Manejo de la Leucemia Mieloide Crónica. Aimée Torres Argandoña Hematóloga

Transcripción

1 Manejo de la Leucemia Mieloide Crónica Aimée Torres Argandoña Hematóloga

2 Agenda Generalidades Fases de la LMC Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica Adherencia al tratamiento Respuesta a Primera Línea de Tratamiento Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento Monitoreo Citogenético y Molecular Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)

3 Leucemia Mieloide Crónica Generalidades Leucocitosis con presencia de serie juvenil granulocítica en sangre, +/- trombocitosis +/- esplenomegalia. Estudio Medular: AMO/BMO con Cariotipo Medular (buscar cromosoma philadelphia). 5% va a requerir o FISH o PCR cualitativo (buscar réplicas RNAm de BCR- ABL). NCCN sugiere RT-PCR al diagnóstico. Historia Clínica completa, Antecedentes personales de enfermedades. Examen Físico Completo, tamaño del Bazo. Hemograma, Bioquímica Renal y Hepática, perfil lipídico, Estudio de Hepatitis B y C. Radiografía de Tórax, ECG. Obtener Factores Pronósticos Basales: Sokal, Hasford, Eutos.

4 Fases de LMC (ELN) FASE CRÓNICA FASE ACELERADA FASE BLÁSTICA - Blastos < 15% en SP o en MO - Basófilos < 20% en SP - Blastos+Promielocitos<30% en SP o en MO - Plaquetas > o iguales a 100,000 menos si está relacionado a tratamiento de LMC - No compromiso extramedular distinto al bazo o al hígado % de Blastos en SP o en MO - Blastos + Promielocitos > o iguales a 30% en SP o en MO. - Basófilos > o iguales al 20% en SP. - Plaquetopenia persistente < 100,000 sin relación a tratamiento de LMC. -Anomalías cromosómicas clonales en células phi (+) (evolución citogenética clonal) ruta mayor, en tratamiento. - Blastos > o iguales a 30% en SP o en MO. - Proliferación blástica extramedular, distinta al Bazo

5 Evaluación de Respuestas en Fase Crónica Respuesta Hematológica Completa (RHC): leucocitos y plaquetas en rango normal, no presencia de granulocitos juveniles en sangre, no esplenomegalia. Respuesta Citogenética Menor (RCm): Phi (+) en 36-65% de un mínimo de 20 metafases. Respuesta Citogenética Parcial (RCP): Phi (+) en 1-35% de un mínimo de 20 metafases. Respuesta Citogenética Completa (RCC): Phi (+) en 0% de un mínimo de 20 metafases. No Respuesta Citogenética: Phi(+) en % de un mínimo de 20 metafases.

6 Evaluación de Respuestas en Fase Crónica RESPUESTAS MOLECULARES: se debe estudiar de acuerdo a la Escala Internacional (IS) y viene del Ratio de transcriptos BCR-ABL1 entre transcriptos ABL1, u otro control de transcriptos internacionalmente reconocidos, y se expresa y reporta como BCR-ABL1% en una escala logarítmica, donde: 10% corresponde a una disminución de 1 logaritmo 1% corresponde a una disminución de 2 logaritmos 0.1% corresponde a una disminuión de 3 logaritmos 0.01% corresponde a una disminución de 4 logaritmos % corresponde a una disminución de 4.5 logaritmos 0.001% corresponde a una disminución de 5 logaritmos Por debajo del estándar basal

7 Evaluación de Respuestas en Fase Crónica (ELN) RESPUESTA MOLECULAR MAYOR (RMM): Corresponde a una expresión BCR-ABL1 0.1% RESPUESTA MOLECULAR PROFUNDA: MR 4.0: enfermedad detectable con <0.01% de BCR-ABL1 IS o enfermedad no detectable en cdna con >10,000 transcriptos ABL1. MR 4.5: enfermedad detectable con < % de BCR-ABL1 IS o enfermedad no detectable en cdna con > 32,000 transcriptos ABL1 en el mismo volumen de cdna usado para estudio de BCR- ABL1. La sensibilidad del estudio debería estar definida de una manera estandarizada cuando el RNAm BCR-ABL1 es indetectable. El Término Respuesta Molecular Completa debería ser sustituido por Leucemia Molecularmente Indetectable, con especificación del número de copias de genes transcriptos control. Estas definiciones moleculares dependen fundamentalmente de la habilidad de los laboratorios para medir números absolutos de genes transcriptos de control de una manera comparable y de la habilidad de lograr la sensibilidad de la reacción polimerasa en cadena (PCR) requerida para detección de BCR-ABL1.

8 Agenda Generalidades Fases de la LMC Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica Adherencia al Tratamiento Respuesta a Primera Línea de Tratamiento Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento Monitoreo Citogenético y Molecular Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)

9 Tratamiento de LMC Fase crónica (ELN) Primera Línea -Imatinib, Dasatinib o Nilotinib. Es indispensable que cada médico tratante tome en cuenta la ADHERENCIA al tratamiento en LMC y se sugiere se lleve registro de la misma en las historias clínicas. -Estudio HLA de paciente y hermanos sólo en caso de advertencias basales (alto riesgo, CCA/Ph+ de ruta mayor) Segunda Línea, intolerancia al primer ITK Cualquiera de los otros ITKs aprobados para primera línea (imatinib, nilotinib o dasatinib ) Segunda Línea, falla al Imatinib primera línea - (los disponibles en el país) Dasatinib o Nilotinib o bosutinib o ponatinib (mientras no estén comercializados en el país, contemplar uso compasivo) -Estudio HLA en paciente y hermanos. Segunda Línea, falla al Nilotinib primera línea -Dasatinib, bosutinib o ponatinib (mientras no estén comercializados en el país, contemplar uso compasivo). -Estudio HLA en paciente y hermanos; búsqueda de donante no relacionado; considerar ALO-TPH

10 Tratamiento de LMC Fase crónica (ELN) Segunda Línea, falla al Dasatinib primera línea -Nilotinib (disponible en el país), bosutinib o ponatinib (mientras no estén comercializados en el país, contemplar uso compasivo). -Estudio HLA en paciente y hermanos; búsqueda de donante no relacionado; considerar ALO-TPH Tercera Línea, falla y/o intolerancia a 2 ITKs -Cualquiera de los ITKs restantes; ALO-TPH recomendado en todos los pacientes elegibles. Cualquier Línea, mutación T315I -Ponatinib (mientras no esté comercializado en el país, contemplar uso compasivo). - Estudio HLA en paciente y hermanos; búsqueda de donante no relacionado; considerar ALO-TPH European Leukemia Net (ELN)

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12 Tratamiento de Fase Acelerada y Fase Blástica (ELN) FA Y FB de diagnóstico reciente, sin ITK previo Imatinib 400 mg dos veces por día o Dasatinib 70 mg cada 12 horas o 140 mg por día o Búsqueda de donante de Stem Cell, luego ALO-TPH se recomienda a todos los pacientes con FB y para pacientes con FA que no logran una Respuesta Óptima Quimioterapia puede ser requerida antes de ALO-TPH para controlar la enfermedad. FA Y FB como progresión de FC en pacientes previamente tratados con ITK Cualquiera de los ITKs aún no usados antes de la progresión (ponatinib en el caso de mutacióon T315I), luego ALO-TPH en todos los pacientes. Quimioterapia es frecuentemente requerida para tornar elegible al paciente para ALO- TPH.

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14 ADHERENCIA Factor Paciente Factor Familia Adherencia Factor Hospital Factor Médico

15 Adherencia al tratamiento Interrupciones en el tratamiento y no-adherencia a la terapia puede llevar a resultados clínicos no deseables. En el Estudio ADAGIO, la no-adherencia al imatinib se asoció con respuesta pobre y pacientes con respuesta subóptima tuvieron significativamente porcentajes promedios más altos de no tomar imatinib (23%) que aquellos con respuesta óptima (7%). Investigadores de este estudio identificaron a la adherencia como el único predictor independiente para lograr Respuesta Molecular Completa en dosis estándar de imatinib. Pobre adherencia al imatinib ha sido el factor más importante en contribuir a la pérdida de respuesta citogenética y a la falla al imatinib. Pacientes con una adherencia del 85% o menos, tuvieron una probabilidad más alta de perder su RCC a los 2 años que aquellos con una adherencia mayor al 85% (27% y 1.5% respectivamente).

16 Adherencia al tratamiento La educación a los pacientes sobre adherencia al tratamiento y monitoreo cercano sobre esta adherencia es crítico para lograr respuestas óptimas. Interrupciones cortas o reducción de dosis, cuando sea médicamente necesario, pueden no tener un impacto negativo sobre el control de la enfermedad u otros resultados. Manejo adecuado y apropiado de los efectos adversos y una apropiada programación en el seguimiento para revisar efectos colaterales pueden ser muy útiles para mejorar la adherencia a la terapia.

17 Agenda Generalidades Fases de la LMC Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica Adherencia al tratamiento Respuesta a Primera Línea de Tratamiento Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento Monitoreo Citogenético y Molecular Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)

18 Definición de Respuesta a 1ra línea de tratamiento (ELN) ÓPTIMA ADVERTENCIA FALLA Basales NA Alto riesgo o CCA/Ph+, ruta mayor 3 meses BCR-ABL1 10% y/o Ph+ 35% (RCP) 6 meses BCR ABL1 < 1% y/o Ph+ 0% (RCC) BCR-ABL1 > 10% y/o Ph % (RC mínima y menor) BCR-ABL1 1-10% y/o Ph+ 1-35% (RCP) NA No RHC y/o Ph + > 95% (norc) BCR-ABL > 10% y/o Ph+ > 35% (RC mínima o menor o no RC) 12 meses BCR-ABL1 0.1% BCR-ABL1 > 0.1-1% BCR-ABL1 >1% y/o Ph+ > 0% A partir de ahí y en cualquier momento de la evolución BCR-ABL1 0.1% CCA/Ph- (-7 ó 7q-) Pérdida de RHC, Pérdida de RCC, Pérdida confirmada de RMM (en dos estudios consecutivos), Aparición de mutaciones, CCA/Ph+

19 La respuesta puede ser confirmada ya sea por estudio molecular o citogenético, pero es fuertemente recomendado se haga por los dos cuando sea posible. Si a los 12 meses se logra una RMM, la respuesta puede ser evaluada por RT- PCR cuantitativo cada 3-6 meses idealmente en laboratorio que cuente con adecuada estandarización y con Escala Internacional (IS). El estudio citogenético se requiere sólo en caso de falla o si no se dispone de un estudio molecular estandarizado.

20 Respuesta Óptima, Falla y Advertencia (ELN) Respuesta Óptima se asocial a Mejor Resultado a Largo Plazo, es decir, con una duración de vida comparable con aquella de la población general y no hay indicación de cambio en el tratamiento. Falla significa que el paciente debería recibir un tratamiento diferente para limitar el riesgo de progresion y muerte. Entre Respuesta Óptima y Falla hay una zona intermedia (antes llamada Respuesta Subóptima) denominada Advertencia (Warning). Advertencia implica que las características de la enfermedad y la respuesta al tratamiento requieren monitoreo más frecuente para permitir realizar cambios en la terapia en caso de falla.

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22 Análisis Mutacional para inicio de 2nda Línea de Tratamiento Agregar secundario texto aquí

23 Definición de la Rpta a 2ª línea de tratamiento ante falla al imatinib (ELN) ÓPTIMA ADVERTENCIA FALLA Basal NA No RHC o pérdida de RHC con imatinib o falta de RC a ITK de primera línea o alto riesgo 3 meses BCR-ABL1 10% y/o Ph+ < 65% (al menos RCmenor) 6 meses BCR-ABL1 10% y/o Ph+ < 35% (al menos RCP) 12 meses BCR-ABL1 < 1% y/o Ph+ 0% (RCC) A partir de ahí y en cualquier momento BCR-ABL1 0.1% BCR-ABL1 > 10% y/o Ph % Ph % BCR-ABL1 1-10% y/o Ph+ 1-35% CCA/Ph-(-7 ó 7q-) o BCR-ABL1 > 0.1% NA No RHC o Ph+ > 95% o Nuevas mutaciones BCR-AB1 > 10% y/o Ph+ > 65% y/o nuevas mutaciones BCR-ABL1 > 10% y/o Ph+ > 35% y/o nuevas mutaciones Pérdida de RHC o Pérdida de RCC o RCP Nuevas mutaciones Pérdida confirmada de RMM (en dos estudios consecutivos) CCA/Ph+

24 Estas definiciones están principalmente basadas en datos reportados para Nilotinib y Dasatinib pero pueden ser también usados para bosutinib y ponatinib. Estas definiciones no se deben aplicar a la evaluación de respuesta a tercera línea de tratamiento.

25 Agenda Generalidades Fases de la LMC Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica Adherencia al tratamiento Respuesta a Primera Línea de Tratamiento Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento Monitoreo Citogenético y Molecular Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)

26 Monitoreo Citogenético y Molecular (ELN) Al diagnóstico Durante el tratamiento Estudio citogenético medular (cariotipo) FISH en caso de Ph- PCR cualitativo en caso de Ph- RT-PCR cuantitativo para determinar nivel de transcriptos BCR-ABL1 en Escala Internacional, a realizarse cada 3 meses hasta que la RMM (BCR- ABL1 0.1% o RM 3.0) se haya logrado, desde ahí cada 3-6 meses. y/o Cariotipo medular en un mínimo de 20 metafases, a realizarse a los 3,6 y 12 meses hasta que la RCC se haya logrado, desde ahí cada 12 meses. Si se asegura un estudio molecular adecuado, la citogenética puede ser más espaciada. FALLA, PROGRESIÓN ADVERTENCIA RT-PCR cuantitativo, análisis mutacional y cariotipo medular, inmunofenotipo en FB. Realizar con más frecuencia cariotipos y estudios moleculares, cariotipo medular se recomienda en caso de mielodisplasia o CCA/Ph- con compromiso de cromosoma 7.

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28 Agenda Generalidades Fases de la LMC Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica Adherencia al Tratamiento Respuesta a Primera Línea de Tratamiento Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento Monitoreo Citogenético y Molecular Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)

29 Interrupción del tratamiento con ITK El suceso de Imatinib y de ITK de 2nda generación ha dramáticamente cambiado el resultado para pacientes con LMC. Dado que pacientes con LMC tratados con ITK tienen una expectativa de vida cercana a la normal, dos puntos importantes deben ser considerados en el futuro: 1. La calidad de vida y aspectos éticos del tratamiento. 2. El Impacto económico de tratar a los pacientes durante toda la vida. Una de las mejores maneras de considerar estos dos puntos es hacerse la pregunta sobre Interrumpir ITK en pacientes buenos respondedores. Dicha estrategia ha sido propuesta en varios estudios y más de 900 pacientes han oficialmente parado el ITK alrededor del mundo en estudios clínicos. Sin embargo, varias preguntas sobre profundidad de la respuesta molecular, duración del tratamiento, factores predictivos y seguridad aún están abiertos y son discutidos.

30 Estudio N Tratamiento antes de Interrupción STIM1 (Mahon et al. 2010; Etienne et al STIM2 (Mahon et al.2014) ALL CML8 TWISTER study (Ross et al. 2010, 2013) According to STIM (Rousselot et al ISAV (Mori et al.2015) EURO-SKI (Mahon et al.2014) Estudios de Interrupción de Imatinib Francois-Xavier Mahon and Susanne Saussele (CML Chapter 13) 100 IFN luego Imatinib por > o igual a 3 años 200 Imatinib por >/= 3 años 40 Imatinib por >/= 3 años 80 Imatinib por >/= 3 años Respuesta requerida para interrupción MR4.5 por > o igual a 2 años MR4.5 por >/= 2 años MR4.5 por >/= 2 años MR4.5 por >/=2 años 112 Imatinib PCR indetectable (3 PCRs) 200 (700 planeados) Imatinib, nilotinib, dasatinib Definición de relapse o recaída Pérdida de RMM ó incremento >/= a 1-log de bcr-abl Pérdida de RMM ó incremento >/= a 1 log de bcr-abl Pérdida de RMM o pérdida confirmada de MR4.5 Pérdida de RMM TFR % (tiempo de seguimiento mediano) 39% (55 meses) 46% a los 2 años (95% CI:38-56) 45% (42 meses) 64% (23 meses) Pérdida de RMM 51.9% a los 36 meses (seguimiento mediano de 21 meses) MR4 por >/=1año Pérdida de RMM 61% a los 6 meses. En progreso

31 Interrupción del tratamiento con ITK La profundidad de la respuesta molecular es un factor importante en la decisión de interrumpir ITK. La definición de respuesta molecular y la estandarización de la medida de transcriptos BCR-ABL permanecen siendo una preocupación. RT-PCR actual puede confiablemente detectar una reducción de hasta 5 log en BCR- ABL, pero nuevas técnicas como PCR-basado en DNA, PCR digital basado en RNA y PCR replicado, han demostrado sensibilidades incrementadas y permiten la valoración de niveles aún más profundos de respuesta molecular.

32 Estudios de interrupción de Nilotinib/Dasatinib Estudio N Tratamiento antes de Interrupción STOP 2G-TKI pilot (Rea et al 2011, 2012) DADI (Imagawa et al. 2015) ENEST Freedom (Mahon et al 2014) ENESTop (Mahon et al. 2014) ENESTpath (Mahon et al. 2014) DASFREE Dasatinib functional cure CA Nilotinib o Dasatinib Respuesta requerida para interrupción CMR por un promedio de 29 meses (21-39 rango) Definición de relapse o recaída Pérdida de RMM TFR % (tiempo de seguimiento mediano) 61.1% (95% CI: ) aun en progreso 88 (63) Dasatinib RMProfunda Pérdida de RMP 49% (95% CI 36-61) a 6 meses. 175 Nilotinibfrontline 117 Nilotinib-2nda línea (>/=3 años total; >/=2años NIL) 1058 Imatinib (>/=2años) y nilotinib 74 >2 año de tto con dasatinib MR4.5 por >/=1 año MR4.5 por >/= 1 año MR4.5 por >/=1año vs MR4.5 por >/=2 años randomizado MR4.5 por >/= 1 año Pérdida de RMM Pérdida de MR4 confirmada o cualquier pérdida de RMM Pérdida de MR4 confirmada o cualquier pérdida de RMM Pérdida de RMM En progreso En progreso En progreso En progreso

33 Criterios para interrumpir tratamiento con ITK NCCN Guidelines Edad mayor a 18 años Primera Fase Crónica de LMC. Solo terapia con ITK aprobados (imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib o ponatinib) por al menos 3 años. Evidencia previa de transcriptos BCR-ABL cuantificables. Respuesta Molecular estable (MR4) por >/= 2 años, documentada en al menos 4 estudios, realizados con al menos 3 meses de diferencia. No historia de resistencia a ningún ITK. Acceso a RT-PCRs confiables con una sensibilidad de detectar >/=4.5 logs que reporte resultados en Escala Internacional (IS) y que dé los resultados a las 2 semanas. Monitoreo molecular mensual por los primeros 6 meses luego de la interrupción, cada dos meses durante meses 7-24 y cada 3 meses de ahí en más (indefenido) para pacientes que permanecen en MMR.

34 Criterios para interrumpir tratamiento con ITK NCCN Guidelines Pronto reinicio del ITK, con un monitoreo molecular mensual por los primeros 6 meses luego del reinicio del ITK y luego cada 3 meses. Para aquellos que fallaron en lograr RMM luego de 6 meses de reinicio del ITK, se debe realizar un estudio mutacional y monitoreo molecular mensual por otros seis meses. Consultar con un Centro Especialista en LMC para revisar lo apropiado de interrumpir el ITK y los riesgos potenciales y beneficios de la interrupción del tratamiento, incluyendo el síndrome de retiro del ITK. Reporte de lo siguiente a un miembro del panel LMC de NCCN: 1. Cualquier evento adverso significativo creído de estar en relación a la interrupción del tratamiento 2. Progresión a FA o FB en cualquier momento 3. Falla para lograr RMM luego de 3 meses de haber reiniciado el ITK.

35 Muchas Gracias

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