Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Transcripción

1 I Curso de Eritropatología de la Societat Catalana d Hematologia i Hemoteràpia Barcelona, 14 de noviembre de 2013 Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Dra. Anna Gaya Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona

2 Epidemiología Incidencia: 15,9/millón de habitantes 1 Edad mediana: 35 a. = Mortalidad: 24% a los 10 a. 2 Supervivencia mediana: 22 a. 2 Recuperación espontánea 1. Hill A et al. Blood, 2006;108:290a 2. de Latour R P et al. Blood, 2008;112:

3 Etiología Alteración clonal adquirida causada por la mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol Glycan Class A) (Xp22.1) Déficit de GPI ( glycosylphosphotidylinositol) Proteïna lligada a GPI GPI Membrana cel lular

4 Proteínas deficientes en las células HPN CD55 CD58* CD59 PrPC AChE JMH Ag Dombroch HG Ag CD55 CD58* CD59 CD109 PrPC GP500 Gova/b CD55 CD58* CD59 CD14 CD16 CD24 CD48 CD66b CD66c CD87 CD109 CD157 LAPNB1 PrPC p50-80 GPI-80 ADP-RT NA1/NA2 Plaqueta PMN Hematíe Célula progenitora hematopoyética CD59, CD90, CD109 Monocito CD14 CD55 CD58* CD59 CD48 CDw52 CD87 CD109 CD157 Group 8 PrPC GPI-80 CD16* Célula B CD24 CD58* CD48 CD73 Célula T Célula NK CD55 CD58* CD59 CD48 CDw52 PrPc CD16* CD55 CD59 CDw52 CDw108 ADP-RT CD90 CD16* CD55 CD59 PrPC CDw108 CD58* CD48 CD87 PrPc CD73 CD109 Rotoli et al. Princ Mol Med, 2006

5 Fisiopatología: teoría de la ventaja relativa La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no suficiente para explicar la HPN 1,2 Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta inmune 3,4 Ataque Célula madre normal Célula madre GPI-deficiente (PNH) inmune Antígeno ligado a GPI Ataque inmune vía antígeno ligado a GPI (aplasia medular) 1. Rosti et al. J Clin Invest Ware et al. Blood Luzzatto L. et al. Cell, Young & Maciejewski. J Clin Invest, 2000

6 Fisiopatología: teoría de la movilidad Ratajczak J. et al. Leukemia, 2012

7 Etiopatogenia Déficit de proteínas de membrana CD59: regula la formación del complejo terminal del complemento, inhibiendo la incorporación de C9 a C5b-8a CD55: regula la actividad de C3 y C5 convertasas controlando la primera parte de la cascada del complemento CD59 GPI CD55 Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol, Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Hematology. R Hoffman,

8 Cascada del complemento Rother RP et al. Nature Biotechnology, 2007; 25:

9 Hemólisis intravascular Óxido nítrico Distonías musculatura lisa Trombosis Disfunción endotelial Rother et al, JAMA, 2005

10 Cuantificación de la hemólisis intravascular Hb libre en plasma (µmol/l) p < 0, p < 0, Consumo de ON (µmol/l) LDH (UI/L) Hill A et al. Br J Haematol, 2010

11 Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas CALIDAD DE VIDA Fatiga Capacidad funcional reducida Dolor abdominal Disfagia DAÑO MULTIORGÁNICO Disnea Insuficiencia renal Hipertensión pulmonar Disfunción cardiaca ANEMIA Astenia, disnea, angor Transfusiones Hemoglobinuria DISTONÍA MUSCULATURA LISA Dolor abdominal Disfagia Disfunción eréctil TROMBOSIS Venosa Arterial TVP Ictus/AIT CerebralCardiaca Hepática/portal Mesentérica

12 Anemia Hemólisis crónica Ausencia de otras citopenias reticulocitos LDH Haptoglobina /indetectable Déficit de hierro Eritropoyesis ineficiente plaquetas y/o neutrófilos reticulocitos LDH normal Haptoglobina normal Eritropoyetina Hemoglobinuria Elevados requerimientos transfusionales hemosiderosis secundaria

13 Anemia El 93% de los pacientes presenta citopenias concomitantes Otras combinaciones Sin citopenias Anemia y neutropenia 7% 4% 7% 33% Anemia Anèmia Anemia y trombocitopenia 17% Pancitopenia Pancytopenia 32% Socie et al. Lancet, 1996

14 Trombosis Principal causa de mortalidad (40-60%) 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamente evidente Localización: TVPes la manifestación más frecuente Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea) Arteriales (15%)

15 Trombosis La incidencia de trombosis no depende del tamaño del clon HPN Lee JW et al. Int J Haematol, 2013

16 Trombosis Asociación entre aumento de la hemólisis y evento trombótico N total= 301 (TE= 54; No TE= 247) Lee JW et al. Int J Haematol, 2013

17 Daño multiorgánico: nefropatía crónica 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa) Segunda causa de muerte (8-18%) Hemólisis: Acúmulo de hemosiderina (túbulo proximal) Cilindros tubulares de proteína heme Inflamación túbulointersticial por grupo heme Vasoconstricción de la arteriola aferente disminución del filtrado glomerular Ballarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011

18 Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismos pulmonares Complicación frecuente pero infradiagnosticada NT-proBNP 160 pg/ml en 47% (34/73) de los pacientes 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave, determinada mediante ecocardiografía Doppler Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar 1.Hill A et al. Blood Hill et al. Br J Haematol. 2006

19 Disminución de la Calidad de Vida Disnea Astenia Fatiga Dolor abdominal Capacidad funcional reducida Disfagia Disfunción eréctil La gravedad de la fatiga puede ser independiente del grado de anemia y requerimiento transfusional

20 Manifestaciones Clínicas Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años Socie G. et al. Lancet, 1996

21 Indicaciones de estudio de HPN Hemoglobinuria Anemia hemolítica Coombs negativa Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd- Chiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia de hemólisis Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente) Síndrome mielodisplásico hipoplásico Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto

22 Trombosis: incidencia y riesgo relativo Riesgo Relativo % Población general * 62 HPN vs. Trombofilias Hereditarias HPN 1 Déficit AT 2 Déficit PS 2 Déficit PC 2 Mutación PT 2 Factor V La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que los pacientes con trombofilias hereditarias 2 *Basado en población americana 4 1. De Stefano V, et al. Semin Thromb Hemost, De Stefano V, et al. Haematologica, Hill A, et al. Blood,

23 Citometría de flujo Método diagnóstico de elección Diagnóstico, clasificación y monitorización Sangre periférica Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14) y hematíes (CD59) Neutrófilos Normal Déficit parcial Déficit total CD24 -> CD66b ->

24 Diagnóstico Demostración del defecto de expresión en al menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de, al menos, dos marcadores (dos proteínas asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI y FLAER) distintas

25 Clasificación CATEGORIA HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA Clásica +++ HPN en el contexto de otra patología hematológica +/++ Subclínica - Población grande de células GPI negativas Población de medida variable Población pequeña, normalmente <0,1% de células GPI negativas Hiperplasia eritroide con morfología normal Diagnóstica de otra patología hematológica Diagnóstica de otra patología hematológica Parker et al, Blood, 2005

26 Exploraciones complementarias I Análisis laboratorio Hemólisis intravascular: LDH, bilirrubina libre, haptoglobina, hemoglobinuria y hemosiderinuria Test de Coombs Función renal (creatinina, filtrado glomerular) Ferritina, receptor soluble de la transferrina, vitamina B12, ácido fólico y eritropoyetina sérica Aspirado de médula ósea Estudio morfológico Citogenética Biopsia de médula ósea

27 Exploraciones complementarias II Estudio de enfermedad tromboembólica Abdominal ecografía doppler abdominal Cerebral TC o RMN cerebral (optativo) Síndrome de Budd-Chiari Trombosis seno sagital superior

28 Exploraciones complementarias III Estudio hipertensión pulmonar Síntomas clínicos Inicial: disnea, letargo, fatiga Progresión: dolor torácico (angina), síncope, edemas periféricos, congestión hepática (hepatomegalia, ascitis, anorexia, dolor abdominal) ECG Ecocardiograma doppler Sugestiva Angio-TC torácico o gammagrafía V/Q Remitir a neumología

29 Exploraciones complementarias IV Exploraciones optativas Determinación de probnp (>160 pg/ml) TC o RMN cerebral Tipaje HLA Estudio de trombofilia Seguimiento Monitorización trimestral (analítica y visita) Citometría de flujo: a los 6 meses y anualmente Pruebas de imagen: cada 1 ó 2 años

30 Evolución del tratamiento de la HPN Medidas de soporte Trasplante médula ósea Inmunosupresión Anticuerpos anticomplemento Socie G. et al. Lancet, 1996

31 Objetivos del tratamiento de la HPN Soporte Anemia y fatiga Crisis hemolíticas Complicaciones Episodios trombóticos Profilaxis de las trombosis Tratamiento de las citopenias Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) Curativo Tratamiento específico Inhibir la hemólisis

32 Tratamiento de soporte No evita la progresión de la enfermedad ni disminuye el riesgo de padecer complicaciones asociadas No influye en la mortalidad El único tratamiento potencialmente curativo de la HPN es el TPH

33 Tratamiento de soporte: Anemia Transfusiones Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz Bajo riesgo de sobrecarga férrica Eritropoyetina recombinante Si secreción inadecuada Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol): Respuesta rápida Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización Uso controvertido Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso

34 Tratamiento de soporte: Hemólisis Corticoesteroides Uso restringido a las crisis hemolíticas Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/kg/día) Efectos secundarios a largo plazo Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido Hiperhidratación y control de la función renal

35 Objetivos del tratamiento de la HPN Soporte Anemia y fatiga Crisis hemolíticas Complicaciones Episodios trombóticos Profilaxis de las trombosis Tratamiento de las citopenias Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) Curativo Tratamiento específico Inhibir la hemólisis

36 Manejo de la Trombosis Enfermedad tromboembólica aguda Intervención según la localización y heparina Profilaxis primaria Si clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPM Riesgo de hemorragia Profilaxis secundaria En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM Riesgo de recurrencias Riesgo de hemorragia

37 Objetivos del tratamiento de la HPN Soporte Anemia y fatiga Crisis hemolíticas Complicaciones Episodios trombóticos Profilaxis de las trombosis Tratamiento de las citopenias Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) Curativo Tratamiento específico Inhibir la hemólisis

38 Tratamiento de la Insuficiencia Medular Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG) (ATG + ciclosporina A + metilprednisolona) Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN 100% P = 0,001 80% 82% 60% 40% 46% 36% P = 0,03 PNH+ PNH- 20% 0% Respuesta global 3% Respuesta completa 1.Sugimori C et al. Blood, Sugimori C et al. Exp Hematol, 2007

39 Objetivos del tratamiento de la HPN Soporte Anemia y fatiga Crisis hemolíticas Complicaciones Episodios trombóticos Profilaxis de las trombosis Tratamiento de las citopenias Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) Curativo Tratamiento específico Inhibir la hemólisis

40 Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos Indicaciones: Aplasia medular grave Complicaciones graves de la HPN: Tromboembolismos graves y/o recurrentes Anemia transfusión dependiente Evolución clonal (SMD, LAM) Acondicionamiento mieloablativo: CFM/ATG/Bu o ICT No complicaciones específicas Peffault de Latour et al. Haematologica, 2012

41 Objetivos del tratamiento de la HPN Soporte Anemia y fatiga Crisis hemolíticas Complicaciones Episodios trombóticos Profilaxis de las trombosis Tratamiento de las citopenias Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) Curativo Tratamiento específico Inhibir la hemólisis

42 Eculizumab (Soliris TM) Eculizumab

43 Indicaciones de eculizumab (CatSalut) > 18 años > 10% clon de granulocitos HPN > 30 x 10 9 /L plaquetas LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad Anemia (Hb < 90 g/l) sintomática > 6 meses debida a hemólisis o Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación debida a HPN hemolítica

44 Eculizumab Vacunación meningococo Posología Pre Tratamiento Fase de inducción Fase de mantenimiento 2 semanas antes de la inducción semana (y c/14 días) Vacunación Neisseria meningitidis Eculizumab dosis, mg

45 Administración del tratamiento Procedimiento Administración endovenosa (bomba de infusión o goteo) Tiempo de infusión: 25 a 45 minutos (máximo 2 horas) Dilución 5 mg/ml preparada por farmacia Estabilidad: 24 horas a 2-8ºC Monitorización del paciente durante 1 hora después de la infusión

46 Reducción de la hemólisis Estudio SHEPHERD LDH (U/L) P < 0, * 500 * * * * * * * * * * * * * * * * Semanas Brodsky RA et al., Blood, 2008

47 Disminución de la anemia Estudio SHEPHERD Hemoglobina (g/l) P< Semanas Brodsky RA et al., Blood, 2008

48 Reducción de las Transfusiones Estudio SHEPHERD 40 Pre-eculizumab (12 m) 35 Eculizumab (12 m) 33.5 P < 0,001 Mediana de UCH transfudidas Global < >25 Global < > 25 UCH Estratificación según requerimientos transfusionales pre-eculizumab (12 m) 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional 4 Brodsky RA et al., Blood, 2008

49 Trombosis: 12 meses pre-eculizumab Estudio SHEPHERD Índice de eventos trombóticos (100 pacientes-año) eventos P = 0,002 3 eventos Pre-Tratamiento (n=195) Tratamiento con con Eculizumab eculizumab (n=195) 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos Brodsky RA et al., Blood, 2008

50 Trombosis: Pacientes anticoagulados Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103) Episodios trombóticos (/100 pacientes-año) eventos 1 evento P < 0,001 0 Pre-Eculizumab Eculizumab Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos Brodsky RA et al., Blood, 2008

51 Mejoría función renal Porcentage de pacientes (%) ,2 34,3 Total (n = 166) 5,4 30,1 67,1 2,7 71,4 P < 0,001 P = 0,05 P < 0,001 Estadio 1-2 (n = 73) 22,9 Estadio 3-5 (n = 35) 5,7 Sin cambio Mejoría Empeoramiento Hillmen P et al., Am. J. Hematol, 2010

52 Reducción de la hipertensión pulmonar Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml 2 Porcentaje de pacientes con indicios de hipertensión pulmonar Aumento del 14% 39,4 43,8 P < 0,001 Reducción del 50% 52,5 26,3 0 Basal Semana 26 Basal Semana 26 Placebo SOLIRIS Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73) Hill A et al. Br J Haematol, 2010

53 Situaciones especiales: embarazo Situación de riesgo en paciente HPN Abortos 11-75% Prematuridad 39-80% Complicaciones (tromboembolismos, infecciones): Preparto 16-80% Postparto 30-50% Mortalidad materna 0-7% Profilaxis primaria con anticoagulación: HBPM, warfarina, acenocumarol Contraindicado si plaquetas< 50000/mm3 Mantener hasta 6 semanas después del parto Indicación de eculizumab?

54 Influencia en la supervivencia global Kelly RJ. et al. Blood, 2011

55 Resumen Enfermedad grave, muy infrecuente y presentación heterogénea Es una enfermedad sistémica causada por la hemólisis crónica mediada por el complemento La trombosis es la principal causa de muerte y puede ocurrir a pesar de la profilaxis anticoagulante La citometría de flujo realizada en la sangre periférica es la prueba diagnóstica de referencia Eculizumab reduce rápidamente la hemólisis, con mejoría de los síntomas y reducción significativa del riesgo de trombosis El tratamiento a largo plazo con eculizumab iguala la supervivencia de los pacientes con HPN a la de la población general

56 Registro HPN Estudio global no intervencionista, observacional, para obtener datos sobre la seguridad, efectividad y calidad de vida en condiciones reales Abierto a todos los médicos que traten a pacientes con HPN, independientemente del tratamiento Objetivos: Crear una base de datos para mejorar la comprensión de la enfermedad y la evolución de los pacientes Promover la medicina basada en la evidencia Más de 2000 pacientes incluidos con la participación de 24 países Información sobre la inscripción:

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