HUESO COMO ORGANO ENDOCRINO

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1 HUESO COMO ORGANO ENDOCRINO KATHERINE RESTREPO ERAZO Especialista Medicina Interna U.V. Especialista Endocrinología U.N. Presidenta del Capítulo Suroccidente y miembro de número de la ACE Los avances en la tecnología han permitido un mayor conocimiento en los procesos de biología molecular, permitiendo avanzar en el conocimiento de los procesos fisiopatológicos y el tejido óseo no ha sido ajeno a este conocimiento. Esto ha permitido el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para el manejo de la osteoporosis. El hueso ha sido clásicamente considerado como una estructura inerte de soporte, necesaria para la movilidad, protección de órganos internos, homeostasis del calcio y mantenimiento de nicho hematopoyético. Pero los avances en la biología molecular ósea, han permitido avanzar en el conocimiento y ver al tejido óseo más allá de su papel estructural, siendo regulador de varios procesos metabólicos independientes del metabolismo mineral. El hueso es un tejido dinámico que una vez ha alcanzado la madurez, permanece en un proceso constante de remodelado óseo, en el cual interfieren 3 tipos de células especializadas: osteoblastos, osteoclastos y osteocitos, de manera coordinada se mantiene un balance en el cual interfieren factores locales y sistémicos. CELULAS ESPECIALIZADAS OSTEOBLASTOS Responsable de la formación ósea. Los osteoblastos se derivan de las células madre mesenquimales y esa diferenciación y maduración ocurre por un proceso regulado por hormonas y factores locales. Su principal función es sintetizar matriz ósea, que está compuesta básicamente por colágeno y posteriormente sufrirá el proceso de mineralización. Una vez concluida su función osteoformadora tiene tres destinos, ser rodeados por la matriz ósea y transformarse en osteocitos, permanecer en la superficie del hueso recién formado como células de revestimiento o morir por apoptosis. OSTEOCLASTOS Responsables por la resorción ósea. Los osteoclastos son células grandes multinucleadas derivadas de precursores de a línea granulocito-macrófago de la medula ósea. Son los encargados de producir enzimas proteolíticas en una cavidad sellada que forman al adherirse al tejido óseo, liberando fosfatasa acida resistente a tartrato y metaloproteínas con el fin de degradar el tejido óseo. Su activación depende de la activación del receptor RANK y de su ligando expresado en la línea de los oteocitos-osteoblastos. OSTEOCITOS Son las células más numerosas del tejido óseo. Por muchos años se consideraron células inactivas, pero en recientes años se ha destacado su papel regulador del

2 remodelado óseo, al responder a varios estímulos locales y sistémicos. Responden al estímulo mecánico produciendo varias moléculas que inician el remodelado óseo y son pieza clave para acoplar la comunicación entre el osteoblasto y el osteoclasto de manera coordinada. REMODELADO OSEO Es un proceso constante de formación y resorción equilibrada y acoplada, que permite la reparación del microdaño y homeostasis fosfato-cálcica. Se estima que todo el esqueleto es renovado cada 10 años. Cada uno de los grupos de células activadas coordinadamente se denominan unidad de remodelado óseo y simultáneamente existen muchas de estas unidades activadas en diferentes partes de esqueleto y en diferentes fases de evolución. El ciclo de remodelado óseo tiene un tiempo promedio de 120 a 200 días dependiendo si se trata del hueso cortica o trabecular. REGULACION DEL REMODELADO OSEO: FACTORES SISTEMICOS Y LOCALES Dentro de los factores sistémicos mediadores los más importantes son 1. Hormonas sexuales, específicamente los estrógenos: ejercen su efecto principalmente por sistema RANK/OPG y TFGB. Los andrógenos tienen efecto anabólico al disminuir la secreción de IL-6

3 2. PTH: la hipocalcemia estimula su secreción y síntesis y actúa directamente aumentando la resorción ósea. Aumenta la producción renal de 1.25 OH vitamina D. También estimula la formación ósea a través de IFG-1 y TGFB, su función anabólica se produce por inhibición de esclerostina en el osteocito 3. Vitamina D 4. Calcitonina, actúa sobre receptores osteoclasticos, papel controvertido. Inhibe a dosis farmacológica la resorción. 5. Hormona tiroidea: Dos acciones contrapuestas. Estimula la síntesis de matriz osteoide por los osteoblastos y la mineralización, favoreciendo la síntesis de IGF-1, pero en exceso estimula la resorción por aumento de número de osteclastos. 6. Glucocorticoides: disminuyen actividad osteoblástica, induciendo perdida de ósea, mediada por PTH y 1.25 OH vitamina D 7. Hormona de crecimiento (GH) y otros factores de crecimiento. Actúan aumentando actividad de osteoblastos y síntesis de colágeno. Factores locales: 1. BMP (proteínas morfogénicas óseas). Osteoinductivas, factores que favorecen la diferenciación osteoblástica. 2. Interleukinas: IL-1, IL-4, IL-6, IL-11: AUMENTAN RESORCIÓN 3. TNF alfa: Aumenta resorción 4. MCSF: aumenta resorción 5. PGE: aumenta resorción

4 SISTEMA RANK-L/RANK/OPG Las células de la línea osteoblástica expresan una proteína, el ligando del activador del receptor NFkB o RANK-L, que es el encargado de unirse al rector RANK expresado en osteoclastos, que dispara el reclutamiento, diferenciación y activación de estos. La OPG es otra proteína sintetizada por los osteoblastos y las células estromales que actúa como un receptor señuelo que impide la unión del RANKL con el RANK y de este modo inhibe la osteoclastogénesis y favorece apoptosis de osteoclastos. En este proceso participan los factores locales (IL-6, IL-1, TNF alfa) y sistémicos como los estrógenos que inducen OPG y TGF B. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el RANK-L son una terapéutica anti resortiva usada en la actualidad para manejo de la osteoporosis (Denosumab).

5 SISTEMA WNT Es una vía de señalización más recientemente descrita, donde el sistema WNT es uno de los más importantes reguladores de la formación ósea, otorgando gran importancia a los osteocitos en el anabolismo óseo. Los osteocitos envían un mensaje a los osteoblastos, en respuesta a los cambios en la carga sobre los huesos y en la detección de microdaños. La proteína WNT se une al receptor FRIZZLED, cuyo co receptor es LRP-5 (proteína relacionada 5 del receptor de lipoproteina de baja densidad) en la membrana osteoblástica, juntos traducen la señal WNT. Este complejo lleva a la estabilización de la B catenina que promueve la multiplicación y diferenciación osteoblástica. El osteocito produce la proteína soluble Dickkopf (DKK) y el producto del gen SOST, esclerostina, que antagonizan este proceso, frenando la formación ósea.. En la actualidad hay estudios de avanzados de anticuerpos monoclonales antiesclerostina, para la osteoporosis, cuyo mecanismo es la formación de hueso.

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7 HOMEOSTASIS FOSFORO CALCIO La glándula paratiroides detecta cambios en el nivel de calcio en sangre a través del receptor sensor de calcio, Una disminución en el nivel de calcio, estimula a la glándula para la producción y liberación de PTH. La PTH tiene funciones pleiotrópicas y actúa rápidamente, aumentado lo niveles de calcio por: 1. Estimulación de resorción ósea por activación de osteoclastos y así liberando calcio y fosfato 2. Aumenta la reabsorción renal de calcio a nivel de TCD y aumenta la excreción de fosfato, esto a través de la down regulation del cotransporte sodio-fosfato SLC34A1-SLC34A3 (Proteína de transporte de fosfato depeniente de sodio 2A y 2C) 3. Estimula la producción de 1.25 OH vitamina D por activación de 1 alfa hidroxilasa a nivel renal, la cual a su vez aumenta la absorción intestinal de calcio y fosfato. El riñón es el principal blanco fisiológico, donde actúa el FGF23 para promover la excreción de fosfato por downregulation de SLC34A1-SLC34A3 e inhibiendo la producción de 1.25 OH vitamina D, con esto previene la absorción intestinal mediada por vitamina D. Los niveles séricos de FGF23 aumentan en respuesta a aumento de los niveles de fosfato sérico y los niveles de 1.25 OH vitamina D y por tanto el FGF23 inhibe la producción de PTH, actuando de manera endocrina.

8 HUESO COMO ORGANO ENDOCRINO. Aun cuando hay plena evidencia que indica que el hueso secreta factores proteicos en la circulación y se regula a sí mismo, estos factores secretados no pueden ser llamados hormonas excepto por el FGF23. Sin Embargo en las últimas décadas se ha desarrollado gran conocimiento a cerca del papel endocrino del hueso, no sólo para regularse así mismo si no otros órganos. A través de dos principales hormonas secretadas: LA OSTEOCALCINA Y EL FGF-23. OSTEOCALCINA (OCN) La OCN fue identificada en los años 70. Es una proteína especifica no colágena producida por osteoblastos diferenciados, cuya función ha sido muy debatida, ya que la delección de su gen tiene poco o ningún efecto sobre el fenotipo esquelético. Es gamma carboxilada para aumentar su adherencia a la hidroxiapatita. El grupo de Karsenty et al (2000) realizó una serie de experimentos que mostraron que los ratones osteocalcina-null incrementan adiposidad y disfunción en la homeostasis/regulación de la glucosa. Posteriormente se observó que el fenotipo de adiposidad resulta de los cambios en nivel de OCN descarboxilada, que media el aumento en la sensibilidad, secreción de insulina y en la proliferación de las células beta. Parte de la pérdida de de los efectos de la OCN en la homeostasis de la glucosa se deben a cambios en la enzima fosfatasa que se une al receptor de la insulina. Los osteoblastos expresan un regulador negativo de la OCN, el cual e el producto del Esp (Ptprv), una tirosina fosfatasa, que al interactuar con el receptor de insulina produce

9 una forma de osteocalcina inactiva (OCN carboxilada). Los ratones con gen Esp null, producen un fenotipo opuesto al del knokout OCN. El gen humano de Esp, se llama OST-PTP, proteína tirosina fosfatasa osteotesticular. La insulina en el osteoblasto inhibe la expresión de la OPG, un inhibidor de la osteoclastogénesis, lo cual favorece la resorción ósea. La resorción es un proceso que requiere acidificación de la matrix extracelular y ese ph bajo permite la descarboxilación y activación de OCN. La resistencia a la insulina en los osteoblastos se desarrolla por los niveles circulantes altos de ácidos grasos saturados, que favorece a la ligasa ubiquitina E3 (smurfl). La OCN también regula la síntesis de testosterona por las celular de leydi y por tanto la fertilidad. El receptor Gprc6a, es un receptor acoplado a proteína G que trasduce la señal de la OCN en las s celular de Leydi y en las células beta pancreáticas.

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