Guías para HPN. La experiencia argentina. Andrés L. Brodsky, MD Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires

Transcripción

1 Guías para HPN La experiencia argentina Andrés L. Brodsky, MD Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires

2 SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA EDUCACIÓN MÉDICA CONTÍNUA DECLARACIÓN DE POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERESES Conferencia: Consenso Argentino de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Nombre del Conferencista: Dr. Andrés L. Brodsky ITEMS CASA COMERCIAL Acciones NO Sueldo / Honorarios profesionales NO Consultorías o asesorías SI Fondos para investigación NO Becas NO Testimonios NO Comité de Ética NO Invitación a eventos nacionales/internacionales SI Con el objeto de asegurar un adecuado balance, independencia, objetividad y rigor científico en todas las actividades de educación continua de la SVH, los conferencistas deberán declarar a la audiencia si han sido beneficiarios de recursos financieros de empresas fabricantes o proveedoras de medicamentos, reactivos o material relacionado con su conferencia durante los últimos 12 meses. La intención de esta declaración es permitir a la audiencia determinar bajo su propio criterio si la información presentada pudiera estar influenciada por las relaciones o compromisos del expositor.

3 Qué es y cómo se genera el Consenso Argentino de H.P.N.?

4 Qué es y cómo se genera el Consenso Argentino de H.P.N.? BJETIVOS de las GUIAS de HPN 1) Promover el diagnóstico temprano de los pacientes 2) Determinar los estudios necesarios para el diagnóstico, estratificación de riesgo y seguimiento de los enfermos 3) Establecer los recursos terapéuticos existentes y su efectividad 4) Delinear criterios homogéneos, basados en la evidencia médica disponible, para el tratamiento de la enfermedad y de sus complicaciones 5) Formular recomendaciones diagnósticas y terapéuticas para una asistencia de

5 Cómo se diagnostica la H.P.N.? H.P.N. clásica HISTORICO: Se activa el complemento (vía alterna) lisis de los glóbulos rojos Por ph: test de Ham Por osmolaridad: test de sucrosa (+) si >20% de los glóbulos rojos son del clon H.P.N.: sensibilidad ACTUAL: Citometría de flujo (CMF) de sangre periférica (+): disminución o ausencia de 2 antígenos con anclaje GPI en 2 líneas celulares (glóbulos rojos y neutrófilos x ej.) (+) si > 1 de los glóbulos son del clon H.P.N.: sensibilidad Fallo medular/h.p.n. CMF de alta sensibilidad: (+) con clones 1/ células

6 Guías Argentinas: Recomendaciones Diagnósticas EN QUE CIRCUNSTANCIAS CLINICAS PEDIR ESTUDIO PARA DETECTAR CLONES HPN (Categoría 1) 1. Hemólisis intravascular evidenciada por hemoglobinuria o hemosiderinuria 2. Hemólisis no explicada + 1 ó más de los siguientes: ferropenia, dolor abdominal, espasmos esofágicos, trombosis, neutropenia, trombocitopenia, o enfermedad renal crónica sin causa aparente 3. Hemólisis adquirida Coombs negativa sin anormalidades morfológicas celulares (ejemplo: esquistocitos) y no infecciosa 4. Trombosis + 1 ó más de los siguientes: localización venosa atípica -esplácnica, cerebral o dérmica-, signos de hemólisis ó citopenias no explicadas 5. Aplasia o mielodisplasia de bajo grado (ensayos de alta sensibilidad para clones muy pequeños)

7 Guías Argentinas: Tamaño del clon HPN y Formas Clínicas

8 Guías Argentinas: formas clínicas de la HPN HEMOLITICA CLASICA Con clones HPN grandes (>20% de la hemopoyesis) Hemólisis intravascular prominente ( B. I., LDH, reticulocitos, haptoglobina, Hb libre en plasma, hemisiderinuria, hemoglobinuria) M. O. normal, con hiperplasia eritroide Sin alteraciones clonales citogenéticas En el CONTEXTO de OTRA MIELOPATIA Con clones HPN grandes o medianos (> 10% de la hemopoyesis) Hemólisis intravascular leve a prominente Antecedente o coexistencia de aplasia, SMD o mielofibrosis

9 FORMAS CLINICAS de la HPN NO HEMOLITICA En el CONTEXTO de OTRA MIELOPATIA Con clones HPN medianos a pequeños (> 1% de la hemopoyesis) Sin clínica ni laboratorio de hemólisis intravascular Coexistencia de aplasia, SMD o mielofibrosis SUBCLINICA Con clones HPN pequeños (<1% de la hemopoyesis) Fallo medular prominente sin hemólisis (AA, SMD)

10 Evaluación diagnóstica, pronóstica y para seguimiento en pacientes con HPN hemolítica Antecedentes y síntomas asociados a la HPN que confieren riesgo 1) Requerimiento transfusional significativo ( 4 U de GR/año) o anemia severa (Hb < 7 g/dl) sintomática 2) Hemólisis intravascular severa Corticodependencia ( 8 mg de meprednisona/día) Fatiga inhabilitante / Disnea o dolor torácico clase funcional II / Episodios de dolor abdominal severo que requieren consulta a guardia/internación / Disfagia dolorosa 1) Trombosis clínicamente significativa relacionada a la HPN 2) Deterioro de la función renal secundario a la HPN CONSENSO ARGENTINO DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA 1

11 Guías Argentinas: Recomendaciones Diagnósticas ESTUDIOS de LABORATORIO en PACIENTES con CLON HPN. Para evaluar: 1) Fallo medular concomitante y su severidad: hemograma completo, recuento de reticulocitos 2) Hemólisis intravascular: hepatograma, LDH, haptoglobina, hemoglobina libre en plasma, hemoglobinuria, hemosiderinuria 3) Ferropenia: ferremia, transferrina, saturación de la transferrina, ferritina 4) Compromiso renal: uremia, creatininemia, clearance de creatinina, orina completa, proteinuria de 24 horas 5) Activación de la coagulación: dímero D 6) Respuesta al tratamiento: test de Ham, complemento hemolítico total, C3, C4 1

12 Guías Argentinas: Recomendaciones Diagnósticas OTROS ESTUDIOS en PACIENTES con CLON HPN PARA EVALUAR: 7) Mielopatía concomitante: estudio de médula ósea con citogenética e inmunomarcación 8) Hipertensión 9) Trombosis pulmonar: ecocardiograma bidimensional con eco doppler venosas en pacientes con síntomas de dolor abdominal: ecografía abdominal con doppler venoso o angiorresonancia venosa espleno-portomesentérica y de venas suprahepáticas 1

13 Modalidades Terapéuticas en HPN Terapéutica de la HPN: 1) Soporte Transfusiones Suplementos Acido fólico Hierro Eritropoyetina/hormonas androgénicas (danazol) Corticoides Anticoagulación preventiva/terapéutica 2) Trasplante alogénico de stem cells hemopoyéticas 3) Eculizumab 1

14 Modalidades Terapéuticas en HPN: Soporte Transfusiones: objetivos 1) Corrección de la anemia severa/sintomática 2) Supresión de la eritropoyesis (HPN y normal): hemólisis Leucodeplecionar los hematíes para evitar reacciones inmunes contra leucocitos del donante Suplementos 1) Ac. Fólico: 5 mg/d por mayores requerimientos por hemólisis 2) Hierro: oral o parenteral si la pérdida urinaria es muy grande Puede asociarse a exacerbación de la hemólisis Reponer hierro siempre y si hay crisis hemolítica 3 opciones de soporte: Transfusiones Corticoides Danazol 1

15 Modalidades Terapéuticas en HPN: Soporte Corticoides Tratamiento empírico: se desconoce su mecanismo de acción Algunos pacientes responden en forma veloz y dramática con reducción de la hemólisis Mayor valor terapéutico: para atenuar exacerbaciones hemolíticas agudas Severa toxicidad crónica: necrosis óseas, infecciones, diabetes, hipertensión arterial Danazol Tratamiento empírico: se desconoce su mecanismo de acción Mejoría de la anemia y de la hemólisis en algunos pacientes Toxicidades: efectos virilizante, protrombótico y hepatotoxicidad Indicación principal: anemia por hemólisis + fallo medular concomitante 1

16 Modalidades Terapéuticas en HPN: Soporte Eritropoyetina Para los casos con fallo medular + secreción renal inadecuada evidenciados por Reticulocitos < /µL Dosaje de eritropoyetina < 200 mu/µl Riesgos: hemólisis. Trombosis Anticoagulación Como profilaxis primaria (en pacientes sin trombosis): muy controvertida Como profilaxis secundaria en trombosis venosa de relevancia clínica 1

17 Sobrevida en HPN con soporte Peor pronóstico (HPN severa) Mejor pronóstico (HPN no severa) Peffault de Latour R, et al. Blood. 2008;112:

18 Sobrevida con soporte en pacientes con HPN severa Sobrevida mediana de 12 años en pacientes con enfermedad severa (~60% del total) 100% 67% 50% 33% Peffault de Latour R, et al. Blood. 2008;112:

19 Guías Argentinas: Cómo detectar a los pacientes de peor pronóstico? CRITERIOS DE SEVERIDAD DE LA HPN (enfermedad más agresiva) 1 ó más de los siguientes hallazgos relacionados a la HPN 1) Trombosis o embolia que requiera anticoagulación 2) Transfusión de 4 unidades de glóbulos rojos en 12 meses o anemia sintomática 3) Requerimiento de corticoides en dosis >8 mg/d de meprednisona 4) Deterioro de la función renal (clearance de creatinina <60 ml/min) 5) Hipertensión pulmonar o disnea 6) Síntomas severos Fatiga que impide las actividades habituales Dolor gastrointestinal crónico o episódico Disfagia severa 1

20 El requerimiento transfusional se asocia a TE ASH 2012 Póster 3480 Resultados obtenidos del Registro Internacional de HPN en pacientes 2

21 El dolor abdominal y la disnea también se asocian a TE ASH Póster Datos del Registro Coreano de HPN Interacción de Síntomas Clínicos con Hemólisisa LDH <1.5x LSN vs Pts con TE, n/n (%) OR para TE 2/53 (3.8) IC 95% P , <0.001 LDH 1.5x LSN 43/171 (25.1) Dolor abdominal (-) vs 13/115 (11.3) Dolor abdominal (+) 32/109 (29.4) , /36 (2.8) , Dolor abdominal (-), LDH <1.5x LSN vs Dolor abdominal (+), LDH 1.5x LSN 31/92 (33.7) Disnea (-) vs 17/133 (12.8) Disnea (+) 28/91 (30.8) , /36 (5.6) , Disnea (-), LDH <1.5x LSN vs Disnea (+), LDH 1.5x LSN 28/74 (37.8) 2

22 Modalidades Terapéuticas en HPN: Trasplante TRASPLANTE ALOGENICO de STEM CELLS HEMOPOYETICAS Sobrevida a 5 años: 68% Dador histoidéntico relacionado en el 65% de los trasplantes Fallo de injerto: 7% Enfermedad ICH aguda ( grado II): 40% Enfermedad ICH crónica: 29%. Extensa: 12% Recurrencia de la HPN post trasplante: 0,5% Peffault de Latour R, et al. Haematologica 2012;97(11):

23 Alotrasplante de stem cells hemopoyéticas en HPN Peffault de Latour R, et al. Haematologica 2012;97(11):

24 Alotrasplante de stem cells hemopoyéticas en HPN O rg rg aannis isaatio tionn dduu CCeenntre tre ddee RRééféférerennccee O lloggeenneeicic SSCCTT aanndd PPNNHH inin AAllo ENFERMEDAD GVH en TRASPLANTE Engraftment, n=188 n=188 (n=202) (n=202) Engraftment, n icg G CCh hroron ic v Hv H D D(C(C I) I) Cumulative incidence incidence of agvhd Cumulative CCI:I: 4400%% aat t110000ddaayyss (3(344%%-4-477%%) ) Cumulative incidence of chronic GvHD Cumulative incidence of chronic GvHD te GGvvHHDD (C (CI)I) AAccuute CC I: I:2 52% 5 %a ta2t 2y eyaers a rs (1(1 9% % ) ) 9% 1% Days Days Peffault de Latour R, et al. Haematologica 2012;97(11): Years Years

25 Modalidades Terapéuticas en HPN: Eculizumab Terminal Proximal Cascada del Complemento C3 C3a C3b C5 C5b ECULIZUMAB Eculizumab se une con gran afinidad a C5 Bloquea la actividad del Complemento Terminal C5a C5b-9 Causa de Hemólisis en PNH Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3): Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14): SOLIRIS (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11): Las funciones proximales del complemento permanecen intactas Débil anafilotoxina Depuración de complejos inmunes Opsonización microbiana 2

26 Estudios Clínicos de Eculizumab en HPN Estudio Piloto NEJM N = 11 Estudio de Extensión a Largo Plazo - Hillmen Blood TRIUMPH NEJM Estudio Crucial, Fase III, Doble-Ciego, Controlado con placebo, N = 87 SHEPHERD Blood Población más amplia. Incluyó pacientes con mínimas transfusiones, o trombocitopenia, N = 97 Evaluó la seguridad, eficacia y efecto en la trombosis a largo plazo. Pacientes con placebo cambiados a Eculizumab N = 187 Seguimiento a más Largo Plazo BJH Evaluó la eficacia y seguridad del Eculizumab a largo plazo en todos los pacientes tratados. N = 195 2

27 Qué pacientes fueron tratados en los estudios clínicos con eculizumab? N de pacientes Edad Requerimiento transfusional LDH Clon HPN Rto. De plaquetas PILOTO TRIUMPH SHEPHERD años 18 años 18 años 4/año 4/año 1 en 2 años -- > 1,5 x LS > 1,5 x LS Presente GR tipo III> 10% GR tipo III> 10% -- > / L >30.000/ L 2

28 El eculizumab redujo significativamente la hemólisis intravascular La LDH promedio se redujo rápida y significativamente desde un basal de 2.293U/L (~10x LSN) a 310U/L al mes de tratamiento y se mantuvo a lo largo de 36 meses *P<0, * * * * * * * * La línea cortada representa el límite superior del range normal ( U/L) Mes de Estudio Pacientes (n) Inicio

29 Reducción de las trombosis con el tratamiento sostenido con Eculizumab TE detectado en 32% (63/195) de los P<0,0005 pacientes previo al tratamiento con eculizumab TE en 3,6% de los pacientes (7/195 ) que sufrieron 10 eventos con eculizumab 7 eventos bajo tratamiento con Reducción en eventos TE usando un análisis de tiempos similares eculizumab + anticoagulación 2

30 Proporción de Pacientes (%) Efecto del Eculizumab en la función renal a 18 meses ,2 P<0, ,4 67,1 34,3 P<0,001 P=0,05 30, ,9 20 5,4 10 2,7 5,7 0 Estadío 1 2 (n=73) Global (n=166) Estadíos 3-5 (n=35) Segmentos de la población HPN Sin Cambio Hillmen P, et al. Am. J. Hematol. 2010; 85: Mejoría Empeoramiento 3

31 Mejoría sostenida en los requerimientos transfusionales y de la hemoglobina con Eculizumab El tratamiento con eculizumab se asoció a 1. una reducción significativa en los requerimientos transfusionales 2. aumentos significativos en la hemoglobina por sobre los niveles basales Ambas mejorías fueron sostenidas con el tratamiento a largo plazo 3

32 Reducción de la hipertensión pulmonar reflejado por el NT-ProBNP Hipertensión pulmonar definida como NT-proBNP 160 pg/ml 2 Proporción de pacientes con evidencia de hipertensión pulmonar Eculizumab vs Placebo (P<0,001) 60 11% de Aumento 52, % de Reducción 43,8 39, , Basal Semana 26 Placebo Basal TRIUMPH (n=73)1 1. Hill A et al. Br J Haematol. 2010;149(3): Machada et al. JAMA Semana 26 Eculizumab 3

33 1,2 Gran Impacto 1 0,8 Impacto Moderado 0,6 Impacto Leve 0,4 Dolor* Disnea 0 EORTC Fatiga 0,2 FACIT-Fatiga Tamaño Estándar del Efecto (SES) HPN, Eculizumab y calidad de vida *P<0,05 P<0,001 Brodsky R et al. Blood.2006;108(11): Resumen Datos de archivo. Alexion Pharmaceuticals. 3

34 Eculizumab y sobrevida en HPN severa Hill A, et al. Blood. 2012; Abstract

35 Guías argentinas: recomendaciones terapéuticas INDICACIONES TERAPEUTICAS Soporte: pacientes con HPN hemolítica sin criterios de severidad Anticoagulación como profilaxis antitrombótica primaria: Evaluar riesgobeneficio en cada paciente Riesgo de trombosis (clon HPN > 50% y/o dímero D elevado y/o edad y/o comorbilidad) Riesgo de sangrado (plaquetas < /µL) Corticoides: hemólisis muy sintomática sin acceso a eculizumab. A dosis 1 mg/kg/d de meprednisona por períodos cortos (1 semana). Reducir rápidamente a 16 mg c/2 días Eritropoyetina: pacientes con reticulocitos < /µL y dosaje de eritropoyetina < 200 mu/µl. Especialmente si hay compromiso de la función renal Danazol: pacientes con evidencias de fallo medular concomitante 3

36 Guías argentinas: recomendaciones terapéuticas INDICACIONES TERAPEUTICAS Trasplante alogénico de stem cells hemopoyéticas: pacientes con 1. evolución clonal (mielodisplasia/lma) 2. donante singénico 3. aplasia medular severa (vs. inmunosupresión) 4. falla de respuesta al eculizumab (trombosis recurrente, hemólisis severa persistente) Eculizumab: pacientes con HPN hemolítica y al menos 1 criterio de severidad 3

37 Guías argentinas: recomendaciones terapéuticas HPN HEMOLITICA ± FALLO MEDULAR (Clásica o asociada a otra mielopatía) Evidencia de Criterios de Severidad Trombosis o embolia que requiera anticoagulación Transfusión 4 UGR en 1año o anemia sintomática Corticoides en dosis >8 mg/d de meprednisona Clearance de creatinina <60 ml/min Hipertensión pulmonar o disnea secundarios a la HPN Síntomas severos Fatiga que impide las actividades habituales Dolor gastrointestinal crónico o episódico Disfagia severa Sin Criterios de Severidad: Tratamiento de soporte ± anticoagulación profiláctica Severidad HPN NO HEMOLITICA CLINICA o SUBCLINICA Tratamiento del Fallo Medular: Inmunosupresión, trasplante de stem cells hemopoyéticas o quimioterapia 1 ó más Criterios de Severidad: Eculizumab ± anticoagulación terapéutica Fracaso terapéutico: trasplante de stem cells hemopoyéticas 3

38 Guías argentinas: recomendaciones terapéuticas SITUACIONES ESPECIALES HPN + Trombosis venosa profunda: Eculizumab + anticoagulación por tiempo indefinido INDICACION DE FIBRINOLITICOS 1) Pacientes con trombosis venosas que amenacen la vida (suprahepática, cerebral, renal, mesentérica, etc.) 2) Sin respuesta a anticoagulación (+ eculizumab si está disponible) 3) Menos de 2 meses del comienzo del episodio trombótico 3

39 Guías argentinas: recomendaciones terapéuticas REQUISITOS NECESARIOS PARA FIBRINOLISIS SISTEMICA Ausencia de sangrado activo Recuento plaquetario > /µL o con cobertura de transfusión de plaquetas Estudios por imágenes disponibles para demostrar la presencia de trombosis y evaluar su respuesta al tratamiento (y determinar así su duración) En terapia intensiva, con una vía central colocada para evitar punciones venosas y especialmente arteriales Idealmente dosar niveles de plasminógeno en casos de síndrome de BuddChiari severo y de ser bajos, con aporte adicional de plasma fresco 3

40 HPN y EMBARAZO MORBIMORTALIDAD EMBRIOFETAL Mortalidad: 4% Aborto terapéutico: 8% Nacimiento pretérmino: 28% Parto inducido/cesárea: 70% MORBILIDAD MATERNA GESTACIONAL Anemia y/o plaquetopenia con requerimiento transfusional: 52% HTA: 20% Diabetes: 8% Aplasia medular: 8% De Guibert S, et al. Haematologica 2011;96(9):

41 HPN y EMBARAZO MORBIMORTALIDAD MATERNA PUERPERAL Mortalidad: 8% Trombosis venosas: 12% (fatales 8%: T.V. cerebral y sme. B.C.). Ambas bajo anticoagulación con HBPM Hemorragia del post parto: 12% Neutropenia febril: 4% Sme. HELLP: 4% MORBILIDAD MATERNA TARDIA T. venosas: 12%. BC, mesentérica y cerebral (5, 7 y 9 meses) De Guibert S, et al. Haematologica 2011;96(9):

42 HPN y EMBARAZO RECOMENDACIONES CLASICAS Aporte intensivo de hierro y folato Puede requerir hierro parenteral con frecuencia Anticoagulación con H.B.P.M. Monitorear los niveles de anti Xa al avanzar la gesta Rotar a heparina no fraccionada pre cesárea Continuar anticoagulación en el puerperio Brodsky R. Blood, 2009;113 (26):

43 HPN y embarazo: única serie publicada Kelly R, et al. Br J Haematol

44 HPN y EMBARAZO Kelly R, et al. Br J Haematol

45 HPN y EMBARAZO CONCLUSIONES Ptes. 2 a 4: eculizumab en s. 0 a 4-14 (1 er trimestre) no afectó al embrión Ptes. 5 a 7: eculizumab en 2do y 3er trimestre no afectó al feto Pasaje transplacentario de eculizumab fue reducido (valores subterapéuticos en pte. 6: 19,2 y 14,4 µg/ml ) o nulo (ptes. 5 y 7) No hubo pasaje de eculizumab a la leche materna (pte. 7 días 1, 2, 3, 9 y 10 de lactancia) Todo indica que el eculizumab puede reducir la morbimortalidad fetomaterna en HPN 4

46 Guías argentinas: recomendaciones terapéuticas SITUACIONES ESPECIALES (Categoría 2A) HPN + embarazo/puerperio: Aporte intensivo de hierro y folato Anticoagulación con heparina durante todo el embarazo y el puerperio Anticoagulación con heparina no fraccionada peri parto inmediato Evaluar en cada caso individual el empleo de eculizumab 4

47 Indicaciones de Eculizumab: Normas Británicas 4

48 Guías argentinas Monitoreo terapéutico del Eculizumab Herramientas de laboratorio para confirmar el cese de la hemólisis intravascular: Niveles de LDH: sensibilidad, pero baja especificidad Niveles de hemoglobina libre en plasma: especificidad El bloqueo efectivo del complemento terminal se monitorea mediante: Niveles de complemento hemolítico total (CH50), C3 y C4 Bloqueo completo: valores de 1/mL Bloqueo terapéutico: valores < 20/mL Test de Ham: el bloqueo se evidencia por Ausencia de hemólisis -de los GR HPN- con el suero del paciente acidificado Hemólisis con suero normal acidificado 4

49 Guías argentinas Monitoreo terapéutico del Eculizumab Test de Ham positivo Test de Ham boqueado 4

50 Por su atención Muchas gracias!! 5