Hematología Departamento Clínico de Medicina Hospital de Clínicas «Dr. M. Quintela»

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1 Pautas de Diagnóstico y Tratamiento 2007 Cátedra de Hematología Departamento Clínico de Medicina Hospital de Clínicas «Dr. M. Quintela» Prof. Dra. Martha Nese Coordinadora General Leucemia mieloide crónica Consenso Nacional

2 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese 2007 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese Departamento Clínico de Medicina. Edición: D. Pereira para ARENA. Octubre, Montevideo, Uruguay. Contacto: Telfax: (598 2) Montevideo, Uruguay E BOOK DE PRODUCCIÓN URUGUAYA La medicina es una ciencia en permanente cambio. Los autores del texto han revisado todo el contenido y han procurado brindar una visión actualizada. No obstante, los conceptos vertidos son responsabilidad directa de los colaboradores que han participado en su elaboración. Es responsabilidad del médico tratante la adecuación de las decisiones diagnósticas y terapéuticas a la realidad de cada paciente. El editor, los autores y los colaboradores deslindan toda responsabilidad por daños infligidos a terceros a causa decisiones adoptadas en base a interpretaciones de esta publicación. Siempre se agradece la difusión del contenido de este material y se permite su reproducción parcial únicamente cuando lo autoricen por escrito el editor y los autores, no sea con fines de lucro o plagio y se envíe copia de lo publicado a la Dirección del Proyecto. También se estimula la lectura y el uso compartido entre los estudiantes de Medicina, pero nunca su copia reprográfica ilegal ni mediante ningún otro medio o soporte no autorizado. Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay

3 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica COORDINADORA GENERAL Prof. Dra. Martha Nese Directora de la Cátedra de Hematología, Departamento Clínico de Medicina ELABORACIÓN PRE CONSENSO Dra. Silvia Pierri, Prof. Adj. Clínica Hematológica; Dra. Laura Topolansky, Ex Asistente Clínica Hematológica; Dr. Sebastián Galeano, Asistente Clínica Hematológica; Dra. Isabel Moro, Asistente Clínica Hematológica; Dra. Andréa Díaz, Ex Asistente Clínica Hematológica; Dra. Carolina Oliver, Residente de Clínica Hematológica; Dra. Lina Foren, Ex Asistente Clínica Hematológica; Dra. Adriana Cardeza, Ex Asistente Clínica Hematológica; Dra. Cecília Carrizo, Ex Asistente Clínica Hematológica; Dra. Rosana Bonomi, Hematóloga, Citogenetista; Dra. Rosario Uriarte, Ciencias Biológicas. Investigadora PEDECIBA; Dra. Carina Di Matteo, Prof. Adj. Anatomía Patológica;. Dra. Ana Mariño, Prof. Agda. Cátedra y Departamento de Anatomía Patológica; Dra. Milka Bengochea, Prof. Agda. Banco de Órganos y Tejidos; Dra. Alicia Cardozo, Prof. Agda. Cátedra de Enfermedades Infecciosas; Dra. Martha Nese, Prof. Directora de Clínica Hematológica. INTRODUCCIÓN La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad neoplásica en la cual se han logrado grandes progresos en los últimos años. Históricamente es una de las enfermedades que mas tardíamente se identificó como tal, posiblemente Velpeau fue el primero que sin saberlo describió una LMC, en una autopsia en En 1845, Bennett, Virchow y Craigie, realizaron las primeras descripciones en individuos vivos. Dos años más tarde, en 1847, la palabra leucemia fue acuñada por Virchow en su tratado de patología y fisiología, para distinguir la leucocitosis neoplásica de la reactiva. La LMC, posee una incidencia de 1 a 1.5 casos cada habitantes por año, predomina en el sexo masculino (3:2), afecta principalmente a los adultos en todas las edades, con máxima incidencia entre los 55 y 60 años, aunque se ha observado un incremento en pacientes jóvenes. Corresponde al 15% 20% de las leucemias del adulto. Se trata de una hemopatía clonal, caracterizada por presentar una anomalía citogenética, en el 95% de los pacientes, el cromosoma Philadelphia (Ph) identificado en 1960 por Hungerford y Nowell. Luego de 13 años en 1973 J. Rowley, descubrió que el cromosoma Ph resultaba de la translocación recíproca entre los brazos largos del cromosoma 9 y el 22. En 1983 se reconoció que esta translocación producía la transferencia del oncogén Abelson del cromosoma 9 al 22 en la región donde se encuentra el gen BCR. Esto resulta en un gen de fusión BCR ABL y en la producción de una proteína anormal con acción tirosin quinasa aumentada. Fue en 1990 que se demostró el papel del BCR/ABL en la inducción de una LMC en ratones. Numerosas investigaciones culminan en el año 2000 con la identificación del primer inhibidor de la tirosin quinasa el STI 571 o mesilato de imatinib. (1,2) Los pacientes con LMC Ph negativos (Ph ) que presentan el gen BCR/ABL tienen pronósticos equivalentes a los Ph positivos (Ph+). (3,4,5) Es discutible que existan formas de LMC Ph y BCR ABL negativas (2%), en estos casos se deberán descartar otras patologías (LMMC, SMPC inclasificables). (Tablas 1, 2, 3). En su evolución espontánea la LMC progresa de una fase crónica (FC) estable (Tabla 4), de 3 a 5 años de duración a una fase blástica (FB) rápidamente fatal (Tabla 6). Esta última es precedida de una fase acelerada (FA) (Tabla 5) de transición, de rápida progresión y escasa respuesta a los tratamientos, que en general esta precedida de nuevas alteraciones citogenéticas en la mayoría de los pacientes. El avance en el conocimiento de la patogénesis molecular de la LMC, ha contribuido a un diagnóstico más preci- Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay

4 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese 2007 so, al desarrollo de nuevas terapias que tienen como blanco el producto de la alteración genética y a la aplicación de técnicas moleculares en la evaluación de la enfermedad residual. (6,7) Pautas de diagnóstico en LMC (Tabla 7) 1. Historia clínica y examen completo. 2. Hemograma con lámina periférica: anemia generalmente normocítica normocrómica, hiperleucocitosis con mielemia cuantificada por lámina periférica. El porcentaje de blastos define la fase de la enfermedad. Plaquetas aumentadas, normales o disminuidas. 3. Mielograma: con cuantificación porcentual de blastos y promielocitos. En general se observa hiperplasia granulocítica. Relación G/E aumentada. 4. BMO. Se recomienda obtener un cilindro de hueso esponjoso de 10 a 20 mm de longitud de la espina iliaca postero superior con un trócar afilado para impedir la fragmentación y desplazamiento del hueso trabecular y asegurar que el parénquima hematopoyético permanezca en las cavidades medulares. Fijación en líquido de Bouin, fijador en base a ácido pícrico, que permite una buena fijación y una buena descalcificación del material. Inclusión en parafina y obtención de cortes finos de 1 a 2 micras de espesor. Las técnicas de tinción estándar recomendadas son: Hematoxilina Eosina, Giemsa, Reticulina, Perls y PAS. Si se requiere, el material procesado de esta manera es pasible también de estudio inmunohistoquímico (IH). La BMO es útil para: Apoyar el diagnóstico de LMC y excluir otros diagnósticos diferenciales. Poner en evidencia acúmulos focales de blastos. Evaluar la fibrosis medular. Aportar datos pronósticos en la clasificación de pacientes con LMC Ph+ fase crónica. Valorar los efectos del tratamiento Apoya el diagnóstico de LMC y excluye otros diagnósticos diferenciales. La BMO puede sugerir el diagnóstico de LMC fase crónica cuando presenta las siguientes características histomorfológicas: Médula ósea hipercelular (95% de los casos) sin representación prácticamente del tejido adiposo con casi 100% de tejido hematopoyético. Hipercelularidad a expensas de hiperplasia de la serie granulocítica. Aumento de las capas de células granulocíticas inmaduras a nivel periosteal y perivascular (normalmente son 2 a 3 capas de células inmaduras, mientras que en la LMC llegan a ser 5 a 10 capas). Dicha serie granulocítica presenta maduración conservada hacia el centro del espacio medular. Puede acompañarse de aumento de la serie megacariocítica. Los megacariocitos son pequeños, hipolobulados, con tendencia a agruparse en la región central intertrabecular cerca de los sinusoides medulares. El componente eritroide puede ser normal, estar disminuido o más raramente aumentado. Presenta fibrosis reticulinica en un porcentaje no despreciable al inicio de la enfermedad. Su valoración en el momento del diagnóstico tiene significancia pronóstica. Estas características histomorfológicas de la fase crónica de la enfermedad permiten hacer diagnóstico diferencial con: reacciones leucemoides, LMC atípica, leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC) y con otros síndromes mieloproliferativos crónicos (PV, TE, MMA) Pone en evidencia acúmulos focales de blastos. Acúmulos focales de blastos pueden pasar inadvertidos en el aspirado de médula ósea. La fase blástica de la LMC puede ser focal y sólo ser reconocible por la BMO Evaluación de la fibrosis medular. La frecuencia de mielofibrosis al diagnóstico de LMC varía en la literatura de 15 a 65%. La mielofibrosis reticulinica manifiesta y la fibrosis colagénica presentan un pronóstico desfavorable, sin embargo por estudios de morfometría se demostró que ya la mielofibrosis temprana o mínima se asocia con menor sobrevida Aporta parámetros histológicos como factores pronósticos en el diagnóstico de LMC. Kvasnicka y col. (8,9) propusieron un nuevo sistema de score pronóstico para pacientes con LMC Ph+ fase crónica. Los aspectos morfológicos más importantes en la BMO como parámetros pronósticos en todos los grupos de riesgo e independientes del tratamiento, son: Mielofibrosis: es uno de los aspectos morfológicos más importantes. Tiene correlación con pronóstico y sobrevida independiente de los regímenes terapéuticos utilizados. Las fibras de reticulina se ponen en evidencia por técnicas de impregnación argéntica y las de colágeno por técnicas de tricrómico. El aumento de las fibras argirofílicas se asocia a peor pronóstico. Análisis de multivariables enfatizan que no solamente la fibrosis manifiesta se correlaciona con mal pronóstico, sino que un aumento borderline de fibras de reticulina (score 1) refleja estadios más avanzados de la enfermedad y se asocia con menor sobrevida. (10) Precursores eritroides nucleados de la médula ósea: la disminución de la cantidad de precursores eritroides refleja la expansión de la masa celular granulocítica leucémica y la progresión de la enfermedad. (11) La marcación con un anticuerpo monoclonal dirigido contra la glicoforina C, polipéptido de membrana presente en los eritrocitos y sus precursores y la morfometría demuestran una disminución significativa del linaje eritroide en aproxima- 4 Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay

5 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica damente un tercio de los pacientes con LMC Ph+ fase crónica, comparado con BMO normales. Si se utilizan sistemas de graduación semicuantitativos, una desviación de la relación mielo/eritroide (M/E) a un valor de 10 12: 1 en la BMO, es indicador de mal pronóstico. Existe correlación entre una marcada disminución de la eritropoyesis medular, estados más avanzados de la enfermedad y disminución significativa de la sobrevida. Megacariocitopoyesis: dada la correlación biológica y funcional de la fibrosis y los megacariocitos, éstos también tendrían un valor pronóstico. En la literatura existen datos controversiales en relación al impacto pronóstico del número de megacariocitos. La LMC Ph+ subtipo megacariocítica evoluciona más frecuentemente a una forma mielofibrótica reticulínica y colagénica, condicionando un curso pronóstico desfavorable. Se puede utilizar la inmunomarcación con un anticuerpo monoclonal (CD61 glicoproteína antiplaquetaria IIIa) para identificar los megacariocitos, promegacarioblastos, megacarioblastos y microformas anormales. Estos elementos pueden cuantificarse por métodos morfométricos. El aumento de más de megacariocitos/mm 2 se asocia a peor pronóstico. Células de pseudo Gaucher: son uno de los parámetros histológicos en médula ósea que se consideran de buen pronóstico y posibles indicadores de mayor sobrevida. Las células de pseudo Gaucher son macrófagos modificados que presentan en su citoplasma restos de células fagocitadas. Se ponen en evidencia por las características de su citoplasma fibrilar birrefringente o el patrón estriado del citoplasma con técnica de PAS. Los resultados analizados en la literatura con respecto al impacto pronóstico de las células de pseudo Gaucher son ambiguos. La frecuencia con que aparecen en médula ósea de pacientes portadores de LMC Ph+ es mucho mayor de lo que se cree, según algunos autores como Busche G y col. (12) su frecuencia puede llegar a alrededor del 70%. Esto hace dudar de su importancia pronóstica Valora los efectos del tratamiento. El patólogo debe conocer los antecedentes del tratamiento realizado. Los patrones histológicos no son estables y cambian en el curso de la LMC por la propia evolución de la enfermedad y por efectos del tratamiento. Estos cambios a nivel de la BMO ocurren relativamente temprano. Destacando las modalidades terapéuticas más importantes se pueden resaltar los siguientes puntos: Interferón: la monoterapia con interferón en LMC tiene un efecto fibrogénico sobre la médula ósea y éste aparece alrededor de los 6 meses del comienzo del tratamiento. (13 14) En pacientes con tratamiento prolongado con interferón no debe interpretarse la mielofibrosis como un signo de fase acelerada. Asimismo, existe aumento del número de megacariocitos. Imatinib: los cambios que produce a nivel de la médula ósea son, normalización de la eritropoyesis, marcada reducción de la granulopoyesis, disminución significativa del número de megacariocitos con reaparición de formas de tamaño normal y disminución significativa de la mielofibrosis en pacientes con fibrosis inicial. (15,16) Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH): la presencia de fibrosis empeora el pronóstico, enlentece la reconstitución de la hematopoyesis y aumenta el tiempo en adquirir independencia de la transfusión. (17,18) En el periodo inicial (9 a 30 días post TPH) hay una regresión de la fibrosis, a largo plazo (3 meses post TPH) estos pacientes tienen tendencia a desarrollar un estadio más fibrótico en áreas de reconstitución hematopoyética. (19) El aumento de las fibras de reticulina en el periodo post TPH temprano se correlaciona con enfermedad de injerto versus huésped (GVHD) aguda severa. Se observó una correlación significativa entre la fibrosis, la disminución de los precursores eritroides, el número de megacariocitos y el número de macrófagos calculados por área de tejido hematopoyético en post TPH) con el tiempo de recuperación de la hematopoyesis y el tiempo para independizarse de la transfusión. 5. Estudio citogenético. El estudio citogenético (EC) aporta elementos de valor diagnóstico y pronóstico, permitiendo asimismo la evaluación de la respuesta a las diferentes modalidades terapéuticas. Los pacientes portadores de LMC, tienen en el 90 95% de los casos, un cromosoma del par 22 de tamaño inferior al normal denominado cromosoma Philadelphia (Ph). Esta anomalía, detectada en la década de 1960 mediante técnicas de coloración estándar, fue considerada inicialmente como una simple delección del par 22 por Nowell y Hungerford (Science 1960). La mayor precisión de las técnicas de bandeo cromosómico, permitió establecer a J. Rowley (20), que esta anomalía cromosómica específica, era el resultado de la translocación recíproca entre los pares 9 (a nivel del brazo largo banda 34 9q34) y 22 (brazo largo banda 11, 22q11) t(9;22)(q34;q11). Lleva el nombre de la ciudad en la que fue descrita y fue la primera alteración cromosómica asociada a una patología neoplásica, confirmando la hipótesis de T. Boveri en cuanto a la relación existente entre alteración genética y desarrollo neoplásico. Se estableció más tarde la presencia del cromosoma Philadelphia en un bajo porcentaje de leucemias agudas linfoides y excepcionalmente en leucemias agudas mieloides. Los hallazgos citogenéticos guiaron los estudios moleculares hacia los puntos de ruptura involucrados. Ello permitió identificar los genes allí ubicados: a nivel 9 q34 el gen de la leucemia murina de Abelson (ABL) y localizado en 22q11 el denominado BCR por break cluster region. La t(9;22) lleva a la Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay 5

6 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese 2007 yuxtaposición de los genes antes mencionados, produciéndose un gen quimérico denominado BCR ABL. El mismo codifica una proteína con actividad tirosin quinasa alterada, quien juega un rol fundamental en la etiopatogenia de la leucemia mieloide crónica Variantes del cromosoma Philadelphia. Alrededor de un 5% no presentan el Ph clásico sino, variantes del cromosoma Ph simples o complejas. Las simples son aquellas en donde la translocación se produce entre el cromosoma 22 y un par diferente al 9, ej.t(17;22)(p13;q11). Las complejas son aquellas en las cuales junto con los pares 9 y 22 un tercer cromosoma participa del reordenamiento t(2;9;22) (p23;q34;q11). En un 5% de los pacientes el estudio citogenético no logra establecer la presencia del cromosoma Ph. Dada la implicancia diagnóstica es fundamental el análisis molecular del gen quimérico BCR ABL. La negatividad a este nivel, plantea el diagnóstico diferencial con otras entidades clínicas, entre ellas LMMC Evolución clonal. Durante la evolución hacia la fase acelerada de la enfermedad, nuevas alteraciones cromosómicas se asocian al cromosoma Ph en el 75% al 80% de los casos, las mismas preceden en varios meses a las manifestaciones clínicas y hematológicas. De acuerdo a la frecuencia del tipo de anomalías asociadas, se ha reconocido la existencia de dos rutas denominadas: ruta mayor y menor. En la ruta mayor observada en un 70% de los casos, se pueden detectar la trisomía del par 8, +8 (11%), el isocromosoma 17, i(17q) (12%) y la duplicación del Ph, +Ph (15%). Incluida también en la ruta mayor con una frecuencia muy inferior (1%) se encuentra la trisomía del par 19, +19. La ruta menor está constituida por la pérdida del cromosoma Y, la monosomía del par 7 ( 7) la monosomía del par 17 ( 17) y la trisomía de los pares 17 y 21 (+17) (+21). Como única anomalía estructural, forma parte de este grupo la translocación entre los pares 3 y 21, t(3;21)(q26;q22). 6. Estudio molecular por PCR. En el momento del diagnóstico se debe realizar en forma simultánea el estudio citogenético y molecular. (21) El ensayo molecular no requiere la presencia de células en división y puede ser realizado tanto en muestras de sangre periférica como médula ósea con resultados equivalentes. Permite la identificación de la expresión del gen BCR ABL y sus isofomas variantes (e1a2, b2a2/b3a2, e19a2) contribuyendo al diagnóstico diferencial de LAL Ph (+), LNC o LMC y a identificar el 5% de los pacientes BCR ABL (+) con cariotipo normal. La caracterización molecular del clon anómalo en el inicio de la patología es fundamental para la evaluación de la enfermedad residual mínima (ERM) durante el seguimiento. Se debe considerar realizar en sangre periférica la determinación de deleciones en el cromosoma derivado 9q(+) mediante FISH y establecer los niveles de transcrito BCR ABL presentes en la muestra al debut, mediante PCR cuantitativo. (22,23) 6.1. Seguimiento y evaluación terapéutica. La evaluación de ERM en la LMC permite la detección de recaídas precoces y con ello la rápida intervención terapéutica. Debe realizarse en sangre periférica luego de lograda la RCC cada 3 o 6 meses, por PCR cualitativo o si es posible por Q PCR (PCR cuantitativo). (24,25) La cuantificación de transcritos BCR ABL en SP y MO ha demostrado resultados similares y una buena correlación de ambos. (26) El estudio IRIS estableció los distintos criterios de respuesta molecular, midiendo la reducción logarítmica del transcrito BCR ABL a partir de una línea de base estandarizada. Así mismo demostró el valor del Q PCR en predecir un buen pronóstico en aquellos pacientes que mostraron una reducción del contenido leucémico mayor de 3 logaritmos (log), respuesta molecular mayor (RMM). En cuanto a su valor predictivo de recaída los datos muestran una correlación positiva cuando se observa un aumento mayor de 2 log en los niveles del transcrito BCR ABL Resistencia al imatinib. Se ha descrito un grupo de pacientes que desarrollan resistencia al tratamiento con imatinib. Esta puede ser primaria (no respuesta al tratamiento inicial con imatinib) o secundaria (pérdida de la respuesta al imatinib) siendo los mecanismos de resistencia la amplificación genómica, sobreexpresión de BCR/ABL, mutaciones puntuales en el dominio tirosin quinasa del Abl. Estas mutaciones son poco frecuentes en fase crónica (FC) y su incidencia aumenta significativamente en estados avanzados de la enfermedad y con el aumento del transcrito BCR ABL post remisión. Se aconseja investigar la presencia de mutaciones durante el tratamiento en los casos con resistencia clínica, respuesta inadecuada al imatinib, aumento mayor de 2 log del transcrito BCR ABL principalmente las que afectan el dominio kinasa del Abl (P loop y T315I) que son las más comunes y de mal pronóstico (Tefferi A y col., 2005). 7. Ecografía abdominal con medición de los diámetros esplénicos para control evolutivo. 8. Fosfatasa alcalina leucocitaria opcional. 9. Determinación de vitamina B12 opcional. 10. Estudios de valoración general Funcionalidad renal: azoemia, creatininemia, examen de orina Uricemia Ionograma Funcional y enzimograma hepático. 11. Estudio de HLA en pacientes candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). 6 Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay

7 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica Opciones de tratamiento En la LMC, desde su descripción, se han utilizado distintas modalidades terapéuticas. Durante años se empleó la irradiación esplénica, el busulfán (Bu) o la hidroxiurea. La combinación Bu/radioterapia se usaba en nuestro medio en la década de los 70. (27) Con el busulfán se realizaba un tratamiento intermitente, se lograban remisiones que duraban en promedio de 6 8 meses, la SG en nuestro país, al comienzo de la década de los 80, era de 40 meses. (28) Las causas de muerte más frecuentes eran la crisis blástica y la aplasia medular. En la actualidad no se recomienda el uso del busulfán como tratamiento de base, reservándose únicamente para los regimenes condicionantes, en el trasplante alogénico (alo TPH). (29) Con la hidroxiurea se lograban respuestas hematológicas sostenidas, en fase crónica, con menos efectos adversos y se conseguía un rápido descenso de la leucocitosis, por lo que se aconseja su uso en situaciones de urgencia (30) o como terapia paliativa para aquellos pacientes que no han respondido a otra terapia. Las técnicas de aféresis pueden usarse como medidas de soporte, para disminuir el riesgo del síndrome de lisis tumoral. En la década de los 70 se introdujo el trasplante alogénico de médula ósea como tratamiento de elección en aquellos pacientes que tenían un donante histocompatible (31), en nuestro país el primer alo TPH en LMC se realizó en (32,33) La introducción del interferón, a mediados de los 80, constituyó el tratamiento estándar para aquellos pacientes que no tenían un donante histocompatible. (34 36) El interferón demostró prolongar la sobrevida, con una respuesta citogenética completa o mayor en 10 38% de los casos. (37,38) Estudios recientes señalan que no se han demostrado diferencias en la SG, SLE y respuesta citogenéticas, según se utilicen dosis altas (5 millones de unidades/ m 2 diarias), o 3 millones de unidades/m 2. (39) El descubrimiento del gen de fusión BCR ABL, su actividad tirosin quinasa y la demostración de que constituía el evento patogénico fundamental en el desarrollo de la LMC, condujo a la búsqueda de un fármaco que actuara a nivel molecular. La actividad del transcrito BCR ABL se definió como blanco de acción terapéutica. El STI571, o mesilato de imatinib, actúa inhibiendo en forma competitiva la fosforilación de quinasas BCR ABL y al receptor del factor de crecimiento plaquetario. El mecanismo de acción del imatinib es unirse al receptor del ATP en la molécula del BCR ABL, impidiendo la fosforilación de los residuos de tirosina de ese transcrito y de otras proteínas. Estudios preclínicos revelaron que el imatinib inhibe específicamente la población de células proliferantes que expresan BCR ABL, in vitro e in vivo. (40) Se ha demostrado su actividad en todas las fases de la LMC, pero el mayor número de respuestas estables se ha observado en la fase crónica. (41,42) Instituto Nacional del Cáncer (43) El imatinib inhibe la oncoproteína BCR/ABL. En 454 pacientes con LMC en fase crónica resistentes al interferón (INF), el imatinib indujo respuestas citogenéticas en 60% de los pacientes y respuesta hematológica completa en 95%. El 89% no evolucionó a fase acelerada o blástica con un seguimiento medio de 18 meses. (44) [Nivel de prueba: 3iiiDiii] En 261 pacientes con LMC en fase crónica, resistentes al INF que fueron tratados con imatinib, con un seguimiento medio de 45 meses, 75% estaba vivo en fase crónica y 26% presentó a 4 años respuesta molecular completa (RMM) negativización del BCR/ ABL por RT PCR. (44) [Nivel de prueba: 3iiiDiii] En el ensayo IRIS en 1106 pacientes sin tratamiento previo, que recibieron en forma aleatoria imatinib o INF más citarabina. La tasa de respuesta citogenética completa (RCC) fue de 76% con imatinib en comparación con 14% para el INF más citarabina, con un seguimiento mediano de 19 meses. (46) [Nivel de prueba: 1iiDii] A los 18 meses, 96,7% de los pacientes que recibía imatinib había logrado evitar la evolución a una FA o blástica, en comparación con 91,5% del grupo que recibía INF más citarabina (P< 0,001). A los 5 años de mediana de seguimiento de este ensayo, el mesilato de imatinib produjo una RCC en más de 80% de los participantes, con una tasa anual de evolución a la FA o crisis blástica de 2% en el primer año a menos de 1% en el cuarto año. (47) Además, la tasa de sobrevida general (SG) para todos los pacientes a los 5 años era de 89%, con menos de 50% de todas las muertes (4,5%) causadas por la LMC. Actualmente el tratamiento de primera línea para los pacientes con LMC, en fase crónica de diagnóstico reciente implica el uso de mesilato de imatinib. (48) En un ensayo de 114 pacientes tratados en primera línea con el doble de la dosis regular de imatinib (400 mg dos veces al día), después de un seguimiento mediano de 15 meses, ningún paciente habia evolucionado a la FA o blástica y 63% no mostró BCR/ABL por RT PCR. (46) [Nivel de prueba: 3iiiDiii] Las dosis altas de mesilato de imatinib, los inhibidores de tirosin quinasa alternativos como dasatinib o nilotinib, y el trasplante alogénico de células progenitoras, se implementan en la actualidad en caso de respuesta subóptima, resistencia o recaída, y se encuentran bajo evaluación clínica como enfoques de primera línea. (49 52) Todos estos temas han llevado a una reevaluación activa de las recomendaciones a fin de obtener una terapia de primera línea óptima para la LMC en fase crónica. (53) Tratamiento de primera línea (Tabla 8) LMC en fase crónica Recomendación: Mesilato de imatinib por vía oral, a la dosis de 400 Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay 7

8 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese 2007 mg/d. Los comprimidos deben administrarse con las comidas preferentemente en el desayuno, o dividido en dos tomas cada 12 horas, según tolerancia. Seguimiento (Tabla 9) Hemograma. Los pacientes en tratamiento con mesilato de imatinib a la dosis de 400 mg/d en fase crónica deben seguirse con control clínico y hemograma semanal hasta la estabilización de los recuentos, luego de la remisión hematológica completa (RHC) cada 2 o 4 semanas y posteriormente a la RCC cada 4 o 6 semanas. Funcional y enzimograma hepático, se tiene que solicitar inicialmente en forma semanal por 4 semanas y luego mensual. Estudio citogenético. Se recomienda realizar el estudio citogenético, hasta la RCC, cada 6 meses, descendiendo la frecuencia a cada 12 o 18 meses, luego de la misma, por la posibilidad de desarrollo de anomalías clonales, en la población PH negativa (2B NCCN). Estudio molecular BCR ABL. Los niveles del transcrito BCR ABL deben medirse por PCR (si es posible métodos cuantitativos) cada 3 a 6 meses, luego que el paciente alcanza la RCC. Cuando se comprueba un aumento de más de 1 logaritmo en los niveles, debe repetirse la cuantificación en un mes y si se confirma el aumento, monitorizarlo mensualmente. Mutaciones. Estudios para descartar mutaciones (ABL KD): tienen que considerarse, si hay respuesta subóptima, recaída hematológica, citogenética o ascenso del BCR ABL. Tratamiento según evaluación de la respuesta (Tabla 8) A los 3 meses de iniciado el tratamiento se debe evaluar la respuesta. Si el paciente está en remisión hematológica completa (RHC) se continúa con imatinib a la dosis de 400 mg/d y se reconsidera nuevamente a los 6 meses. Si no existe RHC o en casos de recaída hematológica se plantea realización de alo TPH, si es pasible del mismo o se pasa a dasatinib 70 mg c/12 h v.o./día o nilotinib 800 mg/día v.o. A los 6 meses se debe realizar: estudio citogenético en médula ósea. Si hay RCC se realiza estudio molecular por PCR en sangre periférica, estableciendo el nivel mínimo de detección de la técnica, de estar disponible, es de elección el PCR cuantitativo (Q PCR). Si existe respuesta citogenética mayor, (RCMa) o completa (RCC), se puede continuar con igual dosis de imatinib. Si existe respuesta citogenética menor (RCMe) o parcial (RCP) se puede continuar con igual dosis de imatinib o aumentar la dosis a mg/d, según tolerancia. Si no existe respuesta citogenética o está en recaída, se puede, aumentar la dosis a mg/d, según tolerancia, realizar alo TPH si es pasible del mismo o se pasa a dasatinib o nilotinib. A los 12 meses se repite el estudio citogenético en médula ósea. Si se logra RCC continúa en tratamiento con imatinib y se realiza estudio molecular Q PCR en sangre periférica. Si hay RCP, se continúa con la misma dosis de imatinib hasta los 18 meses o se aumenta la dosis a mg/d según tolerancia. Si tiene RCMe, no respuesta o está en recaída citogenética, se realiza alo TPH si es pasible del mismo, se pasa a dasatinib o nilotinib, o se introduce en estudios clínicos. A los 18 meses se repite el estudio citogenético en médula ósea Si se logra RCC continúa en tratamiento con imatinib y se realiza estudio molecular Q PCR en sangre periférica. Si tiene RCP, RCMe, no respuesta o está en recaída citogenética, se realiza alo TPH si es pasible del mismo, se pasa a dasatinib o nilotinib o se introduce en estudios clínicos. LMC en fase acelerada o blástica La evolución natural de una LMC en fase crónica, es hacia una fase acelerada (FA) o hacia una fase blástica (FB), que puede ser mieloide o linfoide. Clasificación Existen diversas propuestas de clasificación para FA o FB (Tablas 10, 11) pero se propone utilizar la clasificación de la OMS: OMS: fase acelerada 10 19% de blastos en SP o MO. Basófilos: 20% en SP. Trombocitopenia persistente < 100 x 10 9 /l no relacionada con tratamiento o trombocitosis > 1000 x 10 9 /l que no responde al tratamiento. Aumento de la esplenomegalia y de los GB, que no responden al tratamiento. Evidencia citogenética de evolución clonal. OMS: fase blástica > 20% blastos en SP o MO. Proliferación blástica extramedular. Grandes focos de blastos en BMO. Tratamiento LMC en fase acelerada o blástica Para decidir la opción terapéutica se debe determinar si el paciente debuta en fase avanzada (FA o FB), o si se trata de un paciente en el cual existió progresión de la enfermedad bajo tratamiento con imatinib. Históricamente, las tasas de respuesta obtenidas con los tratamientos convencionales en pacientes con LMC en crisis blástica son decepcionantes y peores que los que se logran con terapias 8 Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay

9 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica de inducción estándar en caso de LAM o LAL de novo. A modo de ejemplo, en un estudio de pacientes en FA o FB la tasa de respuesta (RP u obtención de segunda FC) con quimioterapia intensa fue de 46% y 48% respectivamente, siendo la sobrevida promedio de 6 meses. Los pacientes que lograron remisión y pudieron proceder a trasplante tuvieron una sobrevida media de 21 meses. (54,55) Para los pacientes que debutan en fase avanzada, el imatinib proporciona claros beneficios terapéuticos y citogenéticos. En pacientes en FA, los mejores resultados se obtienen con una dosis diaria de imatinib de 600 mg/día con respuesta hematológica en 82%, RHC en 37%, RCC en 19 43% y sobrevida libre de progresión a 3 4 años de 40 53%. (56,57) En pacientes en FB que responden inicialmente, la duración de la respuesta será probablemente corta. Más de 80% recaen en un período inferior a 2 años, por lo cual debe definirse la posibilidad de alo TPH de donante relacionado o no relacionado. En pacientes que progresan a fase avanzada, que no recibieron imatinib, el tratamiento se inicia con mg/día según tolerancia. Pacientes que progresan a fase avanzada bajo tratamiento con imatinib deben pasar a recibir inhibidores de la tirosin quinasa de segunda generación, dasatinib o nilotinib, excepto si presentan la mutación T315I para la cual dichos fármacos no son efectivos. Aquellos que se encuentran en FB, ya sea mieloide o linfoide, deben ser tratados con poliquimioterapia. (58 61) Una vez obtenida la remisión o una segunda fase crónica, se debe plantear la realización de un alo TPH. La recaída en tratamiento con imatinib se asocia con mala SG, a pesar del tratamiento con nuevos inhibidores de tirosin quinasa o trasplante alogénico. En un estudio, la sobrevida a 3 años en pacientes en FB o FA que fallaron a imatinib fue de 7% y 30%, respectivamente. (62) LMC en fase acelerada (Tabla 12) Recomendación: 1) Inhibidores de tirosin quinasa: Dasatinib o Nilotinib. Imatinib 600 a 800 mg/día según tolerancia. 2) Alo TPH luego de los inhibidores de tirosin quinasa, si es pasible del mismo o introducirlo en estudios clínicos. LMC en fase blástica (Tabla 13) Se debe realizar mielograma con inmunofenotipo por citometría de flujo para determinar el linaje de los blastos. Si no es posible este estudio se realizará citoquímica con estudio de peroxidasa y TdT, para determinar si los blastos son mieloides o linfoides. Se efectuará estudio citogenético con fines pronósticos. El tratamiento se orientará según el inmunofenotipo o la citoquímica, realizando el tratamiento acorde a LAM o LAL, se puede emplear o asociar imatinib si no lo recibió previamente o introducir al paciente en estudios clínicos. Recomendación: Dasatinib o nilotinib determinar, si es posible, mutaciones y descartar T315I Imatinib 800 mg/día. Debido a que penetra escasamente en SNC debe considerarse evaluación/profilaxis del SNC En ambos casos se seguirá con alo TPH si es pasible del mismo. Según fenotipo de la leucemia: Mieloblástica o mixta: inducción tipo LAM (Daunorrubicina/Citarabina, Citarabina altas dosis, FLAG Ida +/ Gemtuzumab). Linfoblástica: inducción de LAL (BFM, HyperC VAD/MA). Candidato a trasplante alogénico convencional: Alo TPH relacionado o no. No candidato a trasplante alogénico convencional: Alo TPH con CIR, auto TPH para llevarlo a una segunda fase crónica. Criterios de respuesta hematológica y citogenética Respuesta hematológica completa (RHC): Normalización del hemograma con leucocitosis < x 10 9 /L. Plaquetas dentro de rango normal. Ausencia de elementos inmaduros, promielocitos, mielocitos o blastos en sangre periférica. Ausencia de síntomas o signos de la enfermedad con desaparición de esplenomegalia palpable. Respuesta hematológica parcial (RHP): Presencia en el hemograma de células inmaduras (blastos, promielocitos o mielocitos). Descenso del recuento plaquetario < 50%, con relación al recuento pre tratamiento, pero superior a x 10 9 /l. Persistencia de esplenomegalia con < 50% respecto al tamaño pre tratamiento. Respuesta citogenética (RC): El estudio citogenético permite evaluar la respuesta al tratamiento estableciendo el porcentaje de células Ph+. Así se establecen los siguientes grupos: Respuesta nula (RCN) persistencia de más de 95% Ph+ Respuesta mínima (RCMi) persistencia entre 65 95% Ph+ Respuesta menor (RCMe) persistencia de 36 65% Ph+ Respuesta mayor (RCMa) menos de 35% Ph+ Respuesta completa (RCC) 0% Ph+ En aquellos casos en que el tratamiento logre alcanzar la negativización del cromosoma Ph mediante técnicas de citogenética clásica, debe evaluarse la persistencia de células Ph+, mediante técnicas de mayor sensibilidad. Pueden ser utilizadas para ello: Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay 9

10 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese 2007 a) Técnicas cito moleculares de hibridización in situ fluorescente (FISH). La utilización de sondas específicas, permite el análisis de células en metafase así como en núcleos interfásicos. b) Técnicas moleculares de PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Se ha detectado la aparición de clones Ph negativos portadores de otras anomalías citogenéticas (más frecuentemente trisomía del par 8) en el tratamiento con imatinib. Esto ha llevado a que aun después de la desaparición del cromosoma Philadelphia, se evalúen citogenéticamente estos pacientes para establecer cuáles anomalías surgen y qué implicancias pronósticas pueden tener. Tratamiento de la leucemia mieloide crónica, en fase resistente o refractaria Definiciones Refractariedad hematológica primaria: se define como la ausencia de respuesta hematológica, luego de 3 meses de tratamiento con imatinib, o la no RHC luego de 6 meses de tratamiento. Refractariedad citogenética primaria: se define como la ausencia de respuesta citogenética luego de 6 meses, o la no RCC luego de 18 meses de tratamiento. Resistencia hematológica y citogenética secundaria: se define como la pérdida de la respuesta hematológica o citogenética lograda (Baccarani et al., 2006; Hughes et al., 2006). Resistencia molecular primaria o respuesta molecular subóptima: se define como la ausencia de respuesta molecular mayor (RMM), luego de 18 meses de tratamiento. Resistencia molecular secundaria: se define por el aumento significativo y reproducible en la cantidad de transcritos BCR ABL. Se observa refractariedad primaria en pacientes de reciente diagnóstico en menos del 5% de los casos, por año, siendo más frecuente en fases más avanzadas. (63) En el estudio IRIS a 5 años, se ha demostrado una frecuencia anual estimada de resistencia secundaria de 0.9% 7.5%. En el 30 50% de los casos se debe a mutaciones a nivel del dominio ABL quinasa. (64) En FA 33% de los pacientes presentan refractariedad hematológica primaria al tratamiento con imatinib, mientras que en la FB el porcentaje asciende a 66%. Existen pacientes que se definen como respondedores lentos, que no alcanzan la RCC y la respuesta molecular, en los plazos esperados. Esto no es de mal pronóstico, en el estudio IRIS se observó que tienen una evolución similar a la de los que alcanzan la RCC en los plazos esperados. A estos pacientes no se les debe suspender el imatinib excepto que exista una mejor opción terapéutica. El aumento de la dosis de imatinib a 800 mg/día puede ser útil en algunos de los casos de resistencia, pero en estas situaciones la respuesta es de corta duración y la tolerabilidad a las dosis altas del fármaco sigue constituyendo un problema. El desarrollo de resistencia y refractariedad al imatinib ha conducido a la búsqueda de nuevos fármacos. Surgen así los inhibidores de la tirosino quinasa de segunda generación, como el nilotinib y el dasatinib. Se encuentran en fase I nuevos inhibidores de tirosin quinasa, fármacos que actúan en la unión de la tirosin quinasa con su sustrato, vacunas, e inhibidores de la farnesyl transferasa. En esta etapa vuelve a ser una opción el alo TPH. Dasatinib En junio de 2006 la FDA aprobó el uso de dasatinib en pacientes con LMC (en todas sus fases), que eran resistentes o habían presentado intolerancia al imatinib. Es de administración oral y actúa inhibiendo distintas quinasas: al gen BCR ABL, a la familia de las Src quinasas, al receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas y al c Kit. La familia de las Src quinasas tiene un rol crítico en el desarrollo de la oncogénesis y contribuye a la persistencia de fenotipos malignos. In vitro, ha demostrado ser 325 veces más potente que el imatinib; esto se debería a su capacidad para unirse con las formas activas e inactivas del gen ABL. Estudios preclínicos han demostrado que actúa sobre 18 de 19 mutaciones que determinan resistencia al imatinib, pero no tiene acción sobre la T315I. El dasatinib determinaría una inhibición más efectiva del gen BCR ABL, tendría una menor sensibilidad al gen de MRD, y su acción sobre otras quinasas contribuiría a la respuesta citogenética. Estudios fase I en pacientes resistentes o intolerantes al imatinib, mostraron en FC: RHC en 92%, RCMa en 45% y RCC en 30% de casos. En FA: RHMa en 82%, RHC en 45% y RCC en 21%, a los 12 meses, 95% de los pacientes en FC, mantuvieron la respuesta, y 82% en FA, a los 5 meses. (65) El estudios en fase II (START: SRC/ABL Tyrosine kinase inhibition Activity Research Trial). En 387 pacientes en FC tratados con 70 mg de dasatinib 2 veces/día se obtuvo: RHC en 91%, RCMa en 59% y RCC en 49%. En 174 pacientes en FA se obtuvo: RHMa en 64%, RHC en 45%, RCMa en 39% y RCC en 32%. En CB linfoide, se observó RHC, RCMa, y RCC, en 52%, 46% y 29%, respectivamente. En CB mieloide se observó RHC, RCMa y RCC en 34%, 33% y 26%, respectivamente. (66) En el estudio aleatorizado fase II, START R, en pacientes en FC que no habían presentado respuesta a dosis de imatinib que oscilaban entre mg/día, se comparó 101 pacientes con dasatinib a la dosis de 70 mg 2 veces/día contra 49 con altas dosis de imatinib (800 mg/día). Se obtuvo: RHC en 93% y 82% de los tratados con dasatinib y altas dosis de imatinib, respectivamente. A los 3 meses se obtuvo RCMa y RCC en 36% y 22% de los tratados con dasatinib y en 29% y 8% de los tratados con imatinib. A los 15 meses la RCMa fue de 52% y 33 y la RCC de 40% y 16% en los tratados con dasatinib e imatinib, respectivamente. La falla en el tratamiento a los 6 meses fue de 15% y 76% y a los 15 meses de 28% y 82%, en los tratados con dasatinib e imatinib, respectivamente. (67) Entre los efectos colaterales se destacan: mielosupresión que revierte con la suspensión del fármaco y que es 10 Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay

11 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica más frecuente en las etapas tardías de la enfermedad. La mielosupresión estaría relacionada con una rápida eliminación de la clona BCR ABL (+). La neutropenia se observa entre los días 2 y 149 de iniciado el tratamiento y la plaquetopenia entre los días 11 y 368. El G CSF, se puede usar para mantener un recuento de neutrófilos aceptable, sin suspender el tratamiento con dasatinib. (68,69) Otros efectos adversos son el edema superficial periférico, derrame pleural, derrame pericárdico, náuseas, diarrea, alteraciones del hepatograma, hipocalcemia, rash. Nilotinib Es un fármaco de administración oral que actúa inhibiendo distintas quinasas: al gen BCR ABL, al receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y al c Kit. Al igual que el imatinib es capaz de unirse a la forma inactiva del gen BCR ABL. Surge de una modificación en la estructura del anillo del imatinib, determinando que sea 30 veces más potente que dicho fármaco. Tiene actividad sobre todas las mutaciones del gen BCR ABL, excepto sobre la T315I. (70) En un estudios en fase I en 119 pacientes con LMC (70) (17 en FC, 56 en FA, 24 FB mieloide y 22 en FB linfoide), que no mostraron respuesta al tratamiento con Imatinib, demostraron los siguientes resultados: en FC, RHC en 92% y respuesta citogenética (RC) en 53% de los casos. En FA, 74% logró respuesta hematológica (RH) y 55% RC. En FB, mieloide, 42% tuvieron RH y en FB linfoide, 33%. Globalmente se obtuvo RC en 27% de los casos. La dosis empleada de nilotinib osciló entre mg/día. (70) Estudios en fase II están evaluando la respuesta con dosis de 400 mg/2 veces/día, en pacientes resistentes o intolerantes al Imatinib. Datos preliminares mostraron: en 132 pacientes en FC (69% resistentes y 31% intolerantes) presentaron RHC 69%, RCC 25% y RCP 17%, RCMe 11% y RC mínima 16%. En FA, de 64 pacientes, 44% presentó RH y 17% RHC. Respuesta citogenética se obtuvo en 46 pacientes (RCC 11, RCP 9, RCMe 11 y RC mínima en 15). En FB en 24 pacientes, y 16 portadores de LAL Ph(+) (1 ERM y 23 en recaída o refractarios). Se obtuvo RH en 12,5% (1 RHC, 1 retornó a FC y 1 presentó respuesta medular sin evidencia de leucemia); 7 pacientes en FB lograron respuesta citogenética (5 RCC y 2RCP). En 31% con LAL Ph (+) se observó remisión completa. (71) El nilotinib tiene una modesta actividad en pacientes con LMC resistentes al imatinib y dasatinib. (72) Entre los efectos adversos causados por el nilotinib se destacan: neutropenia y plaquetopenia, más frecuentes en etapas avanzadas, hiperbilirrubinemia en pacientes que recibieron dosis de nilotinib de 1200 mg/d, fatiga, prurito, cefalea, calambres musculares y alteraciones intestinales. Recomendación: En pacientes con LMC, que han demostrado resistencia o refractariedad al tratamiento con imatinib se plantea el uso de dasatinib a la dosis de 100 mg/ día o 70 mg/2 veces/día o nilotinib 400 mg/2 veces/ día o una toma de 800 mg/día. Trasplante de médula ósea En 1957, E D. Thomas realizó los primeros trasplantes alogénicos (alo TPH) en humanos. (73,74) En 1985 el Prof. Roberto De Bellis y su equipo, integrado por los Dres. Martha Nese, Jorge Dilandro, Ada Caneiro, Laura Bello y Andrés Miller introducen la técnica de trasplante de médula ósea en Uruguay. (33) En la actualidad el alo TPH ha pasado a segunda línea en el tratamiento de la LMC, a pesar de que continúa siendo la única opción potencialmente curativa. Se acepta que los pacientes con LMC que reciben un alo TPH y logran una remisión molecular con BCR ABL indetectable por RT PCR, mantenido durante años, pueden considerarse curados, sin embargo se han observado recaídas luego de 5 años. (75) En alo TPH reportados al IBMTR, entre 1998 y 2004, la probabilidad de sobrevida a los 3 años, en trasplantes HLA idénticos fue de: 73%±1 en los realizados antes del año del diagnóstico y 59%±2 en los trasplantados luego del año, en HLA idénticos no relacionados fue de 56%±2 y 48%±1 respectivamente. (76) La morbilidad y mortalidad del procedimiento y la probabilidad de obtener un donante limitan el procedimiento. Sólo un 30% de los pacientes tiene un donante HLA idéntico. La sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global son claramente superiores si se realiza el trasplante en fase crónica, que en fase acelerada o crisis blástica. Se recomienda realizar alo TPH en pacientes con respuesta subóptima, refractarios o en recaída luego del tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosin quinasa. Como tratamiento inicial cuando hay un alto riesgo por la enfermedad y un bajo riesgo relacionado al trasplante, luego de evaluación de la respuesta al imatinib. En pacientes en los que no se logra remisión hematológica luego de 3 meses de tratamiento con imatinib En pacientes en los que se logró remisión hematológica a los 3 meses pero no respuesta citogenética luego de 6 12 meses de tratamiento con imatinib En fase acelerada o blástica, luego de tratamiento de inducción ya referido. Recolección de células hematopoyéticas Se comparó la cosecha de células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica (CPSP) vs. médula ósea (CP- MO) y se comprobó en la CPSP tiempos de engraftment más rápidos, con un riesgo equivalente de enfermedad injerto versus huésped (GVHD) aguda y una GVHD crónica manejable. Champion et al. en una revisión sobre la experiencia del IBMTR y el European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), analiza retrospectivamente la evolución de 288 pacientes sometidos a TPH con CPSP Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay 11

12 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese 2007 vs. 536 con CPMO, todos con donantes relacionados HLA idénticos, sin depleción de linfocitos, con una media de seguimiento de 12 meses. La recuperación de neutrófilos y plaquetas es significativamente más corta con CPSP (14 vs. 19 días y 18 vs. 25 días), lo que acortó los tiempos de internación a favor del primer grupo. La incidencia de GVHD aguda no es diferente, pero sí de la forma crónica que es mayor con CPSP. La mortalidad relacionada al trasplante (MRT), la SLE y la probabilidad de recaída son similares. (77) La LMC necesita asociado a la GVHD, el efecto injerto vs. leucemia (GVL) como uno de los mecanismos de curación Las técnicas estándar de depleción de linfocitos en el inóculo disminuyen drásticamente la GVHD pero aumenta los riegos de falla de engraftment y recaída de la enfermedad. Recomendación Cosecha de progenitores de sangre periférica (CPSP). Según protocolo del centro o caso clínico puede realizarse CPMO y/o CPSP. Tratamientos condicionantes Los tratamientos condicionantes clásicos para la LMC asocian altas dosis de quimioterapia e irradiación corporal total o quimioterapia sola. Uno de los más usados es busulfán y ciclofosfamida (Bu/Cy). (78) Con estos planes se provoca una adecuada inmuno supresión para lograr el engraftment y mayor posibilidad de eliminación de células leucémicas remanentes, asociando el efecto de la quimioterapia al de GVL. Recomendación: Bu/Cy. Los regímenes semiablativos o condicionantes de intensidad reducida (CIR) se basan en el uso de tratamientos quimio o radioterápicos de menor intensidad, que presentan una mejor tolerancia, una menor toxicidad y una menor GVHD aguda. (79) Su objetivo es controlar la enfermedad por medio del efecto inmunológico originado por la reacción injerto versus leucemia (GVL). Está indicado en pacientes en los cuales la morbi mortalidad asociada al trasplante convencional sería excesivamente elevada, debido a la edad u otros factores de riesgo. Con esta modalidad de trasplante, en general se logra inicialmente un quimerismo parcial, transformándose en completo con la supresión de la inmunosupresión o con la infusión de linfocitos del donante (ILD). Recomendación Pacientes en los cuales se espera una alta mortalidad relacionada al trasplante, ya sea por la edad u otros factores de riesgo. El plan de condicionamiento depende del protocolo del centro. Los regímenes más usados son: Bu/Cy/Fludarabina. Bu/Fludarabina. Ciclofosfamida / fludarabina / ATG. Fludarabina/melfalán. Irradiación corporal total fraccionada a dosis reducida, asociada o no a fludarabina. Profilaxis de la GVHD La profilaxis de la GVHD depende del protocolo del centro. Se puede realizar ciclosporina con o sin metotrexate, micofenolato mofetílico o tracolimus entre otros. Tratamiento de la recaída luego del trasplante Se recomienda el uso de imatinib en caso de recaída citogenética, asociado o no a infusión de linfocitos del donante. (80 82) Se plantea que esta opción aumente la proporción de pacientes en los que se logra una remisión molecular mantenida, duradera y una posible curación. Trasplante con donante no relacionado Uno de los principales problemas del alo TPH es la dificultad para obtener un donante relacionado. Es posible realizar trasplantes con una fuente alternativa de células hematopoyéticas: donante no relacionado compatible (histoidéntico), donante relacionado no histoidéntico, o células progenitoras hematopoyéticas de cordón umbilical (CPCU). La LMC es la patología con mayor incidencia de TPH no relacionado en los EUA. La posibilidad de conseguir un donante a través de los diferentes registros de donantes es de 60% y los tiempos de búsqueda son de un promedio de 4 meses. El TPH con donante no relacionado es un procedimiento de mayor riesgo con una mortalidad mayor pero con un claro potencial curativo. Los pacientes sometidos a trasplantes de donantes no emparentados generalmente son más jóvenes y tienen un intervalo de tiempo mayor entre el diagnóstico y el trasplante. El National Marrow Donor Program (NMDP) 83 sobre un total de 1423 pacientes con LMC, con una media de edad de 35 años, presenta a los 3 años una sobrevida del 37%. Para el IBMTR (76) la sobrevida con trasplante no relacionado idéntico, realizado antes del año del diagnóstico, en 2380 pacientes registrados entre fue del 56% a los 3 años, y cuando se realizó después del año fue del 48%. La mayoría de las recaídas ocurren en los primeros 5 años, pero han ocurrido hasta 9 años después del TPH. Los trasplantes de donantes no relacionados están asociados con un riesgo mayor de rechazo del injerto e infección, la frecuencia de recaída es más baja. La posibilidad de utilizar donantes no histoidénticos relacionados, sería una opción en la decisión de pacientes sin otras alternativas terapéuticas y sin donante histoidéntico no relacionado, que además requeriría de procedimientos especiales, como ser depleción linfocitaria del inóculo, tratando de manejar la GVHD y su morbimortalidad. El trasplante con células de cordón se realiza principalmente en niños, por el número de progenitores que se obtienen con la técnica y la LMC es excepcional en el niño. 12 Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay

13 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica Papel del tph autólogo Al comienzo de la década de 1990 el grupo del Hospital San Martino de Génova, Italia, empezó a realizar TPH autólogos, con recolección de stem cell periféricas Ph, Usando esquemas de movilización tipo ICE, mini ICE y G CSF, en LMC en fase crónica tempranas colectadas precozmente. Se realizó esta técnica en 33 pacientes donde la reconstrucción hematopoyética Ph la observaron en 48% de los pacientes. Todos recibían mantenimiento con INF e IL2. Nueve pacientes permanecían en respuesta citogenética completa a los 31 meses. Hasta el momento no hay resultados concluyentes. (84) El advenimiento del imatinib y los nuevos inhibidores de la tirosin quinasa, abren una nueva perspectiva para el auto TPH, en paciente que logren la negativización molecular. La cosecha de progenitores en esa etapa, facilitaría una segunda fase crónica en caso de recaídas. Se requieren estudios prospectivos para poder obtener conclusiones definitivas. Pacientes candidatos a TPH Primera decisión Pacientes en tratamiento con imatinib A los pacientes con respuesta subóptima al imatinib puede ofrecerse un alo TPH. Se considera respuesta subóptima cuando: 1. No hay remisión hematológica luego de los 3 meses 2. No hay respuesta citogenética luego de 6 meses 3. No hay respuesta citogenética completa luego de 18 meses Si se puede realizar Q PCR (cuantitativo) 1. Si no hay RMMa (menos de 3 log de reducción del BCR/ABL), a los 18 meses 2. Hay aumento de 2 log por Q PCR o detección de mutaciones en la región quinasa del ABL. Segunda decisión Si el paciente es candidato para TPH, si tiene < 45 años debemos evaluar si tiene un donante histocompatible relacionado (DIR) y si tiene menos de 35 años y no tiene DIR se debe realizar una búsqueda en el Registro Internacional de Donantes. Si es un paciente de alto riesgo el límite de edad para la realización del TPH, aumenta en 10 años, y si es una LMC de bajo riesgo, disminuye en 10 años. Tercera decisión. Indice de Gratwohl El grupo de Gratwohl y colaboradores (85), de acuerdo a los datos aportados por el grupo Europeo de trasplantes definieron 5 factores pronósticos principales, confeccionando un score de riesgo que permite estratificar la posibilidad de sobrevida y mortalidad relacionada al alo TPH en la LMC. Estos factores son: El tipo de donante: 0= donante hermano HLA idéntico 1= donante compatible no relacionado Fase de la enfermedad: Edad del paciente: Combinación de sexo: Intervalo del diagnóstico al trasplante: 0= 1 era fase crónica FC 1= fase acelerada FA 2= fase blástica o posteriores FC 0 < 20 años 1 = años 2 > 40 años 0= iguales, masculino/ femenino 1 = donante femenino, receptor masculino 0 12 meses 1 12 meses El cálculo de estos factores de riesgo se correlaciona con la sobrevida actuarial. Es muy útil para el clínico en el momento que tiene que optar por realizar o recomendar un alo TPH. (86,87) De acuerdo a la puntuación obtenida en cada paciente se calcula cuál es la posibilidad de sobrevida libre de enfermedad a los 5 años expresada en porcentaje (%) y cuál es la mortalidad relacionada al trasplante. Factores de riesgo SLE a los 5 años MRT % 20% 23% 2 47% 31% 3 37% 46% 4 35% 51% 5, 6, % 71 73% La presencia del CMV es otro de los factores a tener en cuenta. El índice de Sokal se utiliza con fines similares y valora: edad, tamaño del bazo, número de plaquetas y porcentaje de blastos en sangre periférica. Si no tiene donante o el paciente se niega a recibir un TPH, se sigue la línea de tratamiento como para un paciente que no es candidato a trasplante. Seguimiento post trasplante Pacientes en RHC post trasplante raramente presentan persistencia de metafases Ph(+), en cambio el estudio molecular detecta el transcrito BCR ABL en aproximadamente el 50% de ellos en el primer trimestre post trasplante, no asociándose en la mayoría de los casos a recaída hematológica. La incidencia de PCR (+) decrece con el tiempo siendo menor al 10% luego del primer año post trasplante. Se ha demostrado que el RT PCR, predice el riesgo de recaída en trasplante dependiendo del momento específico en que se detectó la ERM. Cabe recordar que existe un grupo de pacientes con largo tiempo de sobrevida que expresan bajos niveles de ERM. La detección de ERM luego TPH identifica pacientes con alto riesgo de recaída cuando es detectada por PCR entre 6 12 meses post trasplante o Q PCR (+) entre los 3 6 meses. La técnica de FISH en trasplante es menos indicada ya que es menos sensible Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay 13

14 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese 2007 que RT PCR y su valor comparativo para establecer recaídas permanece sin ser determinado. Tefferi y col. sugieren realizar la evaluación post trasplante cada 6 meses durante los 2 primeros años tanto por PCR como por Q PCR. Recomendación Realizado el TPH si se logró la RCC, se debe continuar pos trasplante, con monitoreo del ABL BCR por Q PCR en sangre periférica cada 3 6 meses durante 2 años y luego cada 6 o 12 meses por 3 años. Si el PCR es (+) se realiza estudio citogenético en médula ósea, si es negativo entra en protocolos de seguimiento. Si el citogenético en médula ósea es (+) se debe tener en cuenta si desarrolló o no enfermedad injerto versus huésped (GVHD). Si desarrolló GVHD se puede iniciar imatinib, dasatinib o pasar a tratamiento con IFN, o iniciar estudios clínicos. Si no desarrolló GVHD, se suspende la inmunosupresión y se espera si aparece la GVHD y la reacción injerto contra leucemia (GVL) e instala la RCC. Si logra RCC, se realiza estudio BCR ABL si es negativo control. Si es positivo se aconseja realizar Q PCR, si aumenta, se realiza infusión de linfocitos del donante (DLI) o se trata con imatinib, dasatinib, IFN, o entra en ensayos clínicos. Análisis de quimerismo En el trasplante alogénico la infusión de progenitores hematopoyéticos, además de reconstituir el sistema inmune del receptor, induce un efecto «antitumoral» de las células del donante contra las células neoplásicas del receptor conocido como «efecto injerto contra leucemia» especialmente en protocolos no ablativos. Después del trasplante es importante poder monitorear la dinámica del implante hematopoyético. La coexistencia de células de distinto origen en un mismo individuo «quimerismo» revela grados diferentes de relación entre las poblaciones celulares de ambos orígenes: receptor/donante. Esto ha permitido clasificar dicho quimerismo en total, mixto, micro o de linaje, de acuerdo a la relación porcentual existente y a la población celular analizada. Múltiples técnicas han sido utilizadas para «medir» este quimerismo. En los casos de trasplantes entre individuos del mismo sexo, grupo sanguíneo, HLA idénticos, el análisis de regiones variables del ADN resulta útil para identificar diferencias entre donante y receptor, que permiten analizar el estado de quimerismo post trasplante. Estudio de quimerismo post TPH en LMC 1. Qué sistemas estudiar. 2. Cómo. 3. En qué muestras. 4. Cuándo y con qué frecuencia. 5. En qué poblaciones celulares. A) Trasplante convencional: 1. Microsatélites. Inicialmente 10 loci en TPH emparentado y 6 en no relacionado para encontrar por lo menos 2 discriminantes. 2. PCR múltiple electroforesis en poliacrilamida en secuenciador automático. 3. De rutina en sangre periférica. Sólo en situaciones particulares se coordinarán estudios en médula ósea. 4. Al mes Si existe quimerismo total, cada 3 meses en el primer año y cada 6 en el 2º año Si no existe quimerismo total: 3 estudios consecutivos mensuales. 5. El primer estudio (al mes) no analizar subpoblaciones. El segundo estudio (mes 3 post TPH) subpoblaciones. Si existe quimerismo mixto en alguna subpoblación continuar análisis secuencial en subpoblaciones. B) TPH con regímenes de condicionamiento de intensidad reducida o no mieloablativo: 1. Microsatélites. Inicialmente 10 loci en TPH emparentado. 2. PCR múltiple electroforesis en poliacrilamida en secuenciador automático. 3. De rutina en sangre periférica. Sólo en situaciones particulares se coordinarán estudios en médula ósea. 4. Mensual, el primer trimestre. Luego de acuerdo a situación QM/QT, respuesta de la enfermedad y posibles complicaciones. 5. Subpoblaciones: linfocitos T, B, neutrófilos. 14 Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay

15 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica Clasificaciones de los Desórdenes mieloides crónicos. Tablas 1, 2, 3. Tabla 1. Dameshek 1951 LEUCEMIA MIELIODE CRÓNICA (LMC) TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE) POLICITEMIA VERA (PV) MIELOFIBROSIS IDEOPÁTICA (MFI) Tabla 2. OMS SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS (SMP): A) LMC B) TE C) PV D) MFI SMD/SMP: E) LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA (LNC) F) LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA (LEC) G) SINDS. HIPEREOSINOFÍLICOS (SHE) H) SMPC INCLASIFICABLES LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA (LMMC) LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA JUVENIL (LMMJ) LMC ATIPICA MASTOCITOSIS SISTÉMICA (MS) Tabla 3. Clasificacion semi-molecular de los desordenes mieloides cronicos. Tefferi y Gilliland 1. SMD 2. SMPC: CLÁSICOS: I) Molecularmente definidos: LMC (bcr/abl +) II) Designación clínico-patológica: (bcr/abl-) frecuentemente asociado a jak 2 a. TE b. PV c. MFI ATÍPICOS: I) Molecularmente definidos: Desórdenes eosinofilicos/mastocitosis con rearreglo PDGFRA SHE con rearreglo PDGFRB Mastocitosis sistémica asociada a la mutación del c-kit Síndrome mieloproliferativo 8 p11 II) Designación clínico-patológica: (infrecuente asociación al jak 2): LNC LEC no definida molecularmente SHE Leucemia basofilica crónica (LBC) LMMC LMMJ Mastocitosis sitstémica no definida molecularmente SMPC inclasificable. Tabla 4. LMC presentación en fase crónica Asintomáticos 50% Esplenomegalia 95% Sintomas constitucionales 30% (febrícula pérdida de peso, anorexia) Molestias abdominales 25% (saciedad precoz, dolor o pesadez HI Síndrome anémico 15% (astenia, fatigabilidad) Otros < 5% (dolor óseo, hemorragias, priapismo) 1. En general asociado a crisis blástica inicial Tabla 5. LMC presentación en fase acelerada Hepatomegalia 25% Palidez cutánea (según el grado de anemia) Adenopatías 1 < 5% Síntomas % Signos % Fatiga 83 Esplenomegalia 95 Pérdida de peso 61 Dolor esternal 78 Saciedad precoz 38 Linfadenopatias 64 Equimosis Sangrados 35 Hepatomegalia 48 Dolor abdominal 33 Púrpura 27 Fiebre 11 Hemorragia Retiniana 21 Tabla 6. LMC presentación en fase blástica Síntomas y signos fisicos Fiebre Pérdida de peso Sudoración nocturna Esplenomegalia refractaria Dolores óseos Linfadenopatías Cloromas extramedulares Tabla 7. Diagnóstico Historia clínica y examen completo Hemograma con lámina periférica Mielograma BMO Estudio citogenético Estudio molecular por PCR Signos de laboratorio Blastos > 20 en SP y/o MO Clusters de blastos en bmo Evidencia de cloroma extramedular Ecografía abdominal con medición de los diámetros esplénicos para control evolutivo. Fosfatasa alcalina leucocitaria opcional. Determinación de vitamina B12 opcional. Estudios de valoración general: Estudio de HLA en pacientes candidatos a trasplante (TPH) Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay 15

16 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese 2007 Tabla 8. Tratamiento. 1. Tratamiento de 1 era línea LMC en fase crónica: imatinib 400 mg/d 2. Tratamiento según evaluación de la respuesta 3 meses: 6 meses: 12 meses: 18 meses: Tabla 9. Seguimiento RHC imatinib 400 mg No RHC o recaída alo-tph/ dasatinib/nilotinib RCMa o RCC, imatinib 400 mg. RCMe o RCP imatinib 400 o mg/d No respuesta citogenética o recaída, imatinib / alo-tph / dasatinib/ nilotinib RCP, imatinib 400 o mg/d RCMe, no respuesta o recaída citogenética, alo-tph/ Dasatinib / nilotinib RCC, imatinib 400 RCP, RCMe, no respuesta o recaída citogenética alo-tph/ dasatinib / nilotinib Control clínico y hemograma Funcional y enzimograma hepático Estudio citogenético c/6 meses, si RCC c/12 o 18 meses Estudio molecular abl-bcr, si RCC por Q-PCR c/3 a 6 meses. Si aumenta >1 log. monitorizarlo mensualmente Mutaciones si respuesta sub-óptima, recaída hematológica, citogenética o ascenso del BCR-ABL Tabla 10. Criterios diagnósticos de fase acelerada Sokal IBMTR OMS 5% blastos en MO o SP Basófilos > 20% Plaquetas > x 10 9 /l Evolución clonal Pelger Huet, eritroblastos, fragmentos de megacariocitos Fibrosis medular colágena Anemia o plaquetopenia no relacionada con tratamiento Esplenomegalia progresiva Duplicación de GB en < 5 días Fiebre de causa no aclarada Leucocitosis difícil de controlar con hidroxiurea Duplicación de GB en < 5 días 10% blastos en MO o SP Promielocitos + blastos 20% en SP o MO Basófilos + Eosinófilos en SP 20% Anemia o plaquetopenia que no responde a hidroxiurea Trombocitosis persistente Evolución clonal Esplenomegalia progresiva Desarrollo de mielofibrosis 10 19% de blastos en SP o MO Basófilos > 20% en SP Trombocitopenia persistente <100 x 10 9 /l no relacionada con tratamiento o trombocitosis > 1000 x 10 9 /l que no responde al tratamiento Aumento de la esplenomegalia y de los GB, que no responden al tratamiento Evidencia citogenética de evolución clonal 16 Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay

17 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica Tabla 11. Criterios diagnósticos de fase blástica OMS IBMTR Tabla 13. Tratamiento de la LMC en fase blástica 1. Conducta según exposición previa a Imatinib: 20% blastos en SP o MO Proliferación blástica extramedular Grandes focos de blastos en BMO Tabla 12. Tratamiento de la LMC en fase acelerada Inhibidores de tirosin-quinasa: Dasatinib o Nilotinib. Imatinib 600 a 800 mg/día 30% de blastos en SP o MO o ambos Infltrado extramedular de células leucémicas Alo TPH luego de los inhibidores de tirosin-quinasa o estudios clínicos. Sin imatinib previo: Dasatinib o Nilotinib/ alo-tph Imatinib 800 mg/día / profilaxis SNC/ alo-tph Con imatinib previo: Dasatinib o Nilotinib, descartar T315I/ alo-tph 2. Según fenotipo de la leucemia: Mieloblástica o mixta: inducción tipo LAM (Daunorrubicina/Citarabina, Citarabina altas dosis, FLAG-Ida +/- Gemtuzumab) Linfoblástica: inducción de LAL (BFM, HyperC-VAD/MA) 3. Candidato a trasplante Alo-TPH clásico, relacionado o no Alo-TPH/ CIR, auto-tph Bibliografía 1. Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, et al.: Philadelphia chromosome positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med 2003; 138 (10): , 2. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV: The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 2000; 96 (10): , 3. Onida F, Ball G, Kantarjian HM, et al.: Characteristics and outcome of patients with Philadelphia chromosome negative, bcr/abl negative chronic myelogenous leukemia. Cancer 2002; 95 (8): , 4. Martiat P, Michaux JL, Rodhain J: Philadelphia negative (Ph ) chronic myeloid leukemia (CML): comparison with Ph+ CML and chronic myelomonocytic leukemia. The Groupe Français de Cytogénétique Hématologique. Blood 1991; 78 (1): , 5. Cortes JE, Talpaz M, Beran M, et al.: Philadelphia chromosome negative chronic myelogenous leukemia with rearrangement of the breakpoint cluster region. Long term follow up results. 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19 Consenso Nacional de Leucemia mieloide crónica bak, Nina Khoroshko, Tamas Masszi, Aleksander Skotnicki, Andrzej Hellmann, Andrey Zaritsky, Anatoly Golenkov, Jerald Radich, Timothy Hughes, Athena Countouriotis, and Neil Shah. Dasatinib or high dose imatinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of first line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood, 15 June 2007 _ Volume 109, Number Jorge Cortes, S. O`Brien, D Jones, G Borthakur, F Giles, C Nicaise, HM Kantarjian. Dasatinib in Patients with Previously Untreated Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CML CP). The Journal of the American Society of Hematology. November Abstract Alfonso Quintas Cardama, Hagop Kantarjian, Claude Nicaise, Guillermo García Manero, Susan O`Brien, Farhad Ravandi, Stefan Faderl. Cytopenias in Patients with Chronic Myelogenous Leucemia in Chronic Phase Treated with Dasatinib: Clinical Featuresand Management, Including Outcome after Hematopoietic Growth Factor Therapy. The Journal of the American Society of Hematology. November Abstract Ellen Weisberg, Paul W. Manley, Sandra W. Cowan Jacob, Andreas Hochhaus and James D. Griffin. Second generation inhibitors of BCR ABL for the treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukaemia. Nature Reviews. Volume 7, May Elias Jabbour, Jorge Cortes, Francis Giles, Susan O`Brien, Laurie Letvak, Hagop Kantarjian. Preliminary Activity of Nilotinib (AMN107), a Novel Selective Potent Oral Bcr Abl Tyrosine Kinase Inhibitor, in Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome (Ph) Positive Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia. The Journal of the American Society of Hematology. November Abstract Elias Jabbour, Hagop Kantarjian, Francis Giles, Susan O`Brien, Jorge Cortes. Treatment with Nilotinib for Patientswith Chronic Myeloid Leukemia Who Failed Prior Therapy with Imatinib and Dasatinib. The Journal of the American Society of Hematology. November Abstract Goldman JM, Szydlo R, Horowitz MM, et al.: Choice of pretransplant treatment and timing of transplants for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1993;82 (7): Clift RA, Appelbaum FR, Thomas ED: Treatment of chronic myeloid leukemia by marrow transplantation. Blood 1993;82 (7): Pichert G, Roy DC, Gonin R, et al.: Distinct patterns of minimal residual disease associated with graft versus host disease after allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1995; 13 (7): Pasquini M, He V, Perez W. CIBMTR Newsletter. 2006;12 (2): OehlerVG et al. Randomized trial of allogeneic related bone marrow transplantation versus peripheral blood stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant Feb;11(2): Biggs JC et al. Treatment of Chronic Myeloid Leukemia With Allogeneic Bone Marrow Transplantation After Preparation With Bu- Cy2. Blood, Vol80, No 5 (September 1). 1992: pp Kebriaei P et al: Long Term Follow Up of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Reduced Intensity Conditioning for Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Blood prepublished online July 25, Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM et al. Graft versus leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party Chronic Leukemia. Blood 1995; 86: Higano CS, Chielens D, Raskind W et al. Use of alpha 2a interferon to treat cytogenetic relapse of chronic myeloid leukemia after marrow transplantation. Blood 1997;90: Kantarjian HM, O Brien S, Cortes JE et al. Imatinib mesylate therapy for relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia. Blood Sep 1;100(5): National Marrow Donor Program. Transplant Outcomes by Disease Stage. www marrow.org Reiffers J, Trouette R, Marit G, et al.: Autologous blood stem cell transplantation for chronic granulocytic leukaemia in transformation: a report of 47 cases. Br J Haematol 77 (3): , Gratwohl A, Hermans J: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia. Working Party Chronic Leukemia of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 1996;17 (Suppl 3): S Rudiger Hehlmann, MarkusPfirrmann, Andreas Hochhaus, Martin C. Müller, Jörg Hasford, Hans Jochem Kolb, Hermann Heimpel, Dieter K. Hossfeld, Alois Gratwohl, the German CML Study Group. Randomized Comparison of Primary Allogeneic Stem Cell Transplantation and Best Available Drug Treatment in Chronic Myeloid Leukemia. The Journal of the American Society of Hematology. November Abstract Goldman J. Stem Cell Transplantation for CML: Its place in treatment Algorithms Hematology 2001: Agradecimiento. A los Dres. Ada Caneiro, Lilian Díaz, Sebastián Galeano que corrigieron los manuscritos originales. Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay 19

20 Cátedra de Hematología. Prof. Dra. Martha Nese 2007 Participantes Dra. Acosta Giselle, Prof. de Anatomía Patológica. Dra. Bengochea Milka, Prof. Agda. Banco Nacional de Órganos y Tejidos. Dra. Beñarán Beatriz, Ex Prof. Adj. de Medicina, Ex asistente de Hematología, CRAMI. Dr. Bodega Enrique, Ex Prof. Adj. de Clínica Hematológica. Dir. Serv. Hematología H. Maciel. Dra. Bonomi Rossana, Hematóloga Asoc. Española. Dr. Borelli Gabriel, Ex Asistente Clínica Hematológica, Serv. Hematología Hospital Maciel. Dra. Bruzone Margarita, Clínica Médica C. Dr. Camacho Luis, Clínica Médica C. Dra. Caneiro Ada, Hematóloga Hospital Británico. Dra. Canessa Cecilia, Prof. Adj Lab. Central Hospital de Clínicas. Dra. Cardeza Adriana, Ex sistente Clínica Hematológica. Dra. Cardozo Alicia, Prof. Agda. Clínica de Infectología. Dra. Carnelli Alicia, Oncóloga COMEPA, Hospital Escuela del Litoral Paysandú FEMI. Dra. Carrizo Cecilia, Ex Asistente de Clínica Hematológica, Prof. Adj. Clínica Médica Hosp. Maciel. Dra. Castro Marcela, Residente Laboratorio Clínico H de C. Dra. Costa Virginia, Ex Asistente de Clínica Hematológica Prof. Adj. Clínica Medica 2 Hospital Pasteur, Hospital Militar. Dr. Correa Fernando, Ex Asistente de Clínica Hematológica, Prof. Adj. Clínica Médica. Dra. Chevalier Silvana, Clínica Hematológica. Dra. Damiano Sandra, Hematóloga INDO. Dau Carlos, Hematólogo INDO. Dra. De Galvez Gabriela, Ex Asistente, Clínica Hematológica. Dra. Decia Mariela, Res. Lab. Dr. Desiervo Andrés Hematólogo. Dra. Díaz Andrea, Ex Asistente Clínica Hematológica. Dra. Díaz Lilian, Prof. Agda. Clínica Hematológica. Dra Di Matteo Carina, Prof. Adj. Anatomía Patológica. Dra. Estévez Ana Laura, Hospital de San José, AMSJ, FEMI. Dr. Estévez Francisco, Prof. Agdo. Cátedra de Farmacología. Dra. Foren Lina, Ex Asistente Clínica Hematológica. Dra. Flores Karina. Dr. Gabus Raúl, Hematólogo Servicio Hematología Hospital Maciel, Presidente de la Sociedad de Hematología del Uruguay. Dr. Galeano Sebastián, Asistente Clínica Hematológica. Dra. García Ana María, Ex Prof. Adj. Clínica Hematológica, Prof. Agdo. Laboratorio de Patología Clínica Hospital Pereira Rossell. Dra. García Natalia Res.Lab. Dr. Giordano Hugo, Esp. Laboratorio Clínico Asoc. Española. Dra. González Marianela, Hematóloga Hospital de Salto. Dra. Gossio Elvira, Hematóloga Casa de Galicia, CUDAM, CAMEDUR, Durazno FEMI. Dra. Gualco Gabriela, Esp. Anatomía Patológica Hosp. Militar. Dra Guillermo Cecilia Ex Prof Adj. Clínica Hematológica Prof Adj. Lab. Central Hospital de Clínicas. Dra. Iglesias Teresa, Lab. Central Hospital de Clínicas. Dr. Isaurralde Hugo, Prof. Adj. Clínica Hematológica. Dra. Jordan Ximena, Hematóloga. Dra. Kescherman Francis, Asistente Clínica Hematológica. Dra. Kollar Patricia, Ex Asistente Clínica Hematológica Servicio Hematología Hospital Maciel. Dra. Laluz Florencia. Clínica Hematológica. Dra. Lens Daniela, Hematóloga, Prof. Agda. Dpto. Básico de Medicina. Dra. Lizarralde Adelina, Hematóloga CAMS Soriano, AMEDRIN Fray Bentos, FEMI. Dra. Lopes Ana Res.Lab. Dr. Lorenzelli Amilcar, FEMI. Dra. Magariños Alicia,Ex Asistente Clínica Hematológica Serv. Hematología Hospital Maciel, CASMU, Casa de Galicia. Dr. Marchetti Nicolás, Hematólogo Maldonado FEMI. Dra. Mariño Ana, Prof. Agda. Patología Clínica. Dra. Martínez Claudia, Clínica Hematológica, Casa de Galicia. Dra. Moirano Claudia, Hematóloga Hospital Rivera. Dra. Monteserin Noela, Clínica Hematológica. Dra. Moro Isabel, Asistente Clínica Hematológica. Dra. Motta Gabriela, Hosp. Pereira Rossell, MUCAM. Dra. Murieda Berta, Hematóloga INDO. Dr. Muxi Pablo, Prof. Agdo. Clínica Hematológica, Director Serv. Hemat. Hospital Británico. Dra. Nese Martha, Prof.. Clínica Hematológica, Directora de la Cátedra de Hematologia, Fac. de Med. UdelaR. Dr. Noble Marcelo, Hospitalde Florida, FEMI. Dra. Novoa María de los Angeles, Hematóloga Hospital Militar, Asociación Española. Dr. Novoa Ernesto, Ex Prof. Adj. Clínica Hematológica Director Serv. Hematología Hospital Policial, FEMI. Dra. Parodi Mónica, Clínica Hematológica, SMI, CUDAM. Dra. Pierri Silvia, Prof. Adj. Clínica Hematológica, Hospital Británico. Dra. Piriz Beatriz, Hematóloga Hospital Lavalleja FEMI. Dr. Pomoli Santiago, Hematólogo Hospital Militar, Serv. Hematología Hospital Maciel. Dra. Rettig Karen, Hematóloga Hospital Militar. Dra. Riva Eloisa, Asistente de Clínica Hematológica. Dra. Rocca Alejandra, Hematóloga CITMO. Dr. Rodríguez Robinsón, Prof. Agdo. Oncología Clínica. Dra. Rodríguez Rosana, Residente Laboratorio H de Clínicas. Dra. Rojo Ana Luz, Ex Asistente de Clínica Hematológica, Hematóloga Hospital Policial. Dra. San Martín Rosario, Lab. Central Hospital de Clínicas. Dr. Sclavi Jorge, Hematólogo Hospital de Rivera. Dra. Sevrini Inés, Ex Asistente de Clínica Hematológica Prof. Adj. Clínica Médica. Dra. Stevenazzi Mariana, Ex Asistente Clínica Hematológica. Dra. Sundberg Florencia, H Pereira Rossell, CRAMI. Dra. Tejeira Natalia, Clínica Hematológica. Dra. Testa Graciela, Hematóloga Hospital Salto FEMI. Dra. Topolansky Laura, Ex Asistente Clínica Hematológica. Dra. Touriño Cristina, Hematóloga Prof. Adj. Dpto. Básico de Medicina. Dra. Rosario Uriarte, Licenciada en Ciencias. Dr. Vázquez Alberto, Serv. Hematología Hospital Maciel. Dra. Vilas Ana María, Asistente de Anatomía Patológica. Hosp. Pasteur. Dra. Yapar Mónica, Asistente de Anatomía 20 Cátedra de Hematología. Octubre Montevideo, Uruguay