FARMACOLOGÍA I. Guía de T. P. 3 FARMACODINAMIA JOSÉ TESSLER ( ), ANDREA E. ERRASTI Y RODOLFO P. ROTHLIN

Transcripción

1 FARMACOLOGÍA I Guía de T. P. 3 FARMACODINAMIA JOÉ TLR ( ), ANDRA. RRATI Y RODOLFO P. ROTHLIN 2004

2 INDIC Objetivos y esquemas...2 jercicios...15 Autoevaluación

3 TRABAJO PRACTICO NMRO 3 L FARMACODINAMIA OBJTIVO GNRAL Después de estudiar y de participar del trabajo práctico, el alumno deberá estar en condiciones de aplicar los conceptos generales de la farmacodinamia a cada droga en particular. OBJTIVO PCIFICO l alumno deberá estar capacitado para: Diferenciar drogas de acción específica de las de acción inespecíficas. Distinguir la unión de droga a receptor de la activación del mismo. Diferenciar los métodos de estudio aplicables a cada aspecto de la interacción droga-receptor. Analizar una curva dosis-respuesta. Confeccionar curvas dosis-respuesta. Comparar curvas dosis-respuesta. Definir agonista, agonista parcial y antagonista competitivo y no competitivo en términos de potencia y eficacia intrínseca. Distinguir si una droga es agonista, agonista parcial o antagonista, analizando curvas dosis-respuesta. Diferenciar antagonismo competitivo del no competitivo en curvas dosisrespuesta. Definir antagonismo funcional (sin.: fisiológico). Confeccionar curvas dosis-respuesta de 2 agonistas de diferente potencia, efecto máximo y/o pendiente. Confeccionar curvas dosis-respuesta de un agonista solo y en presencia de concentraciones crecientes de un antagonista competitivo. 2

4 Confeccionar curvas dosis-respuesta de un agonista solo y en presencia de concentraciones crecientes de un antagonista no competitivo. Confeccionar curvas dosis-respuesta de un agonista solo y en presencia de concentraciones crecientes de un antagonista parcial. Confeccionar curvas dosis-respuesta de un agonista solo y en presencia de concentraciones crecientes de un agonista completo. Interpretar un gráfico de catchard. Diferenciar unión máxima de efecto máximo. Diferenciar Kd de C 50. Diferenciar potencia de afinidad. Diferenciar eficacia en curva dosis-respuesta de eficacia terapéutica. xplicar el significado clínico de la potencia de una droga. xplicar las relaciones entre farmacocinética y farmacodinamia. Distinguir potencia in vitro de potencia in vivo. xplicar las diferencias entre potencia in vitro y potencia in vivo. TMARIO D TDIO MCANIMO D ACCION D LO MDICAMNTO: Concepto de drogas de acción específica y de drogas de acción inespecífica. CRVA DOI-RPTA: Abscisas y ordenadas. Potencia, efecto máximo (sin.: eficacia máxima, eficacia intrínseca, actividad intrínseca), pendiente, variabilidad de dosis y de efecto. C 50 y pc 50. DROGA D ACCION PCIFICA: Agonistas, agonistas parciales, antagonistas competitivos y no competitivos. Reconocimiento de los mismos en base a curvas dosis-respuesta. Concepto de pa (2). NION D DROGA A RCPTOR (BINDING): nión máxima y afinidad. Diferencias con efecto máximo y potencia, respectivamente. Gráfico de catchard. RLACION FARMACOCINTICA-FARMACODINAMIA. RGLACION CLLAR D LA RPTA A LA DROGA: uper y subsensibilidad. índromes de supresión ( o rebote). Mecanismos involucrados. 3

5 QMA 1 DROGA D ACCION PCIFICA D R O G A T.P.3 R C P T O R F C T O T.P.4 4

6 QMA 2 RGITRO DL FCTO D NA DROGA -9 M 3x -9 M -8 M 3x -8 M -7 M 3x -7 M 5

7 QMA 3 GRAFICACION DL FCTO D NA DROGA -9 M 3x -9 M -8 M 3x -8 M -7 M 3x -7 M RPTA RPTA CONCNTRACION D DROGA LOGARITMO D CONCNTRACION 6

8 QMA 4 CRVA CONCNTRACION-FCTO (I) R P T A CRVA DOI-RPTA POTNCIA FICACIA C50 [DROGA] (M) pc 50 pcx 7

9 QMA 5 CRVA CONCNTRACION-FCTO (II) R P T A VARIABILIDAD D DOI [DROGA] (M) R P T A VARIABILIDAD D FCTO [DROGA] (M) R P T A PNDINT MAYOR MNOR [DROGA] (M) 8

10 QMA 6 ANTAGONIMO COMPTITIVO R P T A [ANTAGONITA] O log [AGONITA] I log C 50(+ ANTAGONITA) C 50(CONTROL) 1 [ANTAGONITA] = 2 = pa 2 9

11 QMA 7 ANTAGONIMO NO COMPTITIVO R P T A [ANTAGONITA] log [AGONITA] 1/2 D LA RPTA MAXIMA D CADA CRVA NOTA IMPORTANT l Término antagonista no competitivo se aplica a varios tipos diferentes de antagonistas, que tienen en común la propiedad de disminuir el efecto máximo alcanzable con el agonista. Por razones de simplicidad, solamente se enseñará (y exigirá) un tipo: el que corresponde a un antagonista que se une por uniones covalentes (es decir: unión irreversible) al mismo receptor que el agonista (ejemplo: fenoxibenzamina y receptores α adrenérgicos).

12 QMA 8 DALIMO COMPTITIVO R P T A FCTO MAXIMO DL AGONITA PARCIAL [AGONITA PARCIAL] log [AGONITA] FCTO MAXIMO DL AGONITA [AGONITA] R P T A FCTO MAXIMO DL AGONITA log [AGONITA PARCIAL] FCTO MAXIMO DL AGONITA PARCIAL 11

13 QMA 9 TDIO D RADIOLIGANDO (BINDING) TJIDO FRACCIONAMINTO BCLLAR TRCTRA Q CONTINN LO RCPTOR LIGANDO RADIACTIVO LIGANDO RADIACTIVO + LIGANDO NO RADIACTIVO BINDING TOTAL DIFRNCIA BINDING INPCIFICO BINDING PCIFICO 12

14 QMA ANALII D RLTADO DL BINDING NION MAXIMA (Bmáx.) GRAFICO D ATRACION Kd L GRAFICO D CATCHARD - L -1/Kd NION MAXIMA (Bmáx.) 13

15 QMA 11 GRAFICO D CATCHARD (Droga con 2 sitios receptores) MAYOR AFINIDAD, MNOR Bmáx. MNOR AFINIDAD, MAYOR Bmáx. - L GRAFICO D CATCHARD (Droga con 2 sitios receptores) QMA 12 TDIO CONCNTRACION-FCTO Y TDIO D BINDING: DIFRNCIA NO CONFNDIR RPTA - L Kd (O 1/Kd) LOGARITMO D CONCNTRACION C 50 (O pc 50) AFINIDAD POTNCIA NION MAXIMA (Bmáx) FICACIA MAXIMA 14

16 JRCICIO FARMACODINAMIA JRCICIO Nº 1: CRVA CONCNTRACION-FCTO RPTA (% de la máxima) [AGONITA] (M) 1) Qué se representa en las abscisas? Qué escala se utiliza? Cómo lo sabe? 2) Qué se representa en las ordenadas? Qué escala se utiliza? Cómo lo sabe? 3) Indicar la C 50 y la pendiente. 4) Agregar una representación de la variabilidad de efecto. 5) Agregar una representación de la variabilidad de dosis. 6) Dibujar en el mismo gráfico otra curva, correspondiente a una droga de mayor potencia e igual eficacia que la dada. 7) Dibujar en el mismo gráfico otra curva, correspondiente a una droga de menor potencia y menor eficacia que la dada. JRCICIO Nº 2: INTRPRTANDO C 50 Y pc 50 DROGA A: C 50 = 2 µm; pc 50 = 5,7 DROGA B: C 50 = 0 nm; pc 50 = 7 1) Cuál de las 2 drogas tiene mayor potencia? Por qué? 2) De acuerdo a su respuesta en la pregunta 1: la C 50 está en relación directa o inversa con la potencia? 15

17 3) De acuerdo a su respuesta en la pregunta 1: la pc 50 está en relación directa o inversa con la potencia? JRCICIO Nº 3: ANTAGONIMO COMPTITIVO l gráfico muestra la curva concentración-respuesta a un agonista. 1) Qué se representa en las abscisas? Qué escala se utiliza? 2) Colocar los valores en la escala de las abscisas (invéntelos). 3) Qué se representa en las ordenadas? Qué escala se utiliza? 4) Representar las curvas que se observarían frente a concentraciones crecientes de un antagonista competitivo. 16

18 JRCICIO Nº 4: ANTAGONIMO NO COMPTITIVO RPTA (% de la máxima) [AGONITA] (M) l gráfico muestra la curva concentración-respuesta a un agonista. 1) Qué se representa en las abscisas? Qué escala se utiliza? 2) Colocar los valores en la escala de las abscisas (invéntelos). 3) Qué se representa en las ordenadas? Qué escala se utiliza? 4) Dibujar las curvas obtenidas con 3 ó 4 concentraciones crecientes de un antagonista no competitivo. 5) Qué sucedió con el efecto máximo del agonista en cada una de las curvas? 6) Qué sucedió con la C 50 del agonista en cada una de las curvas? 7) Comparar estas curvas con las del ejercicio anterior: qué diferencias se observan? JRCICIO Nº 5: PARCIAL, PRO NO XAMN l gráfico superior de la página 18 es idéntico al presentado en los 2 ejercicios anteriores. 1) Coloque en las abscisas las mismas unidades que colocó en alguno de los ejercicios anteriores. 2) Qué es un agonista parcial? 3) Dibujar en el gráfico las curvas que se obtendrían con el mismo agonista en presencia de concentraciones crecientes de un agonista parcial. 17

19 4) Qué diferencias se observaron entre las abscisas de ambos gráficos? 5) Qué diferencias se observaron entre las ordenas de ambos gráficos? (Observe bien, HAY DIFRNCIA!) 6) Dibujar en el gráfico las curvas que se obtendrían con el mismo agonista parcial en presencia de concentraciones crecientes de un agonista. 7) Basándose en uno de los gráficos de la página 18, explique ahora que significa dualismo competitivo. (NOTA: A algunas personas les resulta más fácil hacerlo con el gráfico superior, a otras, con el gráfico inferior. sted utilice el que le resulte más fácil, ambos son correctos). Ahora vamos a repasar algo de fisiología. 8) Qué sucede con la frecuencia cardíaca si se estimulan los nervios adrenérgicos del corazón? 9) Qué receptores adrenérgicos están involucrados en la respuesta por d. indicada en la pregunta 8? A los receptores indicados en la respuesta a la pregunta 9, los llamaremos receptores X, a los efectos de no adelantarle la respuesta. Reemplace usted X por el nombre correcto. xisten dos bloqueantes de los receptores X: antagonistas competitivos y agonistas parciales. ) Qué sucederá con la respuesta a la frecuencia cardíaca a la estimulación de los nervios adrenérgicos en presencia del antagonista competitivo y del agonista parcial? 11) Cómo piensa usted que se manifestarán en la clínica las diferencias entre un agonista competitivo y un agonista parcial? (Fundamente su respuesta). 18

20 RPTA (% de la máxima) [AGONITA] (M) RPTA (% de la máxima al agonista) log [AGONITA PARCIAL] (M) 19

21 JRCICIO Nº 6: TDIO D RADIOLIGANDO - L l gráfico representa el resultado de un estudio de radioligandos. 1) Qué se representa en las abscisas? ( Qué significa?) 2) Qué se representa en las ordenadas? ( Qué significa /L?) 3) Qué nombre recibe este gráfico? 4) Qué representa la intersección de la recta en la abscisa? 5) Qué representa la pendiente de la recta? JRCICIO Nº7: CIDADO, NO CONFNDA. MNGANINA: Bmax = 6,6 pmol/mg proteína; Kd = 0,3 µm PRNGANINA: Bmax = 12,2 pmol/mg proteína; Kd = 2,0 µm 1) Cuál de las dos tiene mayor número de sitios receptores? Por qué? 2) Cuál de las dos tiene mayor eficacia intrínseca? Por qué? 3) Cuál de las dos tiene mayor afinidad? Por qué? 4) Cuál de las dos tiene mayor potencia? Por qué? 5) La menganina es agonista o antagonista? Por qué? 6) La perenganina es agonista o antagonista? Por qué? 20

22 JRCICIO Nº 8: DO RCPTOR - L l gráfico representa un estudio de binding de una droga que tiene dos sitios receptores. NOTA IMPORTANT: n este caso particular (como también en el esquema del introductorio) las diferencias entre las líneas finas y punteada son muy grandes, por lo que la línea gruesa (suma de ambas) y la punteada se superponen en la mitad derecha del gráfico; pero ésto no sucede siempre. 1) Cuál de los dos tipos de receptores es más numeroso? Por qué? 2) Para cuál de los dos tipos de receptores tiene la droga más afinidad? Por qué? 3) A nivel de cuál de los dos tipos de receptores tiene la droga mayor eficacia intrínseca? Por qué? 4) A nivel de cuál de los dos tipos de receptores tiene la droga mayor potencia? Por qué? 5) La droga: es agonista o antagonista? Por qué? Tome ahora en cuenta en conjunto de sus respuestas a este ejercicio y al ejercicio anterior. 6) Qué información se busca en un estudio de binding? 7) Qué información se busca en un estudio concentración-respuesta? 21

23 JRCICIO Nº 9: FARMACOCINTICA-FARMACODINAMIA l gráfico superior de la página 22 corresponde a una droga muy liposoluble, por lo que los niveles de droga libre en plasma y biofase son prácticamente idénticos. u efecto es directamente proporcional a la concentración de droga libre en biofase. La curva se confeccionó midiendo niveles de droga libre. 1) Marcar en la abscisa el periodo de latencia de absorción. 2) Marcar en la abscisa el comienzo de efecto: Coincide con el retardo de absorción? 3) Marcar en la abscisa el fin de efecto. 4) nir las dos últimas marcas con una llave: es la duración de efecto. 5) Marcar en la abscisa el momento del efecto máximo. 6) stimar a partir del gráfico la vida media de la droga: coincide con la duración del efecto? l gráfico central representa los niveles de droga libre en plasma y en biofase de una droga menos liposoluble que la anterior. También en este caso el efecto es directamente proporcional a la concentración de droga libre en biofase. 7) Marcar en la abscisa el comienzo y el fin del efecto y el momento del efecto máximo: Le fueron útiles los niveles plasmáticos para ubicar esas marcas? Por qué? l gráfico inferior tiene dos ordenadas. La de la izquierda es la escala para los niveles de droga libre en plasma (P) y en biofase (B). La de la derecha es la de la escala del porcentaje de receptores ocupados. La droga es un antagonista que se separa del receptor más lentamente que lo que cae la concentración de droga libre en biofase. u efecto es directamente proporcional al porcentaje de receptores ocupados. 8) Marcar en la abscisa el comienzo y el fin de efecto y el momento del efecto máximo: Tuvo alguna(s) dificultad(es)? Cuáles? 9) Los niveles plasmáticos le fueron de utilidad para contestar la pregunta 8? Por qué? Tomemos ahora el caso de un antagonista irreversible, que forma uniones covalentes con el receptor. u efecto va disminuyendo a medida que las células van reemplazando los receptores unidos al antagonista con nuevos receptores. ) Puede en este caso estimarse la duración de acción a partir de la curva concentración plasmática-tiempo? Por qué? Tomemos ahora otro caso: una droga que produce necrosis celular. 11) Puede en este caso estimarse la duración de acción a partir de la curva concentración plasmática-tiempo? Por qué? RMN (Tomar en cuenta el conjunto de respuestas anteriores). 12) Conociendo la farmacocinética de una droga: pueden predecirse comienzo y duración de efecto y momento del efecto máximo? Por qué? 13) Puede deducirse la vida media de una droga, de la duración del efecto de la misma? Por qué? 22

24 CONCNTRACION PLAMATICA (ng/ml) CONCNTRACION FCTIVA MINIMA TIMPO (h) CONCNTRACION (ng/ml) BIOFA PLAMA CONCNTRACION FCTIVA MINIMA TIMPO (h) [DROGA] (ng/ml) P B %RT NM%RT TIMPO (h) % NM%RT = NIVL FCTIVO MINIMO DL %RT %RT = % D RCPTOR OCPADO P = PLAMA B = DROGA LIBR N BIOFA 23

25 JRCICIO Nº : Las drogas X y Z tienen igual eficacia, pero la pc 50 de X es mayor que la pc 50 de Z. Represente en un mismo gráfico las curvas concentración-efecto de ambas drogas. Indique claramente qué se representa en cada coordenada y qué escala se utiliza RPTA (% de la máxima) l agonista QR tiene menor potencia y mayor eficacia que el agonista T. a) Represente en un mismo gráfico las curvas concentración efecto de ambas drogas. Indique claramente qué escala se utiliza en cada coordenada. b) Qué tipo de agonista es T? RPTA (% de la máxima) 24

26 JRCICIO N 11: RGLACION D RCPTOR I n un estudio de binding se estudiaron los receptores β 2 adrenérgicos en el músculo liso bronquial en dos grupos de animales: controles y tratados crónicamente con prednisona (glucocorticoide). n el gráfico ya está representado el resultado control. L a) Cómo se llama este gráfico? b) Qué significa? c) Qué significa /L? d) Represente el resultado observado en los músculos lisos bronquiales de los animales tratados con el glucocorticoide. Fundamente el dibujo efectuado. JRCICIO Nº 12: RGLACION D RCPTOR II n un estudio de binding se estudiaron los receptores β 2 adrenérgicos en el músculo liso bronquial en dos grupos de animales: controles y tratados crónicamente con salbutamol (agonista β 2 adrenérgico). n el gráfico esta representado el resultado control. L 25

27 a) Cómo se llama este gráfico? b) Represente el resultado observado en los músculos lisos bronquiales de los animales tratados con salbutamol (agonista β 2 adrenérgico). Fundamente el dibujo efectuado. JRCICIO Nº 13: RPTA A LA ACTILCOLINA i se inyecta acetilcolina por vía intravenosa se degrada tan rápido que no se observan efectos sobre el músculo estriado. Pero si se secciona previamente el nervio motor, al inyectar acetilcolina se observan fasciculaciones como en los músculos afectados por la poliomielitis cuando no se disponía de las técnicas actuales de electrodiagnóstico. Cómo puede explicarse que al seccionar un nervio motor aparezca una respuesta a la acetilcolina inyectada, que no se observa cuando el nervio está intacto? JRCICIO Nº 14: RCPTOR β-adrnrgico N MIOCARDIO n un trabajo de investigación se estudiaron mediante binding los receptores β- adrenérgicos en piezas quirúrgicas de miocardio humano. l objetivo principal del trabajo fue establecer los subtipos de receptores β del miocardio humano (lo que por el momento no nos interesa); pero además se observó que los pacientes tratados con bloqueantes de canales de calcio, presentaban aumento de la densidad de receptores β. 1) Cómo puede explicarse que los miocardios de pacientes tratados con bloqueantes β-adrenérgicos tuvieran un aumento de densidad de receptores β? 2) Cómo puede explicarse que los miocardios de pacientes tratados con bloqueantes de canales de calcio tuvieran un aumento de densidad de receptores β? La supresión brusca del tratamiento con bloqueantes β-adrenérgicos o con bloqueantes de canales de calcio, puede ser seguida de una severa taquicardia. 3) n base a sus respuestas a las preguntas 1 y 2, formule una explicación para esa taquicardia. Las hormonas tiroideas inducen la síntesis de receptores β-adrenérgicos en miocardio. 4) egún la información que acaba de leer: qué sucederá con la frecuencia cardíaca si se suprimen las hormonas tiroideas? (esto es lo que sucede en el hipotiroidismo). 26

28 ATOVALACION 1) La droga A es más potente pero tiene menor eficacia intrínseca que la droga B. Representar en un mismo gráfico las curvas concentración-respuesta de ambas drogas. 2) La droga A es más potente que la droga B. Ambas tienen igual actividad intrínseca. La curva concentración-respuesta de la droga A tiene menor pendiente que la de la droga B. Representar en un mismo gráfico las curvas concentración-respuesta de ambas drogas. 3) Representar en un gráfico las curvas concentración-efecto de un agonista solo y en presencia de concentraciones crecientes de un antagonista competitivo. 4) Representar en un gráfico las curvas concentración-efecto de un agonista solo y en presencia de concentraciones crecientes de un antagonista no competitivo. 5) Representar en un gráfico las curvas concentración-efecto de un agonista solo y en presencia de concentraciones crecientes de un agonista parcial. 6) Representar en un gráfico las curvas concentración efecto de un agonista parcial solo y en presencia de concentraciones crecientes de un agonista. 7) La droga A tiene mayor Kd que la droga B. Ambas tienen igual Bmáx. Representar en un gráfico el binding de ambas drogas. 8) La droga A tiene mayor afinidad y menor Bmáx que la droga B. Representar en un gráfico el binding de ambas drogas. 9) La droga X tiene 2 sitios receptores: x1 y x2. u afinidad es mayor por el sitio x1, pero el sitio x2 es más abundante. Representar en un gráfico el binding de la droga x. ) La C 50 de la droga X es mayor que la C 50 de la droga Z. Cuál es más potente? 11) La pc 50 de la droga Y es mayor que la de la droga AY. Cuál es más potente? 12) l antagonista competitivo J es más potente que el H. Cuál tiene mayor pa(2)? 13) l Kd de la droga R es mayor que el de la. Cuál tiene mayor afinidad? 14) l Kd de la droga XYZ es mayor que el de la droga ABC. Cuál es más potente? Por qué? 15) l Bmáx de la droga M es menor que el de la droga P. Cuál tiene mayor efecto máximo? Por qué? 27

29 16) La C 50 de la droga F es menor que el de la droga G. Cuál tiene mayor afinidad? Por qué? 17) Los glucocorticoides producen up-regulation de adrenoceptores β-2. a) e trata de una up-regulation homóloga o heteróloga? Por qué? b) Cuál es, probablemente, el mecanismo molecular por el cual producen esa up-regulation? 18) iempre se dice los estrógenos preparan a los órganos para que actúe la progesterona. Qué explicación a nivel molecular puede darse para este efecto de los estrógenos? 28

30 RPTA PARA LA ATOVALACION 1) ABCIA: log concentración ORDNADA: respuesta La curva de la droga A debe estar a la izquierda y su efecto máximo debe ser menor. 2) Coordenadas igual que en (1). La curva de la droga A debe estar a la izquierda y su pendiente debe ser menos empinada que la de B. Ambas drogas tienen igual efecto. 3) Ver esquema 6. 4) Ver esquema 7. 5) Ver gráfico superior de esquema 8. 6) Ver gráfico inferior de esquema 8. 7) Gráfico de catchard. La intersección en la abscisa es la misma para ambas drogas. La pendiente de B es mayor. 8) Gráfico de catchard. La droga A tiene mayor pendiente. u intersección en la abscisa está a la izquierda de la droga B. 9) Ver esquema 11. La línea llena fina corresponde al sitio x1, la línea punteada al sitio x2. ) La droga Z es más potente. 11) La droga Y es más potente. 12) La droga J tiene mayor pa(2). 13) La droga tiene mayor afinidad. 14) No puede saberse: NO DBN XTRAPOLAR DATO D BINDING A CRVA CONCNTRACION RPTA NI VICVRA. 15) No puede saberse: NO DBN XTRAPOLAR DATO D BINDING A CRVA CONCNTRACION RPTA NI VICVRA. 16) No puede saberse: NO DBN XTRAPOLAR DATO D BINDING A CRVA CONCNTRACION RPTA NI VICVRA. 17) a) Heteróloga pues los glucocorticoides no son agonistas β. b) Por unión a receptores intracelulares e inducción de la síntesis de receptores (ver esquema 8). 18) n up-regulation de los receptores para progesterona. 29