratamiento adecuado. Existen dos tipos de AA, la adquirida y la hereditaria. Ambas presentan características muy particulares que permiten distinguirlas entre sí. El presente estudio está enfocado a la forma adquirida de AA. Desde el punto de vista epidemiológico, biomédico y clínico, el estudio y tratamiento de la AA representan retos formidables. Debido a su baja frecuencia, es considerada como una enfermedad rara, sin embargo, es evidente que su incidencia varía en forma específica, de acuerdo a los distintos países y regiones del mundo. La lista de los posibles agentes * Todos los autores son miembros de la Asociación Mexicana de Anemia Aplástica, A.C. Solicitud de reimpresos: Dr. Héctor Mayani, Tallo 2, D-102, San Pablo Tepetlapa, Coyoacan, C.P , México, D.F., México. hmayaniv@sni.conacyt.mx

4 4 E Sánchez-Valle, MA Vélez-Ruelas, H Benítez-Aranda, S Díaz-Cárdenas, E Gómez-Morales y col. causales es muy larga e incluye a diversos medicamentos, compuestos químicos de origen industrial, así como diferentes tipos de virus, entre otros (2). A nivel hematopoyético, sabemos que entre sus posibles causas se encuentran: (i) un defecto causado en las células seminales hematopoyéticas, (ii) alteraciones en el microambiente hematopoyético de la médula ósea y (iii) una inhibición de la hematopoyesis mediada por mecanismos inmunológicos (3). Sin embargo, todavía no se conocen con exactitud los mecanismos celulares y moleculares que dan origen a este trastorno. A diferencia de otras enfermedades, su diagnóstico puede resultar complicado debido, fundamentalmente, a que existen patologías que presentan grandes similitudes en cuanto a su presentación clínica; tal es el caso de los síndromes Mielodisplásicos (SMD). Incluso, se han llegado a describir pancitopenias transitorias en las que se observa una recuperación espontánea días después de haberse hecho el diagnóstico de AA. El tratamiento de este padecimiento generalmente resulta largo y costoso. Idealmente involucra terapia inmunosupresora y/o trasplante de médula ósea (4); sin embargo, ambos procedimientos pueden presentar serias limitantes. Por ejemplo, no todos los pacientes responden a la inmunosupresión y no siempre se consigue un donador compatible con el paciente para poder llevar a cabo el trasplante. Por otra parte, sea cual fuere el tratamiento seguido, generalmente se requiere de una terapia de apoyo (terapia transfusional y antimicrobiana), la cual resulta igualmente costosa. Por todo lo anterior, es evidente que la AA representa un reto todavía mayor en los países en vías de desarrollo, debido a las deficientes condiciones sociales, culturales y económicas prevalecientes en ellos. Desde hace más de 30 años, en México ha habido un interés muy grande en la AA, con la presencia de diversos grupos de especialistas dedicados a esta enfermedad. En particular, es importante destacar el trabajo del Dr. Sánchez Medal y su grupo, en las décadas de los 60 y 70, quienes reportaron estudios de gran relevancia (5). Desde entonces, y hasta la fecha, la experiencia generada por diversas instituciones de nuestro medio ha sido vasta. Desde su fundación, en 1996, la Asociación Mexicana de Anemia Aplástica (AMAA), ha buscado la integración de los diferentes grupos nacionales dedicados a este padecimiento, con el fin de crear consensos acerca de su diagnóstico y tratamiento, así como de promover estudios multicéntricos. En este contexto, el presente trabajo tiene como principal objetivo brindar un panorama general sobre el estado actual del estudio y tratamiento de la AA en México. Son cinco las áreas que han sido abordadas: epidemiología, fisiopatología, diagnóstico, tratamiento y terapia de soporte. Este estudio está enfocado a la experiencia de diversas instituciones del sector salud y constituye un primer esfuerzo encaminado hacia la creación de verdaderos consensos a nivel nacional. EPIDEMIOLOGÍA. Debido a su frecuencia tan baja, la AA es considerada una enfermedad rara. Sin embargo, es evidente que su incidencia varía en forma específica, de acuerdo a las distintas regiones del mundo. Estudios internacionales reportados hace más de 25 años, basados en análisis de centros hospitalarios individuales o en los que se incluían certificados de defunción, arrojaban cifras elevadas, es decir 7 25 casos nuevos por 10 6 habitantes por año (6, 7). Estudios más recientes indican que la incidencia real es significativamente menor; esto es, 1-5 casos nuevos por 10 6 habitantes por año (8-11). La razón de estas diferencias parece estar relacionada con los criterios actuales de diagnóstico, los cuales fueron claramente establecidos a principios de los 80. En años anteriores, el diagnóstico era poco certero y muy ambiguo. La incidencia de la AA en México ha sido objeto de debates y controversias. Estudios previos al establecimiento de los criterios actuales de diagnóstico, sugerían incidencias elevadas (6-12 casos nuevos por 10 6 habitantes por año) (12). Estudios más recientes de centros hospitalarios individuales también han arrojado cifras elevadas (9-15 casos

5 Anemia Aplásica en México. 5 nuevos por 10 6 habitantes por año). Sin embargo, a diferencia de otros países, no se han llevado a cabo estudios multicéntricos nacionales y/o regionales, que pudieran brindar información más confiable. Como un primer intento a este respecto, la AMAA publicó recientemente un estudio basado en la población derechohabiente del IMSS, la cual corresponde a un poco más de la mitad de la población general de la república Mexicana. Para hacer este estudio todavía más específico y certero, el estudio quedó circunscrito a la población derechohabiente del Distrito Federal, cuya cifra oficial para el año 2000, de acuerdo al Censo de Población Adscrita a Medico Familiar, era de 4,464,686 derechohabientes; mientras que la cifra oficial de la población total en el Distrito Federal, de acuerdo al INEGI, era de 8.6 millones de habitantes. Debido a la historia natural de la enfermedad, la gran mayoría de los pacientes con AA son referidos a hospitales de tercer nivel, de ahí que el estudio se centró en los casos registrados en el Centro Médico Nacional Siglo XXI (hospitales de Pediatría y Especialidades) y en el Centro Medico La Raza (hospitales de Especialidades y General). El periodo de estudio comprendió del primero de enero de 1996 al 31 de diciembre de 2000 (13). De acuerdo a dicho estudio, la incidencia de AA en la población derechohabiente menor a 15 años de edad varió entre 2.5 y 5.0 casos nuevos por 10 6 individuos por año, con una media de 4.2 (Figura 1). En cuanto a la población adulta, la incidencia fluctuó entre 3.1 y 4.8 casos nuevos por 10 6 individuos por año, con una media de 3.8 (Figura 1). Al analizar a la población en su conjunto, la incidencia fue de 3.5 a 4.3 casos nuevos por 10 6 individuos por año, con una media de 3.9. De estas observaciones se desprenden algunos puntos de interés. En primer lugar, cabe mencionar que la incidencia anual observada en adultos (3.8 casos nuevos por 10 6 individuos por año) es superior a la observada en diferentes regiones de Europa e Israel ( casos nuevos por 10 6 habitantes por año) (8-10), y es similar a la observada en el estudio Tailandés (3 5 casos nuevos por 10 6 habitantes por año) (11). Lo anterior apoya el concepto de que la AA es más frecuente en países en desarrollo que en aquellos del llamado primer mundo. Otro punto de llamar la atención es la incidencia observada en la población infantil (4.2 casos nuevos por 10 6 individuos por año), la cual resultó ser significativamente superior a la observada en las poblaciones infantiles de Europa (1 2 casos nuevos por 10 6 habitantes por año) (8,14) y Tailandia ( casos nuevos por 10 6 habitantes por año) (11). La razón de lo anterior no está clara, sin embargo, es muy factible que factores sociales y ambientales estén involucrados en este fenómeno. Es, pues, necesario realizar y reportar estudios multicéntricos, nacionales y regionales, enfocados a identificar factores de riesgo para la AA en nuestro medio, sobre todo en la población pediátrica. Es importante tener presente que los datos reportados en este estudio (13) corresponden exclusivamente a la población derechohabiente del IMSS en la ciudad de México. Si bien, pueden considerarse representativos, dada la magnitud de la población adscrita a esta institución, no se puede descartar la posibilidad de que las cifras de incidencia cambien en forma significativa al analizar a la población total de nuestro país. Nuevos casos/1,000,000 individuos <15 años >15 años Media Figura 1.- Incidencia de la AA en la población derechohabiente del IMSS en el D.F. Los resultados presentados corresponden a los registros de los hospitales de Especialidades y Pediatría (Centro Médico Nacional Siglo XXI) y de Especialidades y General (Centro Médico La Raza). Los resultados están basados en la referencia 13.

6 6 E Sánchez-Valle, MA Vélez-Ruelas, H Benítez-Aranda, S Díaz-Cárdenas, E Gómez-Morales y col. FISIOPATOLOGÍA. Diversos estudios, principalmente in vitro, han demostrados claramente que la AA se desarrolla a partir de alteraciones en el sistema hematopoyético. Aún cuando el origen de dichas alteraciones no se conoce totalmente, sabemos que éstas pueden presentarse a tres niveles: En primer lugar, a nivel de las células seminales hematopoyéticas, afectando procesos como su proliferación y expansión. En segundo lugar, a nivel del microambiente de la médula ósea, afectando su capacidad para mantener el crecimiento de las células hematopoyéticas. Finalmente, a nivel del sistema inmunológico, ocasionando alteraciones que conducen a los linfocitos a montar respuestas contra las propias células hematopoyéticas primitivas. Incluso, es muy factible que alteraciones en todos estos niveles se presenten en forma simultánea. Revisiones detalladas sobre este tema han sido publicadas recientemente (3,15). En México se han realizado diversos estudios acerca de la fisiopatología de la AA y en particular de la biología del sistema hematopoyético en pacientes con esta enfermedad. A continuación se describen algunos de ellos. Alteraciones a nivel de progenitores hematopoyéticos. Estudios llevados a cabo por Mayani y colaboradores, han demostrado que en la gran mayoría de pacientes con AA, el número de células progenitoras hematopoyéticas -incluyendo mieloides, eritroides y multipotenciales- se encuentra dramáticamente reducido. Esto es particularmente evidente en pacientes que no han recibido tratamiento alguno. En aquellos pacientes que han alcanzado una remisión parcial o completa después de tratamiento, generalmente se observa un incremento en el número de dichos progenitores, sin embargo, no se alcanzan los niveles normales, aún después de varios años en remisión (16), lo cual concuerda con lo reportado por otros grupos (17). Además de presentar números reducidos, los progenitores hematopoyéticos de pacientes con AA exhiben una proliferación deficiente en cultivos a largo plazo tipo Dexter. Estos cultivos se caracterizan por el desarrollo de una capa de células del estroma medular (fibroblastos, macrófagos, adipocitos y células endoteliales), las cuales se encargan de mantener la proliferación y diferenciación de las células progenitoras. Mientras que en cultivos de médula ósea de sujetos sanos la hematopoyesis se mantiene por 9-12 semanas, en cultivos de pacientes con AA los niveles de progenitores son muy inferiores y son mantenidos por sólo 3 5 semanas (18). Aún cuando los resultados de este estudio demostraron claramente una deficiencia funcional en el sistema hematopoyético en AA, no permitieron distinguir entre alteraciones a nivel de los progenitores hematopoyéticos y aquellas a nivel del microambiente medular. Por lo tanto, ha sido necesario analizar a cada uno de estos componentes en forma independiente. Experimentos en los que se obtuvieron poblaciones enriquecidas de células CD34 + -las cuales incluyen a las células hematopoyéticas seminales y progenitoras- demostraron que, comparadas con células de sujetos normales, las células CD34 + de pacientes con AA tienen una capacidad dramáticamente reducida para responder a citocinas estimuladoras de la hematopoyesis. Esto es, mientras que el número de células hematopoyéticas de sujetos normales se incrementó 640 veces después de 20 días en cultivo, el número de células hematopoyéticas de pacientes con AA sólo se incrementó 4 veces en el mismo lapso (19). Es interesante destacar que en experimentos similares llevados a cabo con células CD34 + de pacientes con SMD, el número de células hematopoyéticas se incrementó 220 veces, indicando que su capacidad proliferativa, aunque inferior a la de células normales, es claramente superior a la de las células de pacientes con AA (figura 2). Los resultados anteriores apoyan y expanden los hallazgos de varios grupos extranjeros que indican que existen deficiencias muy graves, tanto en el número como en la capacidad proliferativa de los progenitores hematopoyéticos de pacientes con AA (20-22). Por otra parte, demuestran que aún cuando la AA y los SMD presentan varias características clínicas en común, difieren claramente en cuanto a la

7 Anemia Aplásica en México. 7 Incremento en el número de células nucleadas MON AA SMD d0 d5 d10 d15 d20 Figura 2.- Cinética de proliferación de poblaciones celulares enriquecidas en células CD34 + de médula ósea normal (MON) y de pacientes con Anemia Aplásica (AA) y Síndrome Mielodisplásico (SMD). Los resultados presentados corresponden a la mediana del incremento en veces en el número de células nucleadas en cultivo. El valor 1 equivale a 100,000 células. Los resultados están basados en la referencia 19. capacidad proliferativa in vitro de sus progenitores. Alteraciones en el microambiente hematopoyético. Además de las alteraciones cuantitativas y cualitativas observadas a nivel de los progenitores hematopoyéticos, estudios in vitro han demostrado que el microambiente hematopoyético de pacientes con AA presenta también anormalidades. Al establecer cultivos de médula ósea a largo plazo tipo Dexter, el número de células estromales (fibroblastos y macrófagos, principalmente) fue extremadamente reducido, correspondiendo a un 20% del número observado en cultivos de médula ósea normal (18,23). Cabe destacar que en este aspecto, también existen diferencias significativas con respecto al microambiente medular de pacientes con SMD, en los que el número de células estromales en cultivo es prácticamente igual al encontrado en cultivos de médula ósea de sujetos sanos (cuadro 1) (24). Estudios más recientes han demostrado que las células estromales del microambiente medular en AA producen niveles anormalmente elevados de Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF), una proteína inhibidora de la hematopoyesis. Es decir, mientras que en cultivos a largo plazo las células estromales de sujetos sanos producen alrededor de 7 pg/ml de esta citocina, las células estromales de AA producen cerca de 50 pg/ml, esto es, 7 veces más (25) (cuadro 1). Es interesante el hecho de que en cultivos de pacientes con SMD, los niveles de TNF son similares a los observados en AA. Estos resultados indican que el TNF pudiera estar implicado en la fisiopatología de ambas enfermedades, ya que sus elevados niveles pueden contribuir al incremento en la apoptosis observada en los progenitores hematopoyéticos de estos pacientes. Cuadro 1 Alteraciones en el Microambiente Hematopoyético de pacientes con Anemia Aplásica y Síndrome Mielodisplásico. Sujetos Normales Anemia Aplásica Síndrome Mielodisplásico Células Estromales 320,000 65, ,000 en cultivo (210, ,000) (32, ,000) (175, ,000) Niveles de TNF en cultivo (pg/ml) ( ) ( ) ( ) Los resultados presentados corresponden a estudios en cultivos a largo plazo tipo Dexter de médula ósea de sujetos normales y de pacientes con falla medular. Los valores corresponden a la mediana y el rango. Los detalles de estos estudios se encuentran en las referencias 18, 24 y 25.

8 8 E Sánchez-Valle, MA Vélez-Ruelas, H Benítez-Aranda, S Díaz-Cárdenas, E Gómez-Morales y col. Alteraciones en células circulantes. Diversos estudios han demostrado que los linfocitos T están implicados en la fisiopatología de la AA (26). En efecto, son claras las evidencias de que este tipo de células generan respuestas contra el sistema hematopoyético y de hecho, éste es el principio por el cual se emplea terapia inmunosupresora en esta enfermedad. Ruiz-Argüelles y colaboradores (27) demostraron que una proporción elevada de pacientes con AA presenta niveles disminuidos de células CD4 (linfocitos T ayudadores) en circulación, lo que provoca una mayor proporción de células CD8 (linfocitos T supresores). Estas observaciones coinciden con los reportes de diversos grupos extranjeros (28, 29) y sugieren que el incremento en la proporción de las células CD8 está involucrado en la fisiopatología de la AA, ya que dichas células actuarían inhibiendo la función del sistema hematopoyético. En algunos de estos pacientes, se observó una proliferación disminuida de células linfocíticas ante el compuesto conocido como PWM, un estimulador de la proliferación celular. Lo anterior indica alteraciones cualitativas, y no solo cuantitativas, en la población linfoide de pacientes con AA. Por su parte, López-Karpovitch y colaboradores (30) encontraron que dentro de las células mononucleares presentes en circulación, aquellas que expresan el antígeno de activación Tac (receptor de Interleucina 2) se encuentran en niveles muy incrementados antes de tratamiento inmunosupresor; sin embargo, después de la cuarta dosis de globulina anti-timocito (GAT), los niveles de dichas células regresan a los valores normales. Estos resultados sugieren que las células Tac+ están implicadas en la patogénesis de la AA y que la GAT actúa precisamente sobre ellas, ejerciendo un efecto inhibidor. DIAGNÓSTICO. A partir de los criterios establecidos por Camitta y colaboradores, en 1982 (1), y confirmados por el grupo de agranulocitosis y anemia aplásica unos años más tarde (8), el diagnóstico de esta enfermedad ha sido manejado en forma más clara durante las últimas dos décadas. Sin embargo, éste no siempre es realizado de manera inequívoca, ya que existen otras patologías, como los SMD hipoplásicos, las cuales pueden llegar a confundirse con formas de AA. Por lo anterior, es un hecho que el diagnóstico de la AA continúa siendo un punto delicado que requiere particular atención (31). Diagnóstico clínico. Este se basa en los hallazgos tanto en sangre periférica como en médula ósea. A nivel de sangre periférica deben presentarse por lo menos dos de los siguientes criterios: (i) hemoglobina =100 g/l, o hematocrito =30%; (ii) plaquetas =50 x 10 9 /L; (iii) leucocitos =3.5 x 10 9 /L, o granulocitos =1.5 x 10 9 /L. El estándar de oro continúa siendo la biopsia de hueso útil (por lo menos con tres celdillas valorables). El informe de la biopsia de hueso debe incluir hipoplasia medular (con una celularidad claramente disminuída) y disminución de las tres series (eritroide, mieloide y megacariocítica), así como un aumento en la proporción de células grasas. La ausencia de blastos y la ausencia de fibrosis son muy importantes para establecer los diagnósticos diferenciales en relación a los SMD, las leucemias agudas y los linfomas. Es importante resaltar que en algunos centros hospitalarios, como el Servicio de Hematología del Hospital de Especialidades del CMN Siglo XXI, del IMSS, se ha llegado a emplear la resonancia magnética nuclear como una herramienta de apoyo en el diagnóstico de la AA. La idea es monitorear la distribución de focos de actividad hematopoyética en diversos huesos. El estudio resulta útil, sin embargo, es costoso y poco accesible, por lo que definitivamente no puede considerarse como obligatorio. Existen formas leves, graves y muy graves de AA, las cuales han sido definidas de acuerdo a criterios bien establecidos (cuadro 2) (1,32). El pronóstico de la enfermedad depende en gran medida de la distinción entre dichas formas; con ello, además de predecir la evolución, se puede elegir el tratamiento más adecuado. Estudio citogenético. Aún cuando éste no es obligatorio, en la mayoría de los casos resulta muy

9 Anemia Aplásica en México. Cuadro 2 Criterios para definir la gravedad de la Anemia Aplásica Adquirida. Anemia Aplásica Grave Sangre Periférica: (AAG) Neutrófilos <0.5 x 10 9 /l Plaquetas <20 x 10 9 /l Reticulocitos <20 x 10 9 /l Médula Ósea: Celularidad <25%, o 25_50% con <30% de células hematopoyéticas residuales Anemia aplásica Muy Grave Mismos criterios para AAG, pero (AAMG) Neutrófilos <0.2 x 10 9 /l Anemia Aplásica No Grave Aquellos pacientes que no cumplen con los criterios para AAG o AAMG Criterios establecidos por Camitta y col. (1) y Bacigalupo y col. (32). 9 útil, ya que a través de él, es posible establecer un diagnóstico diferencial con respecto al SMD. De acuerdo a la experiencia del Servicio de Genética del Hospital General de México (M. en C. Rosa María Arana Trejo; comunicación personal), la viabilidad de las células empleadas para el cariotipo en AA es generalmente <70%, mientras que para SMD dicha viabilidad es superior al 90%. Por otra parte, las alteraciones cromosómicas se observan solamente en 6% 10% de los pacientes y, por lo general, son sutiles e inespecíficas. A diferencia de lo anterior, en pacientes con SMD, las alteraciones cromosómicas se observan en >50% de los pacientes y éstas son más características (por ejemplo, la pérdida del brazo largo del cromosoma 5, la monosomía del cromosoma 7 o la trisomía del cromosoma 8). Por lo anterior, es deseable que, siempre que sea posible, el estudio citogenético acompañe al diagnóstico clínico. Cultivos celulares. Al igual que el estudio citogenético, el cultivo celular de médula ósea de pacientes con AA no es requisito indispensable para llevar a cabo el diagnóstico; sin embargo, en algunas ocasiones puede resultar importante para diferenciar esta patología de ciertas formas de SMD. De acuerdo a estudios recientes, la frecuencia de las células formadoras de colonias en cultivos semisólidos de pacientes con AA está muy disminuida, llegando a alcanzar niveles no detectables; por su parte, en pacientes con SMD, el porcentaje de dichas células, si bien está disminuido, generalmente es superior al observado en AA, y en ciertos casos puede estar dentro de los limites normales (16, 18, 24). La generación de capas de células adherentes es otro parámetro que generalmente distingue la médula ósea de un paciente con AA y otro con SMD. En el primer caso, el número de células adherentes (estromales) es muy reducido, llegando a ser del 10 25% del número observado en cultivos de médula ósea normal. En cambio, en cultivos de pacientes con SMD, el número de células adherentes es similar al encontrado en cultivos normales (18, 24). TRATAMIENTO. Diversos tratamientos han sido empleados en pacientes con AA. De todos ellos, la terapia inmunosupresora (TI) y el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) se han convertido en los dos más recomendados, dados a los resultados obtenidos. Sin embargo, estas modalidades terapéuticas no siempre son accesibles debido, principalmente, a su alto costo. En nuestro país, la experiencia con (TI) y otros tratamientos, incluyendo los andrógenos, metilprednisolona, ciclofosfamida y linfocitoféresis, ha sido amplia; a continuación se presentan los resultados más relevantes. La experiencia en cuanto a TCH es más limitada y será revisada en otro reporte.

10 10 E Sánchez-Valle, MA Vélez-Ruelas, H Benítez-Aranda, S Díaz-Cárdenas, E Gómez-Morales y col. Andrógenos. Los andrógenos (esteroides anabólicos) se han empleado extensamente durante décadas para el tratamiento de la AA, incluso mucho antes de la disponibilidad de la globulina antitimocito (GAT) y la ciclosporina (CsA). En algunos pacientes pueden estimular la eritropoyesis en forma aislada y algunas veces pueden producir respuesta en las tres líneas hematopoyéticas. El artículo más representativo de la experiencia mexicana con andrógenos es el publicado en 1969 por Sánchez-Medal y colaboradores (5) en el que se informa una serie de 69 casos de AA tratados con esteroides anabólicos, observándose un porcentaje de respuesta de aproximadamente 50%. Entre el 25 y 50% de los pacientes con respuesta inicial tuvieron recaídas después del retiro del tratamiento, lo que sugería una verdadera respuesta a los andrógenos. Sin embargo, los resultados de este estudio estuvieron basados en pacientes sin controles y con grados variables de la enfermedad. El tiempo necesario para obtener respuesta con este tratamiento pudo sesgar los resultados al excluir a pacientes graves quienes mueren tempranamente en el curso de su enfermedad. Estudios posteriores confirmaron que las formas moderadas y leves de la enfermedad, en donde existe una mayor reserva hematopoyética, son los grupos con mayor probabilidad de respuesta, porque en ellos un tratamiento de soporte más intenso puede dar tiempo a que se instale la respuesta a los andrógenos. Sin embargo, cuando se hizo una estratificación de la enfermedad por criterios de gravedad, estudios clásicos como el de Camitta y colaboradores (33) establecieron la verdadera utilidad de los andrógenos. En dicho estudio, se incluyeron pacientes de reciente diagnóstico con la forma grave de la enfermedad, los cuales se asignaron al azar a tres grupos, uno para recibir sólo medidas de soporte, otro con medidas de soporte más andrógeno oral (oximetolona, 3-5 mg/ kg/día) y el tercero, medidas de soporte más un andrógeno intramuscular (nandrolona, 3-5 mg/kg/ semana). La respuesta hematológica y la supervivencia fueron similares en los tres grupos de tratamiento, pero la diferencia fue significativa cuando se compararon con un grupo de enfermos sometidos a trasplante de médula ósea, ya que a un seguimiento de 45 meses estaban vivos 16 de 63 pacientes no trasplantados (25%) y 27 de 47 (57%) del grupo de trasplante. Un estudio realizado por Pizzuto y colaboradores (34), utilizando la clasificación de gravedad de la enfermedad que había sido incluida en forma reciente, fue categórico para definir en un grupo de 114 enfermos con AA tratados con anabólicos y las medidas de sostén habituales, que los mejores resultados se observaron en 70 pacientes que presentaban la forma leve o moderada, pues 50 de estos casos (71.4%) sobrevivieron más de seis meses; en cambio entre los 54 pacientes que tenían AA grave tan sólo 6 (11%) lo lograron. En forma reciente, el Grupo Europeo de Trasplante (35) informó que la oximetolona combinada con GAT incrementa la respuesta comparada con la GAT sola. La oximetolona, como todos los esteroides anabólicos, provoca toxicidad y mal funcionamiento hepático, con ictericia y el desarrollo de hematomas y peliosis hepática, por lo tanto deberá usarse con precaución con monitoreo regular de la función hepática y ultrasonido semestral. Como provoca virilización, con frecuencia es inaceptable para las mujeres. Este fármaco es una opción para aquellos pacientes quienes han fallado a varios cursos de GAT y CsA, o en aquellos enfermos en quienes el tratamiento inmunosupresor estándar no es posible. Es interesante mencionar un estudio reciente (todavía no reportado) del grupo del Hospital General de México, en el que trataron con oximetolona o mesterolona a un grupo de 87 pacientes con AA, incluyendo las formas moderadas y graves. El 70% de los pacientes respondió al tratamiento, y de ellos, más de la mitad presentó una respuesta completa. Dicha respuesta se observó no sólo en pacientes con AA moderada, sino también en pacientes con la forma grave de la enfermedad. Es de llamar la atención que después del quinto año de tratamiento no se presentaron decesos. Así pues, es evidente que el empleo racional de andrógenos hoy en día sigue teniendo cabida en el tratamiento de pacientes con AA.

11 11 Anemia Aplásica en México. Tratamiento inmunosupresor. GAT y CsA. La TI secuencial combinada usando GAT más CsA, es considerada la mejor opción de tratamiento para la AA, cuando el trasplante de médula ósea no es posible. Esto incluye pacientes con AA no grave y que son dependientes de transfusiones de concentrados eritrocitarios y plaquetarios; pacientes con AA grave o muy grave, quienes tienen entre 30 y 45 años de edad; pacientes con enfermedad grave o muy grave, quienes carecen de un donador hermano HLA compatible, y niños con AA no grave y quienes son dependientes de transfusión. La TI está asociada con porcentajes de respuesta entre 60 y 80%, con una supervivencia a 5 años de alrededor de 75% (36-38). Para la AA grave, el porcentaje de respuesta a GAT sola es significativamente menor que con la combinación de GAT y CsA (36,39); en pacientes con AA no grave la respuesta con la combinación de GAT y CsA, aunque buena, es generalmente tardía. Desafortunadamente, pueden ocurrir recaídas en cerca de un 30% de los casos (40). Por otra parte, los pacientes están en riesgo de desarrollar un trastorno clonal tardío incluyendo mielodisplasia, leucemia mieloide aguda o hemoglobinuria paroxística nocturna hemolítica (41). En la experiencia nacional, un estudio realizado por Morales-Polanco y colaboradores publicado en 1989 (42), informó 57.1% de respuesta parcial o mínima en 14 pacientes con AA, en su mayoría de intensidad grave, que recibieron GAT en dosis de 40 mg/kg/día/4 días. Las observaciones más interesantes de este estudio fueron la ausencia de respuestas completas en las formas grave o muy grave, y que la mayoría de los pacientes que respondieron tenían más de 30 años, con promedio de 40 años, acorde con lo informado en la literatura internacional. En ese mismo año fue publicado por Delgado- Lamas y colaboradores un artículo novedoso que informaba acerca de 20 pacientes con AA grave, que fueron tratados con GAT de origen equino (producida en México), a dosis de 1-5 mg/kg/día. Se observó una respuesta global de 42% y supervivencia a 570 días de 51%; solo un enfermo mostró respuesta completa (43). La conclusión fue que la GAT fabricada en México era útil en el tratamiento de algunos pacientes con AA grave. En 6 de los 20 pacientes tratados con GAT se analizó el efecto a corto plazo producido por el tratamiento y los resultados más importantes fueron: (i) una reducción significativa y transitoria pos GAT en el número absoluto de linfocitos T CD4+; (ii) una disminución, a casi los valores normales, del número absoluto de células mononucleares que expresaban el antígeno de activación Tac (receptor de interleucina-2) después de la cuarta dosis de GAT; y (iii) un incremento significativo en el número absoluto de monocitos (CD14 + ) después de la tercera dosis de GAT. Estos resultados llevaron a López-Karpovitch y colaboradores a sugerir que las células Tac + muy probablemente están involucradas en la patogénesis de la AA, que uno de los blancos de la GAT son precisamente las células Tac +, y que la GAL puede estimular la formación de monocitos (30). Metilprednisolona. En 1979, Bacigalupo y colaboradores informaron de manera preliminar, una gran eficacia de dosis altas de metilprednisolona (MTPDN) en un grupo de 6 pacientes con AA grave, resultados que sugerían que los bolos de MTPDN eran capaces de inducir reconstitución autóloga de la hematopoyesis. Este hecho fue luego corroborado en un grupo de 22 pacientes, en los que observaron 41% de reacción favorable, relacionando dicha mejoría con la supresión de la inhibición inmune de la hematopoyesis (44). En nuestro país, la aplicación de esta modalidad de tratamiento tuvo escaso éxito. En un estudio de Sinco y col, en el que cinco enfermos con AA grave fueron tratados con bolos de MTPDN, ninguno de ellos experimentó reacción favorable y dos fallecieron en el período inmediato posterior a su aplicación (45). Por otro lado, López-Karpovitch y colaboradores informaron un porcentaje de éxito de 83% (2 respuestas parciales y 3 mejorías), en 6 enfermos, entre 13 y 57 años de edad. La supervivencia del grupo a 3 meses, 1, 2 y 3 años fue 67%, 50%, 33% y 33% respectivamente. Los autores concluyeron que

12 12 E Sánchez-Valle, MA Vélez-Ruelas, H Benítez-Aranda, S Díaz-Cárdenas, E Gómez-Morales y col. las dosis altas de MTPDN son útiles en el tratamiento de algunos pacientes con AA adquirida, particularmente aquellos con neutrófilos >0.5 x 10 9 /l (46). En la actualidad, el empleo de dosis altas de MTPDN como tratamiento único de la AA es de poco valor, pues se demostró que las respuestas son escasas y de breve duración. Ciclofosfamida. La utilidad de las dosis altas de ciclofosfamida (45 mg/kg durante 4 días) con o sin CsA ha sido propuesta por Brodsky y colaboradores (47). El razonamiento para su uso es que la ciclofosfamida es un agente de acondicionamiento adecuado para trasplante en pacientes con AA grave y es lo suficientemente inmunodepresor para permitir que la mayoría de los injertos alogénicos persista en forma indefinida. Por otro lado, existen informes de dos casos de pacientes con AA grave que lograron una remisión hematológica completa con dosis moderadamente altas de ciclosfosfamida (40 a 120 mg/kg) (48,49). Es interesante que Morales Polanco y col. observaron una recuperación autóloga de la hematopoyesis después del acondicionamiento con ciclofosfamida para trasplante (50). El estudio inicial de Brodsky y colaboradores (47) incluyó una pequeña serie de enfermos con AA grave de reciente diagnóstico, tratados por un período de 10 años. De 10 enfermos, tres también recibieron CsA en forma concomitante. La respuesta hematológica fue completa en 7 enfermos, y después de una mediana de seguimiento de más de 10 años, ningún paciente de los que mostraron respuesta había recaído o desarrollado una enfermedad clonal secundaria; en los tres pacientes que no presentaron respuesta ocurrieron dos muertes tempranas. En forma posterior, se extendió la experiencia a 14 pacientes más, en los cuales hubo 3 muertes por sepsis, infección micótica y hemorragia. En un estudio prospectivo y al azar, diseñado para probar la eficacia de las dosis altas de ciclofosmida, Tisdale y colaboradores, compararon la combinación de ciclofosfamida con CsA contra el estándar de oro GAT más CsA, sin embargo el ensayo fue interrumpido en forma prematura a causa de un exceso de muertes tempranas e infección micótica sistémica (aspergilosis pulmonar en 2, aspergilosis seno orbitaria en 1 y alternariosis en senos en otro) en el grupo tratado con ciclofosfamida. Además, en dichos pacientes la duración de la neutropenia grave fue mayor en comparación con aquellos que recibieron GAT. Los autores concluyeron que la toxicidad de la ciclofosfamida no es predecible de acuerdo a edad o estado de la enfermedad, y por lo tanto, los enfermos no podrían ser racionalmente seleccionados (51). En la experiencia nacional, Gómez-Morales y colaboradores (52) informaron el tratamiento de 3 enfermos, una mujer de 18 años y dos hombres de 26 y 43 años respectivamente, que recibieron ciclofosfamida (45 mg/kg/4 días) y posterior a ello CsA oral (5 mg/kg) y factor estimulante de granulocitos (10 g/kg) hasta alcanzar cifras de neutrófilos >0.5 x 10 9 /l. Todos permanecieron en aislamiento estricto en cuartos con flujo laminar y recibieron cuidados similares a los de trasplante. Dos enfermos fallecieron a la tercera semana de evolución, debido a falla cardiaca, tamponade, derrame pleural y ascitis; el otro enfermo sobrevivió a pesar de padecer neumonía lobar, infección por Candida sp y el desarrollo subsecuente de endocarditis bacteriana y derrame pleural. Al momento del informe, con 12 meses de seguimiento, el enfermo no tenía respuesta. En otro estudio que incluyó pacientes con edad inferior a 16 años, Gómez-Almaguer y colaboradores (53) trataron 5 enfermos, 3 hombres y dos mujeres de 5 a 16 años de edad, con ciclofosfamida a 50 mg/ kg/4 días y factor estimulante de colonias de granulocito-monocito a 5 mg/kg/día, hasta alcanzar una cuenta de neutrófilos absolutos >0.5 x 10 9 /L. Dos pacientes fallecieron en forma temprana uno por mucormicosis y otro por hemorrragia en el sistema nervioso central. Al tiempo del informe los tres sobrevivientes que mostraron respuesta parcial tenían cifras normales de hemoglobina y neutrófilos pero no de plaquetas. Sin embargo, no requerían de transfusión y después de una mediana de seguimiento de 29 meses, ninguno de los enfermos tenía recaída o evidencia de un trastorno clonal tardío. De acuerdo con las recomendaciones del Comité

13 13 Anemia Aplásica en México. Británico para Estándares en Hematología (BCSH), el uso de dosis altas de ciclofosfamida sin trasplante no se recomienda para pacientes de reciente diagnóstico o para pacientes que han fallado a GAT y CsA, en vista de su toxicidad y la alta mortalidad. Linfocitoféresis. Basados en informes previos del uso con éxito de la linfocitoféresis (LC) en casos aislados de patologías provocadas por mecanismos autoinmunes -como artritis reumatoide, lupus eritematoso generalizado y control de rechazo de aloinjerto renal (54-56)-, resultados satisfactorios en un caso de AA grave (57) y en otro con aplasia pura de serie roja (58), y considerando la premisa de que un buen porcentaje de los casos con AA puede ser causado por inhibición de la hematopoyesis por células T, Morales-Polanco y colaboradores informaron los resultados del tratamiento de 23 pacientes que fueron sometidos a LC a fin de reducir los niveles de células T por medios mecánicos y provocar inmunosupresión (59). De los 23 pacientes incluidos, 14 (60.8%) mostraron algún grado de respuesta, 4 respuestas completas, 8 respuestas parciales y 2 respuestas mínimas, de acuerdo a los criterios de Frickhofen para valorar la respuesta a GAT. Nueve pacientes recibieron tratamiento concomitante con oximetolona, 4 pacientes con factor estimulante de colonias de granulocito-monocito y 2 pacientes con CsA. El tiempo transcurrido del diagnóstico al tratamiento fue menor a 3 meses en 11 pacientes, y 3.6, 36 y 120 meses para los tres pacientes restantes. En los pacientes con respuestas completas y parciales, el inicio del incremento en las células sanguíneas ocurrió, en promedio, a los 48 días para las plaquetas, a los 73 días para los reticulocitos y a los 91 días para los neutrófilos. La probabilidad de supervivencia a 4 meses fue 68% y al momento de la publicación el seguimiento mínimo era 25 meses y el máximo 78 meses. De acuerdo al porcentaje de respuesta favorable a LC, muy similar al alcanzado con GAT, es poco probable que la remisión haya sido espontánea, y además no puede ser atribuida a los tratamientos concomitantes, aunque no puede negarse la posibilidad de un efecto benéfico adicional en combinación con la LC. Los autores concluyeron que este tratamiento debe ser utilizado en un mayor número de enfermos y debe ser comparado con el estándar de oro de inmunosupresión (GAT más CsA) a fin de determinar su utilidad real, definir sus efectos en el sistema inmune para establecer el mecanismo a través del cual induce mejoría y determinar las condiciones más favorables para su uso. TERAPIA DE SOPORTE. La terapia de soporte es la piedra angular en el tratamiento de los enfermos con AA, ya que las medidas implementadas influyen directamente en la supervivencia y la posibilidad de curación (60). Terapia transfusional. Dado que las manifestaciones clínicas predominantes en estos enfermos son el síndrome anémico y la hemorragia, las políticas de medicina transfusional son la base de una evolución satisfactoria. Así pues, el apoyo transfusional de concentrados eritrocitarios y plaquetarios será de suma importancia, mientras se lleva a cabo una terapia inmunosupresora o un transplante de médula ósea (TMO). Se debe limitar el número de transfusiones de manera racional y llevarlas a cabo en forma específica, con el componente sanguíneo de la más alta calidad, del mismo grupo sanguíneo e idealmente los productos deben ser leucorreducidos. Los beneficios de estas políticas son evitar infecciones, alosensibilización, y por tanto, fracaso del injerto cuando existe la opción de trasplante. Es necesario definir la terapia transfusional profiláctica, toda vez que los enfermos con AA puedan tolerar, en forma crónica, cifras de hemoglobina de 8 g/dl, sin repercusión clínica, y que la cifra de plaquetas que justifica la transfusión sea <20,000/µL, en la ausencia de alguna causa de refractariedad, tales como la presencia de infección, esplenomegalia, hemorragia o coagulación intravascular diseminada. La hemorragia ha sido reconocida como una causa común de muerte en los pacientes con AA severa. Hoy en día, sin embargo, la obtención de concentrados plaquetarios se ha facilitado

14 14 E Sánchez-Valle, MA Vélez-Ruelas, H Benítez-Aranda, S Díaz-Cárdenas, E Gómez-Morales y col. enormemente, y su aplicación se ha convertido en una herramienta fundamental. Estos se pueden obtener a partir de la centrifugación del plasma rico en plaquetas, separado de una unidad de sangre total (ST), o bien, a partir del buffy coat (capa leucoplaquetaria) de una unidad de ST, para posteriormente mezclarse con los obtenidos de otras 4 unidades de ST y obtener un pool de plaquetas. Otro método es por medio de maquinas separadoras célulares o de aféresis, con las cuales a partir de un solo donante se obtiene una dosis de plaquetas de aféresis (AFC), la cual corresponde aproximadamente a 6 u 8 concentrados plaquetarios, con la ventaja de tener menor contaminación de leucocitos, de exponer al paciente a un menor estimulo antigénico ya que proviene de un solo donante- y de disminuir el riesgo potencial de transmisión de enfermedades tales como SIDA y hepatitis. Por sus características, este último método es el más recomendado para el paciente politransfundido (4). En humanos la cuenta normal de plaquetas fluctúa entre 140 x 10 9 y 400 x 10 9 /L. Cuando los niveles se encuentran entre 75 x 10 9 y 140 x 10 9 /L, los pacientes son generalmente asintomáticos; con niveles entre 20 x 10 9 y 75 x 10 9 /L los pacientes pueden presentar equímosis, menstruaciones abundantes y ocasionalmente epistaxis. Estas tendencias hemorrágicas pueden exacerbarse, pero permanecer sin significancia clínica. Con niveles entre 10 x 10 9 y 20 x 10 9 /L, se puede observar petequias, púrpura espontánea, sangrado gingival y puede haber sangrado espontáneo de origen renal (61). La decisión de cuándo transfundir plaquetas es aún un punto de debate. La experiencia internacional, de acuerdo a la mayoría de las publicaciones, indica que la transfusión debe efectuarse cuando la cuenta plaquetaria es inferior a 10 x 10 9 /L (62); por su parte, la experiencia nacional sugiere que cuando se cae por debajo de 20 x 10 9 /L, la transfusión es recomendable (63, 64). Tanto en los concentrados plaquetarios y eritrocitarios, como en aféresis, se recomienda el uso de componentes leucorreducidos, con la finalidad de disminuir o evitar aloinmunizaciones, así como reacciones febriles no hemolíticas. Dicha leucorreducción se logra a través del empleo de filtros, teniendo como objetivo disminuir la cantidad de leucocitos a 5 x 10 6 (64,65). El cuadro 3 presenta el contenido de leucocitos en los distintos productos sanguíneos. Terapia antimicrobiana. Compensado el síndrome anémico y logrado el control de la hemorragia, sigue prevenir infecciones y en este aspecto se deben considerar las políticas de terapia transfusional, el uso de catéteres y aplicación de fármacos, así como las políticas de manejo del enfermo con falla medular. En este contexto existen dos situaciones clínicas particulares: Hay enfermos con AA leve con neutropenia >0.5 x 10 9 /L, cuya probabilidad de infección ocurre en el 20% de los casos; para ellos es conveniente implementar medidas de higiene general, erradicación de focos sépticos y tratamiento de infecciones específicas. La segunda situación incluye enfermos, con una cifra de neutrófilos menor a 0.5 x 10 9 /L, aquí la probabilidad de infección alcanza el 36%, por ello, además de los cuidados previos se requieren medidas especiales, como el uso de FEC-G o FEC-GM, que tienen el objetivo de estimular la hematopoyesis residual y finalmente prevenir la infección. Un subgrupo aparte son aquellos enfermos con neutropenia <0.2 x 10 9 /L, cuya incidencia de infección puede superar el 50%; estos pacientes suelen tener una respuesta mínima a citocinas Cuadro 3 Contenido aproximado de leucocitos en distintos productos sanguíneos. Sangre Total CE CP Pool CP Aféresis x x x x x 10 8 CE, concentrado eritrocitario; CP, concentrado plaquetario; Pool CP, pool de CP. Los resultados mostrados corresponden al rango de valores por unidad del producto sanguíneo especificado (66).