NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

Transcripción

1 NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

2 NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS OMS Neoplasias Mieloproliferativas (NPM) Mielodisplasia/ Mieloproliferativo ( SMD/ NMP)

3 Leucemia Mieloide Crónica ( BCR-ABL +) NMP NMP Policitemia Vera ( PV) Trombocitemia Esencial (TE) Mielofibrosis primaria ( MFP) Leucemia Neutrofílica Crónica ( LNC) CSF3R+ Leucemia Eosinofílica Crónica ( LEC) Neoplasias mieloproliferativas no clasificables Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) SMD/NMP LMC atípica ( almc) LMMC juvenil SMD/NMP inclasificables RARS-T ( entidad provisional)

4 NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Policitemia Vera Leucemia Neutrofílica Crónica Leucemia Mieloide Crónica Leucemia eosinofílica Crónica Mastocitosis Leucemia mielomonocítica Crónica Mielofibrosis Primaria Trombocitopenia Esencial

5 NEOLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Enfermedades causadas por la aparición de clones anormales de progenitores hematopoyéticos. Ventajas proliferativas sobre clones con los que coexisten. Conservan su capacidad de diferenciación. Poseen sensibilidad aumentada a determinados factores hematopoyéticos

6 (LNC) (LMC) (LEC)

7 Clasificación de NMP Definido molecularmente Phi / BCR - ABL+ Leucemia Mieloide Crónica

8 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Es una enfermedad mieloproliferativa crónica, caracterizado por : La proliferación de la serie granulocítica en distintos estadíos madurativos. La presencia de un marcador citogenético: el cromosoma Filadelfia (Phi), translocación recíproca, balanceada, de los cromosomas: t(9;22) (q34; q11).

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10 Esta translocación génica fue descubierta en 1960 por los científicos de Filadelfia Peter Nowell, de la Escuela de Medicina El de la Universidad de Pensilvania, gen de fusión y David resultante Hungerford ( BCR-ABL) del instituto Fox se Chase asocia Cancer con la Center. desregulación de la actividad de las quinasas intracelulares y permite la aparición de la LMC Desde entonces se conoce al cromosoma resultante de esta traslocación como cromosoma Filadelfia, por el nombre de la ciudad donde se ubican ambos centros de investigación.

11 Transcriptos del BCR-ABL

12 El gen de fusión resultante denominado gen BCR-ABL, desregula la actividad quinasa intracelular. Se desarrolla la enfermedad en tres fases: Fase Crónica Fase Acelerada Crisis Blástica

13 Fases Evolutivas Clínicas de LMC Crisis blástica (leucemia aguda) Diagnóstico Fase crónica Fase de aceleración (rara en la era de los Inhibidores de Tirosin Kinasa 2º Fase crónica (meses) (nueva crisis blástica +)

14 LMC- FASE CRÓNICA Sangre Periférica: Leucocitosis Neutrófila con precursores mieloides. (Desviación a la izquierda) GB: x 10 9 /L. Blastos: 1-3% Plaquetas normales o aumentadas. > 700 x 10 9 /L Aumento de basófilos Aumento de eosinófilos Fosfatasa Alcalina Leucocitaria (FAL): ausente o disminuída

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16 LMC en Fase Crónica

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18 LMC : Fase Crónica FAL: puntaje disminuído 0-20 Fosfatasa Alcalina Leucocitaria Normal

19 FASE CRÓNICA Médula Ósea Hipercelular Hiperplasia Mieloide Blastos +Promielocitos menor 10% de la celularidad total. Leve aumento de fibras de reticulina

20 Criterios para la Fase Acelerada Persistencia o incremento de los GB (> 10 x 10 9 /L) (no respuesta a la terapia ITK). Persistencia o incremento esplenomegalia. (No R ITK). Persistencia trombocitosis (> 1000 x 10 9 /L).(No R ITK). Persistente trombocitopenia ( 100 x 10 9 /L). Basófilos: 20% o más en SP. Blastos 10-19% en SP y MO.

21 LMC: Fase Acelerada Aumento de Blastos Aumento de basófilos

22 Criterios para la Fase Acelerada Anormalidades cromosómicas clonales adicionales en las células Phi + que incluyen: segundo Phi, trisomia 8, trisomia 19, cariotipos complejos. Cualquier anormalidad cromosómica en celúlas Ph1 que ocurre durante la terapia. Agrupaciones de megacariocitos pequeños y anormales asociados a una fibrosis marcada de fibras reticulínicas y colágenas en la biopsia puede ser considerada como evidencia presuntiva de Fase Acelerada. Estos es usualmente asociado con 1 o más de los otros criterios de esta fase.

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24 Relación M:E = 10:1 Megariocitos aumentados e Hpolobulados

25 LMC: Crisis Blástica Duración : 3 a 6 meses Blastos en MO y SP > 20% (OMS) Fenotipos de Blastos: Mieloide: 60% Linfoide: 30% Megacarioblástica: 10% Acumulación extramedular de Blastos

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27 Inhibidores de quinasas Como la base molecular que subyace en muchos tipos de cáncer es una disfunción de la actividad de las quinasas, estas enzimas constituyen DIANAS MOLECULARES del mayor interés en el diseño de inhibidores específicos. Para llevar a cabo su función, cualquier quinasa debe ser capaz de unir la proteína-sustrato y el ATP, antes que la actividad catalítica pueda transferir el grupo fosfato. De acuerdo con ello, el diseño racional de inhibidores de quinasas, se basa en impedir la unión de ATP, o del sustrato, o de ambos a la quinasa, de modo que quede bloqueada la función de la enzima.

28 Modo de acción de la quinasa bcr-abl. BCR-ABL BCR-ABL Sustrato ATP P P P Y Imatinib Sustrato Y P y Sustrato EFECTOR La unión del sustrato a la quinasa provoca su fosforilación y la subsiguiente activación del efector. Sustrato EFECTOR La unión del inhibidor (imatinib) en el bolsillo de unión de ATP. Este hecho impide la actividad fosforilante de la enzima. El sustrato no fosforilado no puede unirse al efector y la vía de señalización celular se interrumpe.

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30 LMC Respuesta hematológica completa : Leucocitos: 10 x 10 9 /L Plaquetas : > 450 x 10 9 /L Ausencia de granulocitos inmaduros. Sin esplenomegalia

31 Neoplasias mieloproliferativas crónicas Clásicas BCR-ABL Negativas Las NMPCC son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales de las células madres hemopoyéticas, caracterizadas por aumento de la proliferación eritroide, mieloide y megacariocítica que provoca un aumento de células maduras en sangre periférica Se caracterizan por su capacidad proliferativa y hematopoyesis efectiva

32 NMPCC BCR-ABL Negativas Policitemia vera (PV) Mielofibrosis primaria (MFP) Trombocitemia esencial (TE)

33 Clasificación de NMP Patologias BCR / ABL (-) Asociadas con la mutación JAK2 V617F Asociadas con las mutaciónes 1. MPL ( W515,S505N) 2. CALR (Calreticulin gene) Policitemia Vera Mielofibrosis Trombocitemia Esencial Mielofibrosis CALR +:20-25% MPL+: 5-8% Trombocitemia Esencial CALR+: 20-30% MPL+:3-5%

34 Policitemia Vera Es una enfermedad clonal de células progenitoras hemopoyéticas, con una proliferación celular trilineal, predominantemente de células progenitoras eritroides, con aumento de hematíes circulantes fenotípicamente normales. Cursa con hemoglobina (Hb) y hematocrito (Hto) elevados en forma persistente que puede acompañarse de leucocitosis, trombocitosis, esplenomegalia, hepatomegalia y otros focos de hematopoyesis extramedular (HEM). La mutación JAK2 V617F en el exón 14 se observa en el 95% y la del exón 12 en el 4% de los pacientes. La PV se presenta habitualmente entre los 50 y 70 años, con ligero predominio en hombres (58%).

35 Policitemia Vera La evolución típica presenta 2 etapas - Fase policitémica. - Fase post policitémica o de MF post PV: la presencia de precursores inmaduros mieloides y/o dacriocitos en SP, la disminución de la Hb no relacionada al tratamiento, el aumento de LDH, la disminución de las plaquetas y el aumento del número de leucocitos y del tamaño del bazo, sugieren esta evolución SAH 2015

36 Manifestaciones clínicas PV a) Síntomas y signos generales: facies pletórica (eritrosis), cefalea, prurito acuagénico (suele aparecer o exacerbarse con el baño o la ducha, y puede producirse hasta en un 40 % de los pacientes), fatiga, gota, esplenomegalia palpable (70%), litiasis renal, hipertensión pulmonar e intolerancia al calor. b) Trombosis arteriales y venosas: son las complicaciones más frecuentes y principal causa de muerte. Un tercio se produce antes del diagnóstico. Dos tercios de las trombosis son arteriales (cerebrales, cardíacas, mesentéricas, etc.) ydentro de las trombosis venosas más frecuentes la TVP- TEP, el 25 % involucra vasos cerebrales y abdominales c) Hemorragias: pueden presentarse entre un % (causa de mortalidad en un 3%)

37 Mutaciones detectadas en las NMP Alteraciones de Señalización JAK2 V617F (Janus Kinasa gene) JAK2 exón 12 CALR (Calreticulin gene) MPL (Thrombopoietin receptor gene)

38 EPO, TPO, G-CSF

39 JAK 2 ( Janus Kinasa 2) El producto de este gen:tirosin Kinasa citoplásmatica Inicia la actividad transcripcional de vías de señales intracelulares luego de la activación de receptores de membrana de Factores de Crecimiento EPO, TPO, G-CSF Regula la proliferación, diferenciación, ciclo celular y apoptosis de las células hematopoyéticas

40 Pérdida de la Autoinhibición Mutación del JAK2V617F Esta mutación ( cambio de Valina por Fenilalanina en el codón 617: V617F) lleva al aumento en la proliferación celular y resistencia a la apoptosis Activación constitutiva de la actividad kinasa Desencadena el crecimiento celular independiente de citoquinas hematopoyéticas. Confiere a la célula hematopoyética mutada hipersensibilidad a esas citoquinas

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42 JAK2V617F JAK2V617F La mutación JAK2V617F (exón 14) es una mutación somática adquirida y un invalorable marcador en enfermedades mieloproliferativas crónicas BCR- ABL negativas. Se encuentra aproximadamente en: Policitemia Vera (PV) : 97% Mutación Ex 12: 4% Mielofibrosis Primaria (MFP): 60-65% Trombocitemia Escencial (TE): 60-65% La estimulación del camino de señalización JAK-STAT dirige a un incremento de la proliferación celular e independencia de la citoquinas.

43 Algoritmo del estudio molecular de las NMPCC BCR-ABL Negativo Positivo

44 JAK2 V617F CARL MPL Triple Negativo Comentarios P Vera + en práctica mente todos casos JAK2 alelo asociado a pronóstico y transformación MFP 60-65% 20-25% 5-8% 5-10% T E 60-65% 20-30% 3-5% 5-10% CARL + asociado a jóvenes. Mejor sobrevida que con JAK2 +. PMF + JAK2 + mayor riesgo de trombosis JAK2 + ET : mayor riesgo de trombosis. CALR+ET: mayor n de Plaquetas y riesgo de transformacion a fibrosis. Sobrevida:>Triples negat Menor para mut MPL

45 Estudios Habituales para el Diagnóstico de PV Hemograma completo con indices hematimétricos Saturación arterial de O2 > ó = 92% descarta poliglobulia secundaria. Esplenomegalia palpable: Presente en el 70% de los casos y es consecuencia de la eritropoyesis extramedular. Leucocitosis (60-70%) con Neutrofília: > 12 x 10 9 /L ó > 12,5 x 10 9 /L en fumadores. Puede existir leucocitos inmaduros

46 Trombocitosis (50%). > de 400 x 10 9 /L. Puede haber plaquetas gigantes. El aumento persistente del recuento plaquetario puede dividirse en 2 grados: I: x10 9 /L II: > 1500 x10 9 /L. La trombocitosis junto a eritrocitosis y leucocitosis son expresión de la hipersensibilidad de las células clonales a diversos factores hemopoyéticos: EPO, TPO, IL-3, G-CSF,. Ferritina: disminuída Nivel de Vit B12 sérica: aumentada Fosfatasa Alcalina Leucocitaria ( FAL): aumentada con puntaje >100. LDH: Su aumento se halla asociado a progresión a mielofibrosis. EPO sérica: valores elevados excluye el diagnóstico de PV.

47 Diagnóstico de PV Criterios Mayores 1. Hemoglobina: >16.5 g/dl en el hombre >16.0 g/dl en la mujer Hematocrito: > 49% en el hombre > 48% en la mujer ó Aumento de la masa eritrocitaria > 25% de la media normal 2. La biopsia de MO muestra hipercelularidad de las tres líneas celulares ( panmielosis) incluido proliferación Eritroide prominente, Granulocitica y Megacariocitica con con megacariocitos maduros de diferentes tamaños. 3. Presencia de la mutación JAK2V617F ó JAK2 exón 12

48 Criterio Menor Niveles de eritropoyetina (EPO) por debajo del rango normal de referencia. PV El Diagnóstico de PV requiere los tres criterios mayores o los dos primeros criterios más el criterio menor. La biopsia medular puede no ser necesaria cuando existe una importante eritrocitosis absoluta: Hemoglobina > 18.5 g/dl en el Hombre (hematocrito > 55.5%) Hb> 16.5 g/dl en la mujer (hematocrito >49.5%) Si está presente la mutación JAK2V617F ó JAK2 exón 12 y el criterio menor. Sin embargo se debe tener en cuenta que la mielofibrosis inicial (present en más del 20% de los pacientesto 20% of patients) puede ser detectada por biopsia. La presencia de la fibrosis tine valor predictivo de progresión a mielofibrosis (post-pv MF).

49 c-mpl gene (MPL) Juega un importante rol en el desarrollo de los Megacariocitos y Plaquetas, así como en la autorenovación de las stem cells hematopoyéticas. Han sido identificadas Mutaciones en el gen MPL en enfermedades hematopoyéticas. Se encontraron mutaciones adicionales en 5% a un 10% de casos de TE y MFP Estas mutaciones alteran el mecanismo regulatorio normal y dirigen a activaciones autónomas o deficiencias en las cascadas de señalización celulares.

50 calreticulin (CALR) gen La Calreticulina codifica, una proteina multifuncional rica en aminoacidos acídicos. Puede activar el camino de señalización del STAT 5. Recientemente se descubrió mutaciones somáticas (Inserciones y /o deleciones) en el exón 9 del CALR gen. Se encontraron mutaciones del gen CALR en Stem cells hematopoyéticas y células progenitoras en Enfermedaes mieloproliferativas. Son consideradas como las segundas mutaciones somáticas mas frecuentes, después del JAK2, en pacientes con ET y PMF.

51 Calreticulin (CALR) gen No se encuentra en pacientes con Policitemia Vera por lo que la mutación en CALR sirve como un importante marcador en ET y MFP. Comprende aproximadamente el 85% de las mutaciones en NMP. Están asociadas a un decrecimiento en el riesgo de trombosis en la TE y una mejor sobrevida en MFP comparadas con las mutaciones del JAK 2.

52 Mielofibrosis Primaria Es una enfermedad clonal de la célula madre hematopoyética caracterizada por fibrosis progresiva de la MO, y la aparición de hematopoyesis extramedular a medida que la enfermedad progresa. Libera citoquinas y factores de crecimiento al medio ambiente medular FIBROSIS COMO FENÓMENO SECUNDARIO circulación Colonización de órganos y sitios extramedulares: hígado, bazo

53 Mielofibrosis Primaria Clásicamente evoluciona en etapas: Inicia con una etapa proliferativa llegando al cuadro característico de anemia progresiva con hematíes en lágrima o dacriocitos, elementos inmaduros mieloides y eritroides (leucoeritroblastosis) en sangre periférica (SP). En la evolución los pacientes pueden presentar esplenomegalia, fatiga, dolor óseo, sudoración nocturna y pérdida de peso, con reducción de la calidad de vida y sobrevida acortada, en algunos casos con transformación leucémica.

54 Mielofibrosis Primaria OMS 2016 CRITERIOS MAYORES: PreMFP (Estadío Prefibrótico) Proliferación Megacariocítica y atipías. Con fibrosis reticulínica (grado 2 y 3). Ausencia de criterios diagnósticos de otra neoplasias mieloproliferativas crónicas (PV, TE, LMC, SMD) y de cualquier otra neoplasia. Presencia de las mutaciones de JAK2, CALR, or MPL o en su ausencia, se requiere la presencia de otros marcadores clonales o ausencia de fibrosis reticulínica reactiva en MO.

55 CRITERIOS MENORES: Presencia de al menos 1 de los siguientes parámetros confirmado en 2 sucesivas determinaciones. 1. Anemia 2. Leucocitosis 11x10 9 /L 3. Esplenomegalia palpable. 4. Incremento de LDH. 5. Leucoeritroblastosis Diagnóstico de pre MFP: 3 criterios mayores y al menos 1 criterio menor. Ausencia de fibrosis reactiva ( infección, condiciones inflamatorias, LCVellosas )

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57 Mielofibrosis Leucoeritroblastosis Presencia de elementos inmaduros de serie granulocítica y eritroide en sangre periférica. Dacriocitos

58 TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE) Es una neoplasia mieloproliferativa crónica, que compromete en forma primaria a la línea de megacariocitos de la MO en ausencia de eritrocitosis o leucoeritroblastosis. Se caracteriza por trombocitosis e hiperplasia megacriocítica. Complicaciones trombóticas y /o hemorrágicas. Dentro de las NMPC, es la de mejor pronóstico y de más difícil diagnóstico hasta hace poco tiempo.

59 TE Tiene un curso clínico relativamente benigno, con una mayor frecuencia de complicaciones trombóticas (15-25%). Las trombosis arteriales más frecuentes (60-70 %) que las trombosis venosas Complicaciones hemorrágicas y un aumento del riesgo de transformación a una neoplasia hematológica más severa como la MF-post TE (4-8% a 10 años). Menor frecuencia de evolución a SMD y LMA. (Passamonti 2012)

60 TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE) Criterios Mayores: El Recuento de Plaquetas es > 450 x 10 9 /L sostenido. La biopsia de MO muestra proliferación de Megacariocitos grandes, hiperlobulados y maduros. Sin incremento de la eritropoyesis ni de granulopoyesis Sin desviación neutrofilica a la izquierda. Raro incremento de fibras de reticulina. (grado1) Presencia de mutaciones: JAK2 V617F ( su ausencia no lo excluye) o de MPL W 515L/K o CARL. Ausencia de criterios de otros NMP: LMC, PV, MF.

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62 TROMBOCITEMIA ESENCIAL Criterios menores: Presencia de marcadores clonales: cariotipos anormales Ausencia de Trombocitosis reactiva. El diagnóstico de TE requiere los 4 criterios mayores o los 3 criterios mayores y el criterio menor.

63 Trombocitosis persistente Cambios morfológicos de las plaquetas

64 Causas de Trombocitosis reactiva Ferropenia y su corrección Hemorragias Infecciónes agudas o crónicas Procesos Inflamatorios crónicos Neoplasias Estimulación medular Hipoesplenismo: esplecnetomía, atrofia esplénica

65 LMC PV PV MF TE

66 El valor elevado de Hto y Hb no siempre expresa un aumento de la masa total eritrocitaria Independientes de estímulo EPO Masa eritrocitaria aumentada Dependientes de estímulo EPO Mutación del Receptor de EPO Produc.Patológica de EPO

67 POLIGLOBULIA Poliglobulia

68 Muchas Gracias por su atención