Cálculo del tamaño de la muestra

Transcripción

1 Cuantos pacientes necesitamos para demostrar... Un valor confiable (% o cuantitativo) Una diferencia confiable Entre proporciones Entre valores cuantitativos Entre eventos en el seguimiento Entre lo que fuera analizable estadísticamente Primera pregunta: cuál es el objetivo del estudio? Sólo el objetivo prinicipal determina el tamaño del estudio Ejemplos: Conocer el porcentaje de diabéticos en pacientes hipertensos Evaluar si existe reducción de mortalidad Evaluar si es diferente un valor cuantitativo entre grupos o luego de una intervención Segunda pregunta: cómo se medirá el punto final? Prevalencia: % ± IC 95% Ejemplo: 34 ± 4% Reducción de mortalidad a 6 meses % vs % Reducción de un parámetro: X ± ds vs X ± ds 1

2 Cálculo de la muestra de un relevamiento Invertimos la fórmula Queremos establecer un porcentaje que estimamos cercano a 30% con un intervalo de confianza de ± 5 ES = p * q / n N = p * q / ES** ES = IC/1,96 = 5/1,96 =,55 Cálculo final n = 30*70 /,55** 100/ 6,5 = 33 pacientes Cálculo de la muestra para dato cualitativo % ic 95% porcentaje 4 3,5 Prevalencia esperada 0% N de la muestra IC 5% IC 4% IC 3% IC,5 Disminuir a la mitad el IC requiere cuadruplicar el n de pacientes Efectos de un tratamiento sobre un evento Primera pregunta: cuál es el objetivo del estudio? Ejemplo: reducción de mortalidad Segunda pregunta: cómo se medirá el punto final? Mortalidad hospitalaria Tercera pregunta: Qué se analizará para conocer si hubo o no respuesta al tratamiento? Mortalidad % tratamiento A vs tratamiento B

3 Efectos de un tratamiento sobre un parámetro Cuarta pregunta: Qué esperamos que ocurra en el grupo control? Mortalidad 0% Quinta pregunta: Qué modificación de la mortalidad esperamos con el tratamiento? Bibliografía Qué modificación sería relevante? Criterio clínico Efectos de un tratamiento sobre un evento Sexta pregunta: Con qué nivel de certeza queremos establecer los resultados Error alfa y Error Beta Efectos de un tratamiento sobre un evento Elección del nivel de p Estudios habituales p < 0,05 Estudio definitivos Tema poblacional relevante Dificultad en reiterarlo p < 0,01 3

4 Efectos de un tratamiento sobre un evento Nivel de confianza 1-Error alfa Nivel de confianza (confidence level) Posibilidad de que detectando una diferencia esta sea verdadera Error 5 % posibilidad que sea verdadera 95% posibilidad de falso positivo 5% Error 1 % posibilidad que sea verdadera 99% posibilidad de falso positivo 1% Cálculo de la muestra Error beta Niveles de error habituales 0,1 0, 0,5 Si afirmo que el porcentaje de eventos fue similar con droga y placebo, que posibilidad de error tengo de que fueran distintos y no lo hubiera detectado por el azar (falso negativo) 0,1 10% 0, 0% 0,5 50% Cálculo de la muestra Poder de un estudio 1- beta Es la capacidad, que depende del n de pacientes, de no incurrir en un error beta Posibilidad de error beta 10% poder 90% (falso negativo) 0% poder 80% 50% poder 100% Capacidad de detectar una diferencia si existe (de no incurrir en falso negativo) 4

5 Cálculo de la muestra Procedimiento matemático,p1: eventos con droga error alfa p eventos con placebo error beta N = (p1*q1) + (p*q) (p-p1)** x f (α,β) Alfa / Beta 0,05 0,1 0, 0,5 0,1 10,8 8,6 6,,7 0, ,5 7,9 3,8 0,0 15, ,4 0,01 17,8 14,9 11,7 6,6 Cálculo de la muestra Procedimiento matemático: ejemplo,p1: 15% (droga) p: 0% (placebo) error alfa 0,05 error beta 0, poder 80% N = (15*85) + (0*80) (0-15)** x f (α,β) 115 x f (α,β) 115 x 7,9 = 908 (epi 945) Alfa / Beta 0,05 0,1 0, 0,5 0,1 10,8 8,6 6,,7 0, ,5 7,9 3,8 0,0 15, ,4 0,01 17,8 14,9 11,7 6,6 Cálculo de la muestra Efectos de la diferencia entre % esperados A mayor diferencia ejercida por la intervención respecto del control o placebo se reduce exponencialmente el número de pacientes Si se duplica la diferencia baja 4 veces el n necesario Si se reduce a la mitad la diferencia se cuadruplica el n necesario 5

6 Efectos de un tratamiento sobre un parámetro cuantitativo en grupos independientes Primera pregunta: cuál es el objetivo del estudio? Ejemplo: reducción de la glucemia posprandial Segunda pregunta: cómo se medirá el punto final? Glucemia posprandial 3 horas Tercera pregunta: Qué se analizará para conocer si hubo o no respuesta al tratamiento? Glucemia con droga A vs Glucemia con droga B Efectos de un tratamiento sobre un parámetro Cuarta pregunta: Qué esperamos que ocurra en el grupo control? Glucemia X ± ds Quinta pregunta: Qué modificación de la glucemia esperamos con el tratamiento? Bibliografía Qué modificación de la glucemia sería relevante? Criterio clínico Efectos de un tratamiento sobre un parámetro Qué esperamos que ocurra en el grupo control? Glucemia X ± ds 40 ± 60 Qué modificación de la glucemia esperamos con esperamos con el tratamiento? Glucemia X ± ds 10 ± 60 Diferencia entre medias = 30 DS glucemia 60 6

7 t= X Cálculo de la muestra para dato cuantitativo Comparación de grupos independientes Fórmula Básica test de T X1-X t = ES ES = Error Standard ds N N 1 A cuántos errores standard (T : de esa distribución) se encuentra una media respecto de la otra? T = número de errores standard de esa distribución X t= Cálculo de la muestra para dato cuantitativo Comparación de grupos independientes Cálculo de n Conceptual estadístico 4 (F ( α, β )) * ds N = (X1-X ) N = 4(f α, β)) σ δ El número de pacientes aumenta exponencialmente con el desvío standard y disminuye exponencialmente con la diferencia esperada entre las medias de los grupos. Efectos de un tratamiento sobre un parámetro Qué esperamos que ocurra en el grupo control? Glucemia X ± ds 40 ± 60 Qué modificación de la glucemia esperamos con esperamos con el tratamiento? Glucemia X ± ds 10 ± 60 Diferencia entre medias = 30 DS glucemia 60 7

8 Tabla para obtener el factor α,β Error beta 0,5 0,4 0,3 0, 0,15 0,1 0,05 0,05 0,01 ZETA beta 0 0,5 0,53 0,84 1,036 1,8 1,645 1,96,36 Error alfa ZETA alfa f (α, β) = (Zα + Z β) 0,1 1,645,71 3,59 4,73 6,18 7,19 8,57 10,8 13,00 15,77 0,05 1,96 3,84 4,88 6,0 7,84 8,98 10,51 13,00 15,37 18,37 0,05,4 5,0 6,0 7,67 9,49 10,73 1,40 15,09 17,64 0,85 0,01,576 6,64 7,99 9,65 11,67 13,05 14,88 17,8 0,58 4,03 Poder 90% error alfa 0,05 : b factor α,β 10,5 t= X Cálculo de la muestra para dato cuantitativo Comparación de grupos independientes Diferencia de glucemia 30, Desvío standard 60, poder 90, α 0,05 4 (F ( α, β )) * ds N = (X1-X ) 4* (F (10,5)) * 60 4*3600 N = = = Cálculo de la muestra para dato cuantitativo Comparación de grupos independientes Asumimos en este caso alfa 0,05 y poder 90% N total de pacientes Diferencia entre medias Desvío Standard Cociente δ/σ , , , , , , , , , , ,05 8

9 N ú m e r o d e p a c ie n t e s y r e la c ió n D S / d if m e d ia s n de pacientes , 9 0, 8 0, 7 0, 6 0, 5 0, 4 0, 3 0, D S / d i f m e d i a s Ajustes de acuerdo a la expectativa de incumplimiento Dos tipos de incumplimiento (esquemático) Drop-out: Ro Se suspende el tratamiento activo prematuramente por motivos diversos Drop-in: Ri Los pacientes cruzan del tratamiento control al grupo activo por decisión médica. Uso de Estatina: Estudio HPS Cumplimiento de la simvastatina del estudio y uso de estatinas fuera de protocolo Años de seguimiento No aprox. de pacientes SIMVASTATINA Activa Placebo 1 0,000 89% 4% 0,000 85% 9% 3 19,000 84% 17% 4 18,500 83% 4% 5 14,500 8% 3% 6 4,500 81% 38% Promedio del estudio 85% 18% Drop out Drop in 15% 15% 9

10 Ajustes de acuerdo a la expectativa de incumplimiento Factor de corrección Una vez obtenido el número de pacientes con el cálculo clásico se efectúa un ajuste de acuerdo a un factor de multiplicación Factor de multiplicación = 1/ (1- Ro - Ri) Ajustes de acuerdo a la expectativa de incumplimiento Número calculado de pacientes 168 Factor de multiplicación = 1/ (1- Ro - Ri) Pérdidas esperadas (drop-out Ro) 10% Cruzamiento esperado (drop-in Ri) 5% Factor de multiplicación = 1/ (1-0,1-0,05) = 1/(1-0,15) = 1/(0,85) = 1/1,38 Debemos aumentar el número en 38% N = 168 * 1,38 = 3 pacientes. Abordaje realista del cálculo de la muestra Pocock S. Clinical Trials 1) Establecer el cálculo de acuerdo a lo establecido ) Cuánto tiempo llevará el estudio de acuerdo a la tasa de inclusión esperada para llegar al n?» Costos, tiempo, posibilidad de una institución 10

11 Abordaje realista del cálculo de la muestra Pocock S. Clinical Trials 3) si no se puede, tres alternativas A) incrementar la tasa de inclusión» otras instituciones, motivación, modificación de criterios de inclusión B) modificar los criterios de expectativa (diferencia, alfa, beta no menor de 0,) C) si se requiere menos de 0,05 y beta de 0,5, en general abandonar el estudio Cálculo de la muestra Cambiamos alfa de 0,05 a 0,01 Glucemia droga 10 ± 60 Glucemia Control 40 ± 60 error alfa 0,05 error beta 0,1 poder 90% N = 4 (15*85) * (F (1+ 0 (0*80),5 )) * 6 0 N = = (0-15)** 3 0 x f (α,β) 4 * (F (1 4,9 )) * 6 0 N = = x f (α,β) 10,5 = 168 x f (α,β) 14,9 = 38 Alfa / Beta 0,05 0,1 0, 0,5 0,1 10,8 8,6 6,,7 0, ,5 7,9 3,8 0,0 15, ,4 0,01 17,8 14,9 11,7 6,6 Aumentó 4% Cálculo de la muestra Efectos de modificar la p de 0,05 a 0, ,01 0, n de pacientes Se incrementa el n de pacientes un 50% aprox. 11

12 Cálculo de la muestra Cambiamos poder de 90% a 80% Glucemia droga 10 ± 60 Glucemia Control 40 ± 60 error alfa 0,05 error beta 0,1 poder 90% N = 4 (15*85) * (F (1+ 0 (0*80),5 )) * 6 0 N = = (0-15)** 3 0 x f (α,β) 4 * (F (7,9 )) * 6 0 N = = x f (α,β) 10,5 = 168 x f (α,β) 7,9 = 16 Alfa / Beta 0,05 0,1 0, 0,5 0,1 10,8 8,6 6,,7 0, ,5 7,9 3,8 0,0 15, ,4 0,01 17,8 14,9 11,7 6,6 Bajó 5% 1