INDICACIONES DE TPH EN PACIENTES CON LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS

Transcripción

1 INDICACIONES DE TPH EN PACIENTES CON LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS Marco Jesús Villena Lazo Escuela de Excelencia en Trasplante de Precursores Hematopoyéticos Medicina Oncológica INEN

2 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

3 ASPECTOS BASICOS Edad media de presentación: 65 años La anemia severa es infrecuente. El recuento de leucocitos puede estar normal, incrementado o disminuido Aproximadamente 35% de LMA tienen neutrófilos < 1,000/uL El 15% no tiene blastos circulantes Formas de presentación más comunes: Historia de letargia progresiva 1/3 de los pacientes se presentan agudamente enfermos con enfermedad significativa en la piel, tejidos blandos o infecciones respiratorias. Puede presentarse petequias con o sin sangrado Las que poseen un componente monocítico suelen presentar con mayor frecuencia infitración extramedular por leucemia (IME, hipertrofia gingival, etc.)

4 CLASIFICACION TRADICIONAL FAB La morfología no nos dice quien se va a curar o no!

5 CLASIFICACION TRADICIONAL DE RIESGO PARA LMA? Los datos citognenéticos no son suficientes para definir el pronóstico en LMA

6 La única manera de avanzar en el tratamiento de los pacientes con LMA es Entender la biología molecular de la enfermedad Comprender la realidad de que cada caso de LMA es único. Tratar a todos por el igual nos llevará al fracaso.

7 ALTERACIONES MOLECULARES EN LMA

8 ALTERACIONES MOLECULARES EN LMA

9 ALTERACIONES MOLECULARES EN LMA

10 DISTRIBUCIÓN DE GRUPOS DE RIESGO

11 SOBREVIDA DE ACUERDO A FACTORES PRONOSTICOS Mayores de 60 años

12 SOBREVIDA DE ACUERDO A FACTORES PRONOSTICOS

13 INDICACIONES DE TPH EN LMA DE BUEN PRONOSTICO Los pacientes adultos con Leucemia Mieloide Aguda siempre deben ser considerados para TPH autólogo o alogénico. Los pacientes con BUEN PRONOSTICO (CBF: t(8;21), inv16 o t(16;16), CBPA, NPM1+/FLT3-ITD neg) actualmente deben evaluarse para tratamiento de consolidación con TPH autólogo en CR1 si se encuentra en remisión molecular, incluso TPH alogénico si hay donante genotípicamente idéntico. El TPH alogénico en este caso aún esta definido como OPCION CLINICA, esperando resultados finales de ensayos clínicos para su adopción como terapia estándar.

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16 INDICACIONES DE TPH EN LMA DE MAL PRONOSTICO TODOS DEBEN IR A TPH ALOGENICO Los pacientes respondedores lentos (que requieren más de un curso de inducción para lograr CR1. Los pacientes con otros factores de mal pronóstico: FAB M5 o M6 Genética negativa: cariotipo complejo (3 ó más alteraciones), monosomía 7, inv(3)(q21q26), t(6;11)(q27;q23), t(6;9)(p23;q34) o t(11;19)(q23;p13.1) FLT3-ITD Mutaciones MLL Debe usarse el mejor donante disponible (miembros familiares genotípicamente idénticos, no relacionados, CU, haploidénticos) NO SE RECOMIENDA AUTO-TPH

17 INDICACIONES DE TPH EN LMA DE RIESGO INTERMEDIO TODOS son candidatos a TPH alogénico relacionado o no, con adecuada compatibilidad. El trasplante autólogo es una posibilidad interesante, debido a mejores regímenes de acondicionamiento asociado a menor morbi-mortalidad, mejor monitoreo de EMR, biología molecular (expresión WT1), y mantenimiento? Calidad de vida Sobrevida global?

18 Ciclo 1 Ciclo 2 ENFERMEDAD MINIMA RESIDUAL Post - Consolidación Ciclo 2 Bajo riesgo Ciclo 2 Riesgo intermedio Ciclo 2 Alto riesgo

19 WT1 en el injerto The Wilms tumor gene 1 is overexpressed in more than 90% of AML patients at diagnosis. WT1 transcript levels in PBSCs from LK (WT1- LK) used for ASCT in 30 consecutive AML patients in CR1. WT1 cut-off values for pathological samples were defined as higher than 250 copies WT1/104 ABL copies.

20 Mantenimiento

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22 INDICACIONES DE TPH EN LMA PROMIELOCITICA AGUDA Los pacientes en SEGUNDA REMISIÓN COMPLETA y con enfermedad residual negativa deben ir a TPH AUTOLOGO. Los resultados son iguales o mejores que con TPH alogénico.

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24 RESUMEN DE INDICACIONES PARA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA a Categories are based mainly on number of WBCs, cytogenetics at diagnosis and molecular markers, and time to achieve remission according to international trials.

25 LEUCEMIA LINFATICA AGUDA

26 Conceptos Neoplasia agresiva (20% de casos en adultos) Logran remisión completa menores de 55 años (80-95%) La mayoría de los pacientes recaen NO HAY ACUERDO SOBRE LA MEJOR ESTRATEGIA DE CONSOLIDACIÓN EN CR1: TPH autólogo TPH alogénico QT consolidación + Mantenimiento

27 LEUCEMIA LINFATICA AGUDA El campo del TPH en LLA es controversial. Las guías ASBMT, NMDP y EBMT no tienen indicaciones consistentes sobre el uso de TPH autólogo o alogénico en LLA en CR1. La introducción de terapias agresivas ha reducido la necesidad de TPH alogénico en la mayoría de pacientes menores de 35 años. TPH ALOGENICO - Terapia ESTANDAR en pacientes en recaída. TPH ALOGENICO - Terapia ESTANDAR en pacientes de alto riesgo: LLA Phi (+)??????? Mayores de 35 años Respondedores lentos (más de 4 semanas) Resistentes a QT o esteroides Otros criterios de alto riesgo (leucocitosis, imnunofenotipo, otras alteraciones genética: t(9;22), t(4;11), t(1;19)

28 LLA de RIESGO ESTANDAR: 30-40% de adultos

29 LLA de RIESGO ESTANDAR: 30-40% de adultos

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33 LLA de Phi (+): 25% de adultos / OS 5Y: 10-20% (QT) Tener un donante compatible es un factor predictivo de mejor sobrevida...

34 LLA de Phi (+): 25% de adultos / OS 5Y: 10-20% (QT)

35 LLA de Phi (+): 25% de adultos / OS 5Y: 10-20%

36 En un subgrupo de 32 pacientes tratados con TKIs: - OS 3y: 65% - LFS 3y: 60% Subgrupo de 22 pacientes en CMR: - OS 3y: 72% - LFS 3Y: 65% Subgrupo de 7 pacientes con MRD: - OS 3y: 57% - LFS: 57% - *Diferencias no estadísticamente significativas versus NO MRD.

37 LLA Philadelphia (+) El paradigma del tratamiento de los pacientes adultos con LLA Phi (+) ha cambiado sustancialmente en la última década. La CR luego de QT + TKI es %. La LFS a 3y es 51-83%. Un grupo de pacientes pueden ir a auto-tph y con mejores resultados si la MRD es negativa. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo muestra que la mayoría de ellos recaerá si no tienen un donante para TPH alogénico. Actualmente se ofrece raramente a un paciente adulto con LLA Phi(+). No efecto Injerto versus leucemia Contaminación del injerto Se han reportado pacientes con más de 10 años de sobrevida luego de TPH autólogo, sin mantenimiento con TKIs y con MRD %. Casi todos los pacientes en la práctica cotidiana reciben TKIs como mantenimiento luego de TPH autólogo.

38 RESUMEN DE INDICACIONES PARA LEUCEMIA LINFATICA AGUDA a Categories are based mainly on number of WBCs, cytogenetics at diagnosis and molecular markers, and time to achieve remission according to international trials.

39 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

40 CONCEPTOS La LMC es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por hiperplasia de la médula ósea asociado a una anormalidad genética específica conocida como cromosoma Philadelphia (Ph), t(9;22) (ABL-BCR) Tres fases: - Fase crónica - Face acelerada - Crisis Blástica

41 CLASIFICACION DE RIESGO Pacientes de Alto Riesgo: CCyR - 1 año: 48-64% MMR 1 año: 16-40% SLE 5y: 90 vs 82% (p:0.006)

42 TRATAMIENTO El estudio IRIS (International Randomized Study of Interferon versus STI571 [IRIS]) mostró CCR 82% con OS 6y: 88% EFS 6y: 93% % desarrollaron resistencia o intolerancia. 2da Generación TKI (Dastinib, Nilotinib, Bosutinib). MCR en Resistencia a IM: 50%. Debido a lo excelentes resultados la utilidad de TPH alogénico en la fase crónica de la enfermedad es casi nula. Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1437e1444

43 IMATINIB Respuesta al tratamiento

44 TRATAMIENTO

45 INDICACIONES DE TPH TPH sigue siendo el único tratamiento curativo para LMC. Imatinib debe ser en general la primera línea de tratamiento en fase crónica. Incluso luego de detener la droga algunos pacientes han logrado mantener la remisión completa por 24 meses. PACIENTES EN FASE CRÓNICA CON RESPUESTA SUBOPTIMA O FALLA INICIAL A LA PRIMERA LINEA DE TKI: Iniciar búsqueda del mejor donante para TPH Recibir tratamiento con TKI de 2da línea Proceder a TPH si hay remisión. Si no la hay considerar tercera línea si esta disponible y de acuerdo a análisis mutacional de ABL.

46 CRITERIOS DE RESPUESTA PARA TKI de primera línea European LeukemiaNet CCA/PH+: anomalías cromosómicas clonales en células Ph +

47 CRITERIOS DE RESPUESTA PARA TKI de Segunda línea European LeukemiaNet Datos basados en Dasatinib y Nilotinib. No aplicable a tercera línea con Ponatinib. CCA/PH+: anomalías cromosómicas clonales en células Ph +

48 INDICACIONES DE TPH FASE ACELERADA O CRISIS BLASTICA QT generalmente necesaria asociada a TKIs para lograr o regresar a una fase crónica y permitir TPH alogénico.

49 RESUMEN LMC LOS PACIENTES EN FASE ACELERADA O CRISIS BLÁSTICA DEBEN IR A TPH ALOGÉNICO En fases aceleradas se puede considerar no usar TPH alogénico SOLO si logra una cinética de respuesta como la fase crónica. Los pacientes en crisis blástica deben recibir QT intensiva con o sin ITK con la intención de proceder de TPH alógenico tan pronto como logre fase crónica. NO DEBE ESPERARSE NINGUN TIPO DE RESPUESTA CITOGENETICA O MOLECULAR para proceder a TPH en las fases avanzadas de LMC. LOS PACIENTES EN FASE CRÓNICA que no logran respuesta en primera intención deben pasar a una segunda línea de tratamiento y luego a TPH alogénico una vez lograda la fase crónica. NO hay evidencia de beneficio en fase crónica de un acondicionamiento mieloablativo versus RIC. Por el momento considerar siempre mieloablativo. NO hay evidencia de mantenimiento con TKI post-tph, aunque parece lógico. Monitorizar RT-PCR. Usar DLI TKIs en caso de recurrencias moleculares.

50 RESUMEN DE INDICACIONES PARA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA a Categories are based mainly on number of WBCs, cytogenetics at diagnosis and molecular markers, and time to achieve remission according to international trials.

51 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

52 DATOS CLÍNICOS La mayoría de pacientes son asintomáticos al diagnóstico. Generalmente referidos por leucocitosis o linfocitosis en estudios hematológicos de rutina. 10% de pacientes con síntomas B (fiebre, pérdida de peso mayor a 10% en 6 meses, sudoración nocturna). La mayoría presenta adenomegalias al examen físico % de pacientes tienen hepatoesplenomegalia. LABORATORIO Linfocitosis absoluta mayor a 5000 células/μl Anemia hemolítica autoimmune al diagnóstico en 1% -11% de casos. Trombocitopenia autoimmune en menos del 2% de casos. Niveles de B2 microglubulina elevados en forma variable (peor pronóstico) Hipogammaglobulinemia 8-10% de casos.

53 ESTADIOS CLINICOS EN LLC

54 ESTADIOS CLINICOS EN LLC Antes y ahora Clinical staging in CLL

55 IPI para LLC Summary: The CLL-IPI

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57 APLICACIÓN CLINICA DEL IPI Proposal for a clinical application

58 INDICACION PARA TPH EN LLC EL TPH ES LA UNICA TERAPIA POTENCIALMENTE CURATIVA PARA ESTA ENFERMEDAD. EL TPH ALOGENICO ES UNA OPCION DE TRATAMIENTO PARA LOS PACIENTES JOVENES QUE HAN PROGRESADO A TRATAMIENTO CON REGIMENES EN BASE A FLUDARABINA (considerar previamente inhibidores BTK, PI3K, BCL2 como puente) CONSIDERARLO EN PACIENTES DE MUY ALTO RIESGO siempre que no tengan alta posibilidad de TRM. Si no es posible, inhibidores BTK, PI3K, BCL2.

59 RESUMEN DE INDICACIONES PARA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA a Categories are based mainly on number of WBCs, cytogenetics at diagnosis and molecular markers, and time to achieve remission according to international trials.

60 GRACIAS!!!