Tema 7. Liofilización

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Susana Romero Ponce
hace 7 años
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1 Tema 7. Aplicaciones Origen Humano: Plasma, hemoderivados, leche Huesos, córneas Origen animal: Sueros, antígenos, enzimas Origen vegetal: Extractos, antibióticos, vitaminas Microorganismos: Vacunas, bacilos lácticos, cultivos tipo

2 Ventajas Se obtienen productos de redisolución rápida La forma y características del producto final son esencialmente las originales Proceso idóneo para sustancias termolábiles Pérdida mínima de constituyentes volátiles Contenido muy bajo de humedad final Compatible con la elaboración en medio aséptico Los constituyentes oxidables están protegidos Inconvenientes Alto coste de instalaciones y equipos Elevado gasto energético Operación de larga duración

3 Aplicaciones Productos inestables Sustancias termolábiles Se requieren condiciones de asepsia Dosificación exacta difícil del sólido pulverulento Redisolución rápida y completa Productos de elevado coste Grupo anatómico-terapéutico A, Aparato digestivo y metabolismo B, Sangre y órganos hematopoyéticos Principio activo Complejos Polivitamínicos Levaduras: Saccharomices boulardii Fibrinógeno Antitrombina III Warfarina Sargramostin Eritropoyetina C, Aparato cardiovascular Alprostadilo G,Terapia genitourinaria y hormonas sexuales Estrógenos conjugados Folitrofina Menotropina H, Terapia hormonal Levotiroxina Somatropina Somatostatina Estreptoquinasa Urokinasa Alteplasa Factor VIII de la coagulación Factor IX de la coagulación

4 Grupo anatómico-terapéutico Principio activo J, Antiinfecciosos vía sistémica Minociclina Teicoplanina Metronidazol Vacunas: BCG Cólera Fiebre Tifoidea L, Antineoplásicos Asparraginasa Carboplatino Ciclofosfamida Doxorubicina Idarubicina M, Aparato locomotor Indometacina V, Varios Azatioprina Vacunas uso veterinario: Bronquitis infecciosa aviar Bursitis aviar Peste Porcina Hepatitis canina Leucovorina Metotrexato Vinblastina Plicamicina Presión (mm Hg) 760 4,58 Fases: 1. Congelación. 2. Desecación primaria. 3. Desecación secundaria. Líquido Sólido Vapor Sublimación Temperatura (ºC)

5 T A, P A A > T C, P C C B Bomba vacío Refrigerante

6 Atm Bar Torr mbar Pascal µm Hg Atmósferas 1 1, Bar 0, , Torr 0, , ,33 133, Milibar 0, ,001 0, Pascal 0, , ,0075 0,01 1 7,5 Micrómetros (micrones) 0, , ,001 0, ,133 1 Temperatura ( ºC) A Temperatura ambiente B sobreenfriamiento T c C Tiempo (unidades arbitrarias) Solidificación mezcla eutéctica T e Temperatura superficie fría

7 Temperatura (ºC) a Solución b c Hielo + NaCl NaCl (%) Solución + NaCl Temperatura (ºC) 80 0 Fe 2 Cl 6 4H 2 O+Fe 2 Cl 6 Fe2Cl6 5H2O+Fe2Cl6 4H2O Fe 2 Cl 6 7H 2 O+Fe 2 Cl 6 5H 2 O Fe 2 Cl 6 12H 2 O+Fe 2 Cl 6 7H 2 O Fe 2 Cl 6 12H 2 O+Hielo Cloruro férrico (%) Adaptado de: Nail S L, Gatlin L A, Freeze-Drying: Principles and Practice en Avis K.E, Lachman L, Lieberman H.A. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Vol. 2. Marcel Dekker Pp 170.

8 Temperatura (ºC) 0 a Solución b Solución + Hielo Tg Tg Vidrio Concentración de soluto (%) Métodos de caracterización térmica del producto Análisis térmico: Análisis térmico diferencial (DTA) Calorimetría diferencial de barrido (DSC) Análisis termoeléctrico Métodos microscópicos Flujo de calor Resistencia Transición vítrea Temperatura Temperatura Cristalización Fusión

9 Velocidad congelación Lenta Número y tamaño cristales Pocos y grandes Estructura Poros grandes Desecación primaria Más rápida Desecación secundaria Desorción más lenta Rápida Numerosos y pequeños Poros pequeños y mayor superficie específica Más lenta Desorción más rápida Hacia el condensador Dirección de transferencia de masa y calor Estante caliente Residuo seco Disolución congelada Bandeja

10 Hacia el condensador Dirección de transferencia de masa y calor Estante caliente Residuo seco Disolución congelada Bandeja Hacia el condensador Dirección de transferencia de masa y calor Estante caliente Residuo seco Disolución congelada Bandeja

11 4,58 Presión, Torr 0 Sólido Vapor 0 Temperatura, ºC Presión de vapor del hielo Temperatura, ºC Presión, Torrs 0 4, , , , , ,0004 Condensador 6 Trasferencia térmica 5 Condensación 4 Trasferencia de vapor hasta el condensador 3 Trasferencia de vapor en el material poroso 2 Sublimación 1 Trasferencia térmica

12 Régimen viscoso Régimen molecular Grado de Vacío Bajo Medio Alto 30 Presión, torrs Recorrido libre medio, cm ,003 0,25 0,012 0,1 0,

13 Régimen Viscoso W t 4 π r P = ( P2 P1 ) µ 8 x Régimen Molecular Velocidad de transporte de vapor W t 2 4 A = 3 H x 8 R T ( P P ) 1 2 π M 4 π r P F v = µ 8 x Conductancia F m 2 4 A = 3 H x 8 π R T M 1 poro r=1 mm área=3,14 mm 2 Flujo viscoso (4 mm Hg) F v = 1013mL/ seg Flujo molecular (1 µm Hg) F m = 114 ml/seg 2 poros r= 0,71 mm F v = 257,4 ml/seg F m = 41 ml/seg área=3,14 mm 2 Datos: x=1 cm; T=250 ºK ; µ = 1, poises; R= 8, erg/ºk.mol

14 Resistencia Cámara Tapón Producto seco Condensador P con (80µ) P c (100µ) P v (120µ) P i (500µ) Adaptado de Pikal MJ et al. J.Pharm. Sci Material Conductividad Térmica Resistencia (cal*cm/cm 2 *h*ºc) (cm 2 *h*ºc/cal) Hielo (0,79cm) 18,4 4,3*10-2 Cristal (0,2cm) 9,4 2,1* 10-2 Aluminio(0,4cm) ,55* 10-4 Global 6,4*10-2

15 Condensador Temperatura, T g (ºC) Porcentaje de agua Adaptado de Schmitt E. Et al. J.Pharm. Sci. 85, 1996

16 Temperatura (ºC ) Congelación Desecación primaria Temperatura estante Temperatura producto Presión Desecación secundaria Presión (µm Hg) Diluyentes o sustancias de carga Isotonizantes y tampones Cosolventes Excipientes para incrementar Tg Crioprotectores

17 Cámaras de desecación y condensación separadas con válvulas para la determinación del punto final. Permiten la esterilización con vapor a presión a 121 ºC. Sensores de presión y temperatura conectados a sistemas de registro y control. Desplazamiento de los estantes mediante sistemas neumáticos para el cierre de los viales. Sistemas de emergencia de vacío, refrigeración y calefacción. Dispositivos de filtración esterilizante para el aire empleado al romper el vacío. Sistemas de introducción de gases inertes para incrementar la presión en la cámara sin alterar la presión parcial de vapor de agua. Dispositivos de autolimpiezainterior.

20 Laboratorio Piloto Industrial Bomba Vacío 6 m 3 /h m 3 /h Capacidad condensador Temperatura condensador Superficie*(nº estantes) Capacidad viales 20 mm 6-10 Kg Kg Kg -50ºC -50ºC a-80ºc -75ºC 0,33 m 2 *(3) 0,48-1,8 m 2 *(3-5) 2-12 m 2 *(5-8)

23 Llenado viales Carga Desecación primaria Desecación secundaria Cierre viales Ruptura del vacío Descarga es del producto: Contenido residual de humedad: Método ponderal Método de Karl-Fisher Encapsulación Descongelación condensador Limpieza superficies Esterilización equipo Prueba integridad filtros Prueba de fugas Prueba de funcionalidad

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