TEMA 6.3 INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN
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- Tomás Redondo Lucero
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1 TEMA 6.3 INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN
2 INTERACCIÓN FCO-RECEPTOR F Unión afinidad Número y tipo de receptores R FR Acción perfil agonista/antagonista eficacia potencia ACCIÓN
3 INTERACCIÓN FCO-RECEPTOR F Unión afinidad Número y tipo de receptores R FR Acción perfil agonista/antagonista eficacia potencia ACCIÓN
4 LAS CARACTERÍSTICAS DE LA UNIÓN FR (Kd y Bmax) NO SIEMPRE SE CORRESPONDEN CUANTITATIVA NI CUALITATIVAMENTE CON EL EFECTO FCOLÓGICO Estudios de la unión (Kd, Bmax) Técnicas de radioligando F R Estudios de la acción Relacionan la [FR]-respuesta Bioensayos o ensayos funcionales Múltiples eventos moleculares Variables según tejido biológico ACCIÓN
5 CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN Bioensayos o ensayos funcionales (células, tejidos, órganos aislados, organismo vivo) Complejidad Ensayos iniciales Cribado de fcos Estudios del mecanismo de acción Ensayos complejos Animales de experimentación Ser humano
6 CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN Bioensayo o ensayo funcional Baño de órganos Añadimos fco Efecto del fco Íleon de Cobaya en medio fisiológico a 37ºC conectado a un transductor que detecta cambios de tensión del órgano y envía la señal a un ordenador Entrada de O 2 y CO 2 al medio fisiológico
7 CUANTIFICACIÓN DE LA ACCIÓN Representación gráfica de los resultados EFECTO [AGONISTA]
8 SEGÚN LA NATURALEZA DEL EFECTO LOS FCOS SE CLASIFICAN O DEFINEN COMO: AGONISTAS PUROS: = efecto que el ligando endógeno PARCIALES: = efecto cualitativo que el ligando endógeno pero cuantitativamente (actúan de forma intermedia entre un agonista puro y un antagonista) INVERSOS: Efecto contrario al inducido por el ligando endógeno. Disminuyen la actividad constitutiva de receptores.
9 CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA DE DIFERENTES TIPOS DE AGONISTAS EN UN MISMO SISTEMA BIOLÓGICO AGONISTA PURO AGONISTA PARCIAL % respuesta AGONISTA INVERSO Log [Fco] M
10 CURVAS CONCENTRACIÓN-RESPUESTA DE DIFERENTES TIPOS DE AGONISTAS EN UN MISMO SISTEMA BIOLÓGICO AGONISTA PURO AGONISTA PARCIAL % respuesta AGONISTA INVERSO Sistemas de R con actividad basal constitutiva Log [Fco] M
11 SEGÚN LA NATURALEZA DEL EFECTO LOS FCOS SE CLASIFICAN O DEFINEN COMO: ANTAGONISTAS: No tienen efecto, BLOQUEAN el efecto del ligando endógeno o del fco agonista COMPETITIVOS NO COMPETITIVOS OTROS
12 EFICACIA DE UN AGONISTA Intensidad del efecto fcológico producido por un fco agonista a consecuencia de la formación del complejo [FR] Esto es así en un MODELO OCUPACIONAL: la ocupación del receptor (unión) se corresponde con el efecto (acción) E = k [FR] E Emax Bioensayos Emax = Bmax 1 1 0,5 0,5 B Bmax Estudios de radioligando K D = CE 50 E = k [FR] [F] En estudios in vivo la CE 50 se denomina Dosis eficaz 50 (DE 50 )
13 PERO! EN LA PRÁCTICA LOS SISTEMAS SON MÁS COMPLEJOS Ajustes empíricos basados en resultados experimentales son necesarios para calcular la CE50 MODELO OPERACIONAL: la ocupación del receptor (unión) NO se corresponde con el efecto (acción) E Emax Emax = Bmax 1 1 B Bmax Pueden existir receptores de reserva Bioensayos 0,5 0,5 Estudios de radioligando CE 50 < K D [F]
14 EFICACIA INTRÍNSECA DE UN AGONISTA EFICACIA INTRÍNSECA de un agonista (ε): Estímulo que produce un agonista por cada molécula de receptor a la cual se une E= f ([FR]. ε) f: función que depende del sistema biológico
15 EN LA PRÁCTICA, LA EFICACIA INTRÍNSECA RELATIVA DE UN AGONISTA (A) SE CALCULA EN RELACIÓN A LA DE UN A PATRÓN (P) E= f ([FR]. ε) Ámbos son agonistas (E A = E P ) y actúan sobre el = sistema biológico (=f) E A = f ([AR] ε A ) E P = f ([PR] ε P ) EFICACIA INRÍNSECA RELATIVA εa/εp = 1 εa/εp = [PR]/[AR] εa/εp < 1 εa/εp > 1 E/Emax P A Bioensayos d ε A /ε P = 10 d Log B/Bmax Estudios de radioligando
16 PERO LO QUE REALMENTE NOS INTERESA ES EL EFECTO FARMACOLÓGICO FINAL Depende de: Características de fco: Afinidad (kd) Eficacia intrínseca (ε) Características del sistema biológico Nº total de receptores en ese sistema ([R] t ) Procesos de transducción, amplificación de la respuesta consecuencia de la unión FR en ese sistema (f) E = f [R] t. [P]. ε Kd + [F]
17 Antagonista R FR ACCIÓN
18 ANTAGONISTAS Presentan afinidad por los receptores La unión al receptor no produce efecto E = 0 Dos tipos principales: Competitivos No competitivos
19 ANTAGONISTAS COMPETITIVOS compiten por el mismo sitio de union K D EFECTO A + B AR R K B NO EFECTO BR
20 ANTAGONISTAS COMPETITIVOS K D EFECTO A + B AR R NO INTERFIEREN CON LA GENERACION DEL EFECTO UNA VEZ FORMADO EL COMPLEJO AR
21 ANTAGONISTAS COMPETITIVOS 1. BLOQUEA EL EFECTO DEL AGONISTA Y DEL LIGANDO ENDOGENO 2. DISMINUYE LA CANTIDAD DE RECEPTORES QUE PUEDEN SER OCUPADOS LA Kd DEL ANTAGONISTA POR EL SITIO DE A + B UNION O K B, INDICE DE SU CAPACIDAD DE BLOQUEAR EL EFECTO DEL AGONISTA Y DEL LIGANDO ENDOGENO R K B NO EFECTO BR
22 ANTAGONISTAS COMPETITIVOS 1. EL ANTAGONISTA COMPETITIVO B PUEDE SER DESPLAZADO SI AUMENTAMOS LA CONCENTRACIÓN DEL AGONISTA A + B R K B NO EFECTO BR
23 CUANTIFICACION DE LA ACCION DE ANTAGONISTA COMPETITIVOS [AR] = [AR]max. [A] [A] + K D K D EFECTO A + AR Efecto Emax [B]=0 R Emax/2 CE 50 [A]
24 CUANTIFICACION DE LA ACCION DE ANTAGONISTA COMPETITIVOS [AR] = [AR]max. [A] [A] + K D 1 + [B] K B A + B K D AR EFECTO Efecto Emax [B]=0 [B] =x [B] =y>x R K B NO EFECTO BR 1. Alcanzamos el mismo Emax Emax/2 2. Mas agonista para obtener el mismo Emax 3. Aumentan la CE 50 CE 50 CE 50 CE 50 [A]
25 ANTAGONISTAS COMPETITIVOS Comparación entre unión y acción UNION FCO/RECEPTOR ACCION FCO/RECEPTOR AUMENTAN LA K D AUMENTAN LA CE 50 NO AFECTAN LA Bmax NO AFECTAN EL Emax [B] B max Efecto Emax [B]=0 [B] =x [B] =y>x B max /2 Emax/2 K D K D [F] CE 50 CE 50 CE 50 [A]
26 CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO CALCULO DE LA K B Efecto Emax Emax/2 [B]=0 [B] =x CE 50 CE 50 [A] RAZÓN DE DOSIS (r): r = CE 50 [B] = + 1 CE 50 K B Cuando r= 2 la [B] = K B K B es [B] que nos obliga a doblar la [A] para que éste ejerza el mismo efecto que ejercería en ausencia de B
27 CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO CALCULO DE LA K B r [B] = + 1 K B HACIENDO LA TRANSFORMACIÓN LOGARÍTMICA Ecuación de Schild log (x-1) log (r 1) = log [B] - log K B Pendiente = 1 log K B log [B] Kb: capacidad de bloquear el efecto del agonista Kb: capacidad de bloquear el efecto del agonista
28 log (x-1) CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO CALCULO DE LA POTENCIA DE UN ANTAGONISTA pa 2 Ecuación de Schild log (r 1) = log [B] - log K B Si r = 2 -Log [B] = Log K B Potencia del antagonista pa 2 = -log K B pa 2 : [B] que incrementa 2 veces la CE 50 de un agonista A log K B log [B] A mayor pa 2 mayor potencia A menor pa 2 menor potencia
29 ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS diferente sitio de unión, no puede ser desplazado por el A AR EFECTO A B + ABR NO EFECTO Canal abierto pero bloqueado BR NO EFECTO Canal cerrado
30 ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS Comparación entre unión y acción UNION FCO/RECEPTOR ACCION FCO/RECEPTOR NO AFECTAN LA NO AFECTAN LA CE 50 CINETICA DE LA DISMINUYEN EL Emax UNION [B] B max Efecto Emax [B] = 0 B max /2 Emax/2 [B] = CI 50 [B] > CI 50 K D [F] [A]
31 CUANTIFICACION DEL EFECTO DE UN ANTAGONISTA NO COMPETITIVO CI 50 Efecto Emax [B] = 0 Emax/2 [B] = CI 50 [B] > CI 50 [A] CI 50 : concentración inhibitoria de antagonista [B] que reduce el efecto máximo del agonista [A] a la mitad
32 OTROS TIPOS DE ANTAGONISMO MIXTOS: Combinan varios mecanismos de bloqueo. Actúan como competitivos-reversibles o como no competitivos-irreversibles dependiendo de la dosis. Poco frecuentes en la práctica FUNCIONALES: no interaccionan directamente con el R ni con el A; se oponen a los efectos de los A a través de múltiples mecanismos: ej.: aumentando el metabolismo del A IRREVERSIBLES Unión covalente al R, bloqueando irreversiblemente el efecto del A PSEUDOIRREVERSIBLES Unión reversible pero muy estable al R complejos bloqueando por largo tiempo el efecto del A Se comportan como antagonistas no competitivos Poco frecuentes en terapéutica
33 SEGÚN LA NATURALEZA DEL EFECTO LOS FCOS SE CLASIFICAN O DEFINEN COMO: AGONISTAS PUROS: = efecto que el ligando endógeno PARCIALES: = efecto cualitativo que el ligando endógeno pero cuantitativamente (actúan de forma intermedia entre un agonista puro y un antagonista) INVERSOS: Efecto contrario al inducido por el ligando endógeno. Disminuyen la actividad constitutiva de receptores).
34 AGONISTAS PARCIALES Cuando se administran solos, tienen actividad fcológica sin alcanzar el Emax de los agonistas puros Agonista puro"---- Agonista parcial" Efecto A = Agonista puro AP = Agonista parcial A AP E Amax F = A E APmax F = AP X [F]
35 AGONISTAS PARCIALES Concepto de actividad intrínseca Emax de un agonista parcial en relación al de otro A patrón que debe ser un agonista puro E AMAX Efecto A = Agonista puro AP = Agonista parcial α A = E PMAX F = A si A es agonista puro α A = 1 F = AP 0 α AP < 1 X [F]
36 LOS AGONISTAS PARCIALES NO SON SIEMPRE MENOS POTENTES QUE LOS PUROS Cuando AP tiene mayor afinidad que A por R Efecto A = Agonista puro AP = Agonista parcial F = A F = AP [AP] induce mayores efectos que A A partir de la concentración Y, AP se ve superado por A X X Y [F]
37 COMBINACION DE AGONISTAS PARCIALES Y PUROS Las curvas se cruzan en el punto de máxima eficacia del AP. Cuando [A] al punto de cruce, el efecto = A + AP mientras haya sufientes R A * A +AP Cuando [A] > al punto de cruce, el efecto de A será inferior a la que correspondería si no estuviera presente el AP * actua como antagonista competitivo [AP] * * * ε A = 1 ε AP = 0.25 A partir de un punto, el exceso de A desplaza a AP y se obtiene la ocupación total de R [A]
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