Los heterociclos son moléculas cíclicas que contienen al menos un átomo diferente del carbono en su estructura anular (generalmente O, S y N).

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1 Tema 9 Compuestos heterocíclicos. Química rgánica Avanzada 9.1 AMATICIDAD Y ACTIVIDAD. Los heterociclos son moléculas cíclicas que contienen al menos un átomo diferente del carbono en su estructura anular (generalmente, y ). 2 Adenina 2 Guanina (bases portadoras de la información genética) 2 C C 3 Ácido lisérgico (alcaloide que se transforma fácilmente en LD, potente alucinógeno) C 2 iacina ó ácido nicotínico (vitamina esencial para la nutrición humana) xisten dos familias, creadas por dos procedimientos formales de los carbociclos aromáticos 1. Un carbono es reemplazado por un heteroátomo isoelectrónico. C 2. Un doble enlace carbono-carbono es formalmente reemplazado por un heteroátomo con par de electrones no compartidos. 1

2 Química rgánica Avanzada n ambos casos el efecto es lograr la estabilidad y lograr la aromaticidad por deslocalización de electrones π en el ciclo omenclatura. eteroátomo prefijo Tamaño anillo sufijo xa (oxígeno) Tia (azufre) Aza (nitrógeno) -ol (5 miembros) -ina (6 miembros) -epina (7 miembros) a) eterociclos de 6 miembros más típicos Piridina Piridazina (1,2-diazina) Pirimidina (1,3-diazina) Pirazina (1,4-diazina) Ión Piridinio Ión Pirilio γ-pirona b) eterociclos de 5 miembros más típicos Furano Tiofeno Pirrol 1,3-xazol 1,3-Tiazol 1,3-Diazol ó Imidazol Carácter aromático. n cuanto a los anillos de seis miembros, tienen el mismo ciclo de seis electrones π del benceno y su deslocalización y aromaticidad parecen las mismas que en el benceno. 2

3 Química rgánica Avanzada n cuanto a los heterociclos de cinco miembros, también tienen seis electrones π en un ciclo hecho de (2π + p) orbitales que exhiben una deslocalización similar a la que presentan los orbitales de una molécula cíclica, anillo plano. Basicidad. La reactividad del heteroátomo como base en estos anillos, dependerá de la disponibilidad de su par de electrones para enlazarse a un ácido. n el pirrol, el par de electrones esta implicado en la resonancia y solo puede actuar como base por pérdida de resonancia. n la piridina, el par de electrones del heteroátomo no esta envuelto en la resonancia, y por tanto, puede actuar como base. eactividad. Dan reacciones de ustitución, nunca de Adición, pues se perdería la estabilización por resonancia. in embargo, según el tipo de heterociclo la reacción preferente tendrá modos opuestos los de sies miembros actúan de electrófilos y los de cinco miembros de nucleófilos. 3

4 eterociclos de 6 miembros Química rgánica Avanzada eterociclos de 5 miembros u ustitución ó C nolización Ataque electrofílico C C u Adición conjugada C L ó β-eliminación C L 9.2 TCICL D CIC MIMB. Las características comunes son las siguientes A. fectos de la estabilidad por resonancia. 1. eacciona con los electrófilos a través de los carbonos más que de los heteroátomos. 2. e recupera la aromaticidad después del ataque electrofílico, con lo que el resultato es de sustitución. 3. La hidrogenación de sus dobles enlaces son dificultosas como en el caso del benceno. B. eactividad ante los electrófilos. 1. on más reactivos que el benceno tiofeno > pirrol > furano. 2. Ambas posiciones α y β son reactivas, con una ligera preferencia por la α. 3. on susceptibles a la oxidación. 4. Los sustituyentes presentes pueden afectar la velocidad y posición del ataque electrofílico (exactamente igual que en el benceno). ustituyentes electrón-donantes, aumentarían la reactividad y por tanto la inestabilidad (son poco conocidos). ustituyentes electrón-atractor, disminuyen la reactividad y aumentan la estabilidad del anillo, por la existencia de formas resonantes añadidas. 4

5 Química rgánica Avanzada β-sustituyente ó α-sustituyente eactividad. α β La reacción en la posición α es preferida ya que implica un estado de transición con más estabilidad por resonancia. Las reacciones de Friedel-Crafts transcurren con éxito en condiciones suaves, así la acilación no requiere la adición de ácidos de Lewis. + C 3 -C-Cl C 3 + -C- C 3 C 3 n cuanto al efecto director i una posición α no esta sustituida, la sustitución ocurre ahí. i existen varias posibilidades, la posición preferida al ataque se puede deducir por examen de resonancia de todos los estados de transición posibles. n resumen A (C, 2...) D (, 2...) α α α 5

6 Química rgánica Avanzada También reaccionan con aldehidos y cetonas en una reacción similar a la acilación. l alcohol intermedio se elimina para formar un electrófilo, que sufre el ataque de un heterociclo sin reaccionar. + C3-C-C3 (Furano ó Pirrol) C 3 C 3 C 3 C 3 - n varias etapas obtenemos polímeros o tetrámeros cíclicos, similares a las porfirinas naturales íntesis. Todos los heterociclos de cinco miembros son formalmente enoles de compuestos 1,4-dicarbonílicos que se les hace reaccionar con el apropiado heteroátomo ( 2, 3, 2, 2 - ). P P A su vez el compuesto 1,4-dicarbonílico podría provenir de la alquilación de un enol con un α- carbonilcompuesto. jemplo 6

7 Química rgánica Avanzada Me 2 C 3 3 C Me 2 C 3 C 2 + Cl C 3 Me 2 C 3 C C 3 eterociclos fusionados a anillos bencénicos, presentan reactividad similar a la de los heterociclos sin fusionar, aunque la posición β es ahora algo más reactiva. Indol Purina 9.3 TCÍCL D I MIMB. ablar de heterociclos de seis miembros, es hablar de la piridina. u estabilidad y fuerte tendencia a recuperar la aromaticidad, da lugar a reacciones de sustitución, igual que con el benceno eactividad del anillo. Actuación como electrófilos C 3 I C 3 I ºC 2 Actuación como nucleófilos. 2 a 150ºC a 2 C 3 a K 3 Fe(C) 6 C 3 C 3 -metil-α-piridona 7

8 Química rgánica Avanzada Los amino-sustituyentes existen en su forma normal de amino-piridinas, pero las α y γ hidroxipiridinas prefieren su tautómero ceto, es decir las α y γ piridonas ya que estas se encuentran estabilizadas por resonancia. Las β-hidroxipiridinas existen en su forma fenólica, aunque es posible el tautómero ceto. γ-hidroxi-piridina (forma fenólica) γ-piridona (forma ceto) Con sustituyentes electrón-donantes en el anillo se puede dar la sustitución electrofílica, orienta en orto y para como en el benceno. Así por ejemplo el n-oxido-piridina acepta nucleófilos y electrófilos n ó C 6 5 MgBr C 6 5 MgBr 2 - MgBr() C eactividad en la cadena lateral. Los grupos metilos unidos al núcleo de piridina en las posiciones α ο γ son más ácidos que el C 3 del tolueno, y sus aniones son nucleófilos similares a los enolatos en su compartimiento. 8

9 Química rgánica Avanzada C 3 C 6 5 Li C2 C 2 1) C 2 2) 2 / + C 2 -C 2 C 3 C 2 + B C 2 C 2 -C-C 6 5 C=CC 6 5 C 6 5 -C tras reacciones de sustitución nucleófilica similar a las que ocurren con los derivados de ácidos carboxílicos. 4 AlLi / Br C(C 2 ) 2 C(C 2 ) 2 Los ácidos α y γ piridilacéticos pueden descarboxilarse (análogos a los β-cetoácidos). C 2 -C-- C 2 C 3 - C 2 Las α y γ vinilpiridinas dan adición conjugada fácilmente. C C 2 C C 2 C 2 -C 9

10 íntesis. Química rgánica Avanzada La retrosíntesis de piridinas y piridonas da lugar a compuestos dicarbonílicos, los cuales pueden obtenerse por condensación aldólica o de Claisen jemplo 3 C 2 C 3 C C 6 5 C + C 6 5 C 6 5 C 2 C 3 3 C 2 C C 2 C 3 3 C 2 C C 2 C C 3 3 C C 3 (- 2) 3 C C 3 Piridinas fusionadas a anillos aromáticos, tales como Quinoleina e Isoquinoleina, muestran reactividad similar al heterociclo sin fusionar. e sintetizan de anilinas por acilación de Friedel- Crafts. 2 C 6 5 C 3 + C C6 5 ncl 2 C 6 5 C 6 5 2,4-difenil-quinolina 9.4 TCICL D D MÁ TÁTM. Los heterociclos conocidos con dos o más heteroátomos son los que se obtienen por sustitución de uno o más centros C por, los cuatro más conocidos Piridina, tiofeno, pirrol y furano. Con lo que podemos obtener tres diazinas de la piridina, y dos azoles de cada tipo de heterociclo de cinco miembros. 10

11 Química rgánica Avanzada Las diazinas son más reactivos al ataque nucleofílico y menos reactivos al ataque electrofílico que la piridina. on también menos básicas. Los azoles exhiben un balance entre la reactividad a electrófilos mostrada por los heterociclos de cinco miembros simples, y la aceptación de nucleófilos tipo cetona característica de la piridina, y en general de todos los anillos que contienen el enlace C=. 3 C Cl Cl 2 3 C 2 / + 3 C C 3 C C n cuanto a la síntesis Los 1,2-diazoles, oxazoles y diazinas se logran vía 2 ó 2-2 con el compuesto1,3- ó 1,4-dicarbonílico correspondiente. 2 Los 1,3-diazoles y diazinas son sintetizados de amidas, tioamidas o amidinas con α-halocetonas o compuestos 1,3-dicarbonílicos. C Br 2 C C 11

12 Química rgánica Avanzada 9.5 IMPTACIA D L TCICL. La mayoría de los pigmentos de las plantas y animales son tetrapirroles cíclicos. C 2 3 C 3 C 2 C 2 C C 2 C C 3 Mg C 3 C 2 C 3 clorofila n el campo de la bioquímca, podemos citar las bases púricas y pirimidínicas que constituyen el código del DA, que determina las características genéticas de todos los seres vivos. 2 2 Citosina Uracilo (=) Timina (=C 3 ) Adenina 2 Guanina 12

13 Química rgánica Avanzada Las vitaminas que actúan en el cuerpo como los sitios activos de las enzimas, las cuales controlan la mayor parte de las reacciones metabólicas. 3 C 2 3 C C 2 (C) 3 C 2 C C 2 Cl Tiamina (vitamina B 1 ) C 3 3 C iboflavina (vitamina B 2 ) 3 C Piridoxal (vitamina B 6 ) o solo los heterociclos procedentes de fuente natural exhiben actividades fisiológicas. También los sintéticos se han utilizado como drogas y antibióticos en medicina. CC 2 C 6 5 C 3 C 3 C 2 3 C C 3 C C 6 5 C 3 Penincilina (antibiótico natural) Cafeína (estimulante natural) ulfadiazina (antibiótico sintético) Librium (tranquilizante sintético) 13