Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca

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1 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca Módulo 1 Fascículo Nº Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca DRA. GRACIELA GIMENO 1 2, MTSAC Y DRA. MIRTA DIEZ Contenidos El corazón insuficiente Insuficiencia cardíaca diastólica versus sistólica Activación neuroendocrina Sistema nervioso simpático Sistema renina-angiotensina-aldosterona Arginina-vasopresina Endotelinas Péptidos natriuréticos Citocinas inflamatorias Retención de sodio y agua Cambios pulmonares Periferia Conceptos teóricos y utilidad práctica Referencias Abreviaturas AVP Arginina-vasopresina IC Insuficiencia cardíaca Bβ Bloqueantes beta IECA Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina BNP Péptido natriurético cerebral PCWP Presión capilar pulmonar wedge ET Endotelina SNS Sistema nervioso simpático FC Frecuencia cardíaca SRAA Sistema renina-angiotensina-aldosterona Fey Fracción de eyección TNF-α Factor de necrosis tumoral alfa IAM Infarto agudo de miocardio El corazón insuficiente Se han empleado muchas definiciones para describir la insuficiencia cardíaca (IC), la mayoría de ellas derivadas del conocimiento fisiopatológico en el momento de hacerlo. La IC es un síndrome complejo en el que la alteración de la función cardíaca da por resultado, o incrementa el riesgo de, síntomas y signos clínicos de bajo gasto cardíaco o de congestión pulmonar o sistémica. En otros términos, el corazón no alcanza a cubrir las demandas metabólicas del organismo. El diagnóstico de IC incluye: - Signos y síntomas compatibles con IC - Disfunción ventricular por ecocardiograma - Respuesta favorable al tratamiento médico Sobre la base de su forma de presentación y patologías subyacentes, en la práctica cotidiana, se emplean diversos términos para hacer referen- 1 Coordinadora de la Sección Insuficiencia Cardíaca. División Cardiología. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich 2 Coordinadora de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco Fundación Favaloro MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología

2 2 Módulo 1 Fascículo Nº cia a este síndrome; por ejemplo: IC diastólica o con fracción de eyección (Fey) preservada (Figura 1), sistólica, izquierda, derecha, biventricular (Figuras 2 y 3), congestiva, aguda o crónica (Figuras 4 y 5), miocardiopatía. Sin embargo, se ha acuñado el término IC para aquellas enfermedades que se presentan predominantemente con falla sistólica del ventrículo izquierdo. GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC Fig. 3. Ecocardiograma bidimensional. Vista de cuatro cámaras apical en un paciente con miocardiopatía dilatada con insuficiencia cardíaca descompensada con disfunción sistólica biventricular grave. GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC Fig. 1. Ecocardiograma bidimensional. Eje largo paraesternal izquierdo de un paciente con miocardiopatía hipertrófica simétrica grave con función sistólica conservada y disnea por insuficiencia cardíaca diastólica. GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC Fig. 4. Ecocardiograma bidimensional. Eje corto paraesternal izquierdo a nivel de los músculos papilares en un paciente con miocarditis. Muestra hipocinesia global con disfunción sistólica grave (fracción de eyección: 25%). Se observan, además, dilatación y disfunción sistólica del ventrículo derecho. GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC Fig. 2. Resonancia magnética cardiovascular de un paciente con displasia arritmogénica del ventrículo derecho. Se observan dilatación del ventrículo derecho con disfunción sistólica grave y reemplazo del miocardio del ventrículo derecho por tejido fibrograso. El ventrículo izquierdo presenta disfunción sistólica leve. Las puntas de flecha señalan una dilatación localizada en la pared libre del ventrículo derecho generada por el reemplazo del tejido muscular por tejido fibrograso y las flechas, la acinesia parietal. GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC Fig. 5. Ecocardiograma bidimensional. Vista de cuatro cámaras apical de un paciente con una miocardiopatía dilatada isquémiconecrótica con disfunción sistólica grave (fracción de eyección: 25%). Se observan acinesia septal, apical y lateral medioapical. Las flechas señalan la región acinética.

3 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca 3 La disfunción ventricular puede presentarse en forma brusca, tal como ocurre en el infarto agudo de miocardio (IAM), o insidiosa y lenta, como en el caso de la miocardiopatía hipertensiva, o una combinación de estas situaciones en las que hay un daño inicial (isquémico, infeccioso, tóxico, entre otros) y posterior progresión del deterioro miocárdico a lo largo del tiempo si la causa no se corrigiera. La alteración inicial de la función cardíaca es seguida de la activación del sistema nervioso simpático (SNS), que produce vasoconstricción e incremento de la frecuencia cardíaca (FC), lo cual a su vez da por resultado un aumento de la poscarga, de la presión de fin de diástole y la presión capilar pulmonar y, por consiguiente, de la demanda miocárdica con reducción del gasto cardíaco y de la perfusión tisular. Esto promueve la activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA), que aumenta el volumen vascular con el consecuente desarrollo de un círculo vicioso autoperpetuable, que genera mayor activación del SNS. La arginina-vasopresina (AVP) tiene de por sí efectos cardiovasculares que pueden empeorar la IC: hemodinámicos (aumento de la resistencia vascular sistémica y de la presión capilar pulmonar, disminución del volumen sistólico y del gasto cardíaco), sobre los cardiomiocitos (estimulando la hipertrofia celular y posiblemente el depósito de colágeno y fibrosis) y efectos neurohormonales potenciando el efecto de la noradrenalina y la angiotensina II. La congestión persistente o recurrente puede dañar al miocardio y causar isquemia subendocárdica, exacerbación repetida del estrés parietal, mayor activación neurohormonal, a través de la vía endógena o inducida por los diuréticos. IC diastólica versus sistólica GALERÍA DE IMÁGENES: FISIOPATOLOGÍA DE LA IC Fig. 6. Ecocardiograma bidimensional. Vista de cuatro cámaras apical en un paciente con miocardiopatía dilatada con insuficiencia cardíaca descompensada con hipocinesia generalizada y disfunción sistólica biventricular grave. La insuficiencia tricuspídea se utiliza para medir la presión sistólica pulmonar. Clásicamente, la IC se considera un síndrome asociado con dilatación cardíaca y alteración de la contractilidad (Figura 6). Pero un grupo de pacientes presentan IC con Fey mayor del 50%. Esta entidad se ha denominado IC con Fey preservada o IC diastólica y se atribuye a anormalidades de la función diastólica, a pesar de que el mecanismo exacto se encuentra en debate. IC con Fey preservada parece ser el término preferido por el American College of Cardiology y la American Heart Association; no obstante, la expresión IC diastólica describe la característica fisiopatológica dominante que subyace. Se denomina IC con Fey preservada o IC diastólica a la que presenta signos y síntomas de IC con Fey > 50%. Bhatia y cols. encontraron que un tercio de los pacientes ingresados por un primer episodio de IC y a quienes se les midió la función ventricular tenían Fey > 50%. La mayoría fueron mujeres, de edad más avanzada, con historia de hipertensión y con una incidencia mayor de fibrilación auricular, a diferencia de aquellos con Fey < 40%, que tuvieron una incidencia mayor de diabetes, enfermedad coronaria e hiperlipidemia; lo cual refuerza el concepto de que el infarto o la isquemia se presentan con más frecuencia en la IC con Fey reducida. A pesar de que hubo diferencias sutiles entre ambos grupos, los síntomas y los hallazgos físicos no fueron útiles para distinguir entre los dos tipos de IC. Los métodos complementarios, como

4 4 Módulo 1 Fascículo Nº la ecocardiografía, son en la actualidad el principal sostén para distinguir entre ambas entidades (Figura 7). La morbimortalidad (paro cardíaco, síndromes coronarios agudos, falla renal, ingreso en unidad coronaria o unidad de cuidados intensivos) fue similar (seguimiento a 30 días y a un año). (1) La sobrevida de pacientes con IC ha mejorado. En aquellos con Fey disminuida, esta mejoría ha sido significativa. Es probable que esto se relacione con la ausencia de agentes que demuestren beneficio probado en el grupo con falla diastólica. (2) Noradrenalina Endotelina Adrenalina Hormona del crecimiento Renina Cortisol Angiotensina II Factor de necrosis tumoral α Aldosterona Péptido natriurético cerebral Vasopresina Péptido natriurético auricular Prostaglandinas Péptido vasoactivo intestinal Cuadro 1. Factores neuroendocrinos activados en la IC Enfermedad coronaria Miocardiopatías DISFUNCIÓN VENTRICULAR Sobrecarga ventricular Activación neuroendocrina Se sabe, desde hace años, que en la IC se activan varios sistemas neuroendocrinos (Cuadro 1). Esta respuesta se consideró un proceso adaptativo a la caída del volumen minuto y la respuesta de la homeostasis circulatoria es similar a la que ocurre en situaciones de depleción de volumen. Esta activación ocurre en una etapa temprana de la enfermedad; en general, aumenta con la evolución de la disfunción ventricular y contribuye a la remodelación ventricular progresiva y a la historia natural de la insuficiencia cardíaca (3) (Figura 8). Vasoconstricción Flujo a órganos periféricos Activación neurohumoral: Catecolaminas, SRAA, Arginina-vasopresina, Endotelinas, Neuropéptidos REMODELACIÓN CENTRAL Y PERIFÉRICA Fig. 8. Fisiopatología en la activación neuroendocrina. Esta hipótesis se fundamenta en el beneficio obtenido sobre la historia natural de la enfermedad con el uso de los inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y de los bloqueantes beta (Bβ). Si bien muchas neurohormonas y citocinas se activan en la IC, el SNS y el SRAA son los más importantes. Existe un sistema contrarregulador que incluye a los péptidos natriuréticos y las prostaglandinas. Sin embargo, en el balance predominan los sistemas vasoconstrictores que contribuyen al empeoramiento de la IC y a la congestión circulatoria. Sistema nervioso simpático Fig. 7. Flujo mitral trifásico en un paciente con miocardiopatía hipertrófica, que indica una disfunción diastólica moderada a grave. Cuando la onda D (diastasis) es mayor de 20 cm/seg, indica aumento de la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo. Este patrón trifásico se ubica entre el seudonormal y el restrictivo y se observa con frecuencia en pacientes coronarios y en la miocardiopatía hipertrófica. Existe evidencia directa de que en la IC la actividad del SNS se encuentra incrementada, con aumento de la noradrenalina plasmática, y que el nivel de activación se correlaciona con el pronóstico de la enfermedad (4) (Figura 9). Si bien a corto plazo la activación del SNS ayuda a soste-

5 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca p=0,0001 p=0,02 NORADRENALINA pg/ml n=54 n=151 n=81 control asintomática sintomática insuficiencia cardíaca Fig. 9. Correlación de los niveles de noradrenalina plasmática y la sintomatología. (Modificado de Circulation 1990;82:1724 [SOLVD]). Liberación RENINA Estimulación de receptores 1 yuxtaglomerulares ARRITMIAS VASOCONSTRICCIÓN DAÑO MIOCÁRDICO MVO 2 Fig. 10. Efectos a largo plazo de las catecolaminas en la IC. ner la circulación, a largo plazo es responsable de la progresión de la disfunción ventricular. La estimulación de la médula suprarrenal también se halla aumentada y los niveles plasmáticos de adrenalina son altos, especialmente en los estadios finales de la IC. La estimulación excesiva del SNS en pacientes con IC es responsable de la disminución en el número de los receptores β 1 y del desacople en la vía de la señal adrenérgica de los (5) receptores β 2. A largo plazo, los niveles elevados de catecolaminas resultan tóxicos para el miocardio porque inducen sobrecarga de calcio y apoptosis. (6) Las concentraciones elevadas de noradrenalina local y sistémica favorecen la hipertrofia del miocito en forma directa e indirecta a través del SRAA. También favorecen las arritmias, ventriculares y supraventriculares (Figura 10). A nivel renal, las catecolaminas favorecen la retención de sodio y agua por su acción vasoconstrictora, la estimulación del SRAA y la acción directa sobre el túbulo contorneado proximal. Las concentraciones elevadas de catecolaminas son tóxicos directos para los miocitos y favorecen la hipertrofia y las arritmias. El bloqueo de los receptores β, selectivo y no selectivo, se relaciona con mejoría de la función sistólica ventricular. También se observa una disminución significativa de la morbimortalidad global y de la muerte súbita en pacientes con IC en todos los estadios de la enfermedad (Cuadro 2). Bloqueantes β-adrenérgicos Posible efecto beneficioso - " Densidad de receptores β 1 - Inhiben la cardiotoxicidad de las catecolaminas - # Activación neurohumoral - # FC - Antihipertensivos y antianginosos - Antiarrítmico - Antioxidante - Antiproliferativo Cuadro 2. Efectos beneficiosos del bloqueo de receptores β Sistema renina-angiotensina-aldosterona Desde hace varios años se sabe que el SRAA se encuentra activado en la IC y, a diferencia del SNS, el aumento se hace más notable en la fase sintomática de la enfermedad. (7) También se conoce un SRAA tisular, que desempeña un papel importante en la remodelación miocárdica y de los vasos periféricos. (8) Los principales factores que estimulan la liberación de renina son la disminución de la perfusión renal con la consecuente reducción de la concentración de sodio a nivel de la mácula densa y el aumento de la actividad del SNS. La angiotensina I, resultante de la acción de la renina sobre el angiotensinógeno, se transforma en angiotensina II por acción de la enzima convertidora de la angiotensina a nivel pulmonar y vascular. La angiotensina II es uno de los agentes vasoconstrictores más potentes y favorece la li-

6 6 Módulo 1 Fascículo Nº beración de aldosterona en la corteza suprarrenal. Esta última es un mineralocorticoide con potente acción retenedora de Na y perdedora de K y Mg a nivel renal (Figura 11). La hipopotasemia y la hipomagnesemia favorecen, junto con la activación simpática, la aparición de arritmias letales en la IC. En los riñones, la angiotensina II produce vasoconstricción de las arteriolas renales aferentes y eferentes, pero en estadios avanzados ayuda a sostener la presión de perfusión por vasoconstricción preferencial de la arteriola eferente. También promueve la activación del SNS, lo cual pone de manifiesto la retroalimentación positiva entre estos dos sistemas neuroendocrinos. La actividad excesiva del SNS y del SRAA contribuye a la remodelación progresiva del ventrículo izquierdo e interviene en el proceso de transición de la hipertrofia a la falla cardíaca. La angiotensina II produce vasoconstricción periférica intensa, aumento de la liberación de aldosterona, retención de sodio a nivel renal, contracción mesangial renal, estimulación de la sed, aumento de la liberación de noradrenalina e hipertrofia de los vasos y los miocitos. El bloqueo del SRAA, en los diferentes niveles, ha demostrado que reduce la morbimortalidad de la IC (Figura 12). Arginina-vasopresina Los pacientes con disfunción ventricular e IC presentan un aumento progresivo de los niveles plasmáticos de arginina-vasopresina (AVP). (9) La liberación de AVP por el hipotálamo posterior está regulada por estímulos osmóticos y no osmóticos. El estímulo osmótico es la hiponatremia. Sin embargo, en la IC, la hiponatremia no inhibe la liberación de AVP, ya que la hipoosmolaridad coexiste con niveles elevados de AVP. La activación de los barorreceptores carotídeos, la hipotensión y la angiotensina II son los estímulos no osmóticos para la liberación de esta neurohormona. La AVP tiene efectos vasoconstrictores y a nivel renal es antidiurética. Ejerce este efecto a través de la estimulación de los receptores V 2 en las células del túbulo colector. Estos receptores activados generan canales de agua que permiten el pasaje de las moléculas de agua por un mecanismo de contracorriente, disminuyendo la depuración de agua libre. Los bloqueantes del receptor V 2, como el tolvaptán, logran un efecto diurético intenso libre de solutos, con lo que la concentración de sodio plasmático se incrementa. Endotelinas La endotelina 1 (ET 1), sintetizada por las células endoteliales vasculares, es uno de los agentes - Aumento del volumen minuto - Aumento de la TA Angiotensinógeno Aumento de la RVS Retención de sodio y agua Secreción de aldosterona Bradicinina Fig. 11. Activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Fig. 12. Efectos beneficiosos que produce el bloqueo del SRAA en distintos niveles.

7 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca 7 vasoconstrictores más potentes y los niveles plasmáticos están aumentados en pacientes con IC. (10) Los niveles de ET presentan una relación directa con la clase funcional y se correlacionan con el pronóstico en pacientes en clase funcional III y IV (11) (Figura 13). Sus efectos vasoconstrictores a nivel sistémico y renal se deben a su acción local o autocrina más que a una acción endocrina. La ET 1 tiene efectos mitogénicos sobre las células del músculo liso vascular, estimula la secreción de aldosterona y es un potente inotrópico positivo sobre el corazón. Los trabajos clínicos con inhibidores del receptor de ET en IC aún no mostraron resultados definitivos. Péptidos natriuréticos El péptido natriurético auricular se sintetiza fundamentalmente en las aurículas y en menor proporción en los ventrículos. Es liberado por la distensión auricular y en la IC aumenta por el incremento de las presiones auriculares. El péptido natriurético cerebral (BNP) se sintetiza en los ventrículos y su concentración plasmática está aumentada en pacientes con IC. (12) Los péptidos natriuréticos ejercen su acción a nivel renal sobre el glomérulo y el túbulo colector. En el glomérulo aumentan la tasa de filtración por vasoconstricción de la arteria eferente y vasodilatación de la aferente y en el túbulo aumentan la excreción de sodio. Por otro lado, disminuyen la liberación de renina y de aldosterona. (13) En la IC, a pesar de los niveles aumentados de péptidos natriuréticos, no se expresan los efectos beneficiosos. Esta resistencia a los péptidos se debería a una disminución de los receptores en los riñones, a un aumento de la degradación por las neuropeptidasas endógenas o a la llegada reducida de sodio al túbulo colector, consecuencia de la reabsorción proximal exagerada que presentan estos pacientes. (14) La administración de BNP exógeno mostró beneficio hemodinámico y alivio sintomático en pacientes con IC descompensada. Citocinas inflamatorias El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citocina producida por los macrófagos, pero se encontró en el músculo liso vascular y en el corazón en situaciones de lesión cardíaca. Las concentraciones plasmáticas de algunas citocinas, como el TNF-α, están aumentadas en pacientes con IC. (15) Este factor deprime la función miocárdica e induce apoptosis, que es uno de los mecanismos asociados con la pérdida de miocitos en la remodelación ventricular. También aumenta la actividad catabólica e induce caquexia, lo cual contribuye a la progresión del síndrome de IC (16) (Figura 14). pg/ml 25 # 20 Activación neurohumoral Activación inmunológica Daño tisular por radicales libres * DETERIORO DE TEJIDOS PERIFÉRICOS 0 Control NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV Fig. 13. Relación directa entre los niveles de endotelina plasmática y la clase funcional. *: p < 0,05 versus control, #: p < 0,05 versus NYHA III. (Modificado de Lerman y cols. J Am Coll Cardiol 1992; 20:849-53). Apoptosis Hipoperfusión tisular Inactividad periférica Fig. 14. Factores que promueven el deterioro de los tejidos periféricos.

8 8 Módulo 1 Fascículo Nº Las neurohormonas y las citocinas se activan para sostener la homeostasis circulatoria. Pero, a largo plazo, esta activación contribuye a la remodelación ventricular, aumenta las resistencias sistémicas y empeora la IC. Hasta el presente, la terapéutica más efectiva está dirigida a limitar la excesiva activación neuroendocrina. Retención de sodio y agua En la IC, la retención de agua y sodio no puede explicarse por un mecanismo único. Hay una reducción del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular, con la consecuente disminución de la oferta de sodio a los túbulos renales. El riñón recibe una señal de reducción del volumen plasmático y responde con activación del SRAA; el riñón no es el culpable, sino la víctima. El filtrado glomerular se mantiene por el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II en la arteriola eferente y la retención de sodio y agua está aumentada por el efecto de la angiotensina II, la aldosterona y la vasopresina. La acción de la aldosterona es más persistente que en individuos normales, los pacientes con IC no pueden escapar de la acción retenedora de sodio de la aldosterona. Las alteraciones en la excreción de sodio se observan en formas muy leves de IC, antes de que la presión venosa aumente o el volumen minuto caiga, lo que evidencia la participación de otros mecanismos que no se asocian directamente con el estado hemodinámico. La activación barorrefleja estimula el hipotálamo posterior con liberación de vasopresina, activación simpática y del SRAA, mecanismos que provocan la reabsorción de sodio y disminuyen la depuración de agua libre. Aproximadamente el 5% de los pacientes con IC tienen hiponatremia, que se desarrolla como respuesta compensadora a la disminución del índice cardíaco y del volumen circulatorio efectivo. El sodio y el agua se retienen a pesar del incremento del volumen líquido total, con el resultado de hiponatremia hipervolémica. Los pacientes hiponatrémicos con IC avanzada con frecuencia tienen niveles elevados de AVP, que no disminuye con la sobrecarga aguda de líquido. Generalmente, se define hiponatremia a la concentración de sodio menor de meq/l. Puede ser leve a moderada (Na plasmático de 121 a 134,9 meq/l) o grave (< 120,9 meq/l). De acuerdo con la fisiopatología subyacente, puede clasificarse en dilucional o deplecional. (17) La forma dilucional es la más común y es causada por la retención excesiva de agua a nivel renal. El agua se encuentra en exceso respecto de los depósitos de sodio, que por otra parte pueden estar bajos, normales o incrementados. A su vez, puede ser hipervolémica (el agua y el Na se encuentran en exceso, pero el incremento del agua corporal total supera al sodio corporal total, con edemas resultantes) o euvolémica (sodio total normal o casi normal y aumento del agua corporal total, pero sin signos de depleción o de sobrecarga de volumen [edemas y ascitis]) (Cuadro 3). En la hiponatremia deplecional (generalmente hipovolémica), el agua corporal total disminuye pero el sodio lo hace en un grado mayor). Puede relacionarse con el uso de diuréticos, nefropatía perdedora de sal y deficiencia de mineralocorticoides. La mayor parte de las entidades que se asocian con una alteración de la excreción renal de agua se caracterizan por una concentración alta de arginina-vasopresina (hormona antidiurética). Esta hormona es sintetizada por el hipotálamo y almacenada y liberada por la glándula pituitaria. Regula la pérdida de agua del organismo con incremento de la permeabilidad del agua a nivel de los túbulos colectores del riñón, mediante un mecanismo mediado por receptores como ya se explicó anteriormente. La importancia de la hiponatremia podría ser mayor en el futuro, debido a que es probable que aumente el número de pacientes con congestión con el incremento en la prevención de la muerte súbita mediante el uso difundido de cardiodesfibriladores implantables y de fármacos como los Bβ y los IECA.

9 $ Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca 9 Cuadro 3. Relación entre agua corporal total, sodio corporal total y condiciones clínicas Tipo de hiponatremia Relación sodio/agua Condiciones clínicas Hipervolémica Exceso de agua y sodio; Insuficiencia cardíaca crónica, exceso de agua relativa al cirrosis, síndrome nefrótico, sodio corporal insuficiencia renal Euvolémica Exceso de agua; depósitos Síndrome de secreción inapropiada de sodio normales o casi de hormona antidiurética, uso de normales tiazidas, uso de hipoglucemiantes orales Hipovolémica Deficiencia absoluta de agua; Uso de diuréticos, nefropatía exceso de agua relativa al perdedora de sal, vómitos, diarrea, sodio corporal quemados La hiponatremia también puede desarrollarse a partir del uso de diuréticos (particularmente en las mujeres y en los pacientes añosos). Los diuréticos tiazídicos son los involucrados con mayor frecuencia. Cambios pulmonares La disfunción pulmonar puede evaluarse en términos de mecánica pulmonar o de difusión de gases. La primera se ha estudiado durante muchos años, mientras que la segunda se ha analizado más recientemente. La disfunción pulmonar aumenta en la medida en que la IC progresa. Es probable que esto se vincule con la retención hidrosalina y el tamaño cardíaco. Se ha encontrado correlación entre el volumen del tórax ocupado por el corazón agrandado y la función pulmonar (Figura 15). La disfunción también varía con la posición del cuerpo y es peor en el decúbito lateral. A mayor tamaño cardíaco, mayor diferencia de la función pulmonar entre el paciente sentado y en decúbito lateral. (18) La retención hidrosalina y el tamaño cardíaco son los determinantes más importantes de la disfunción pulmonar en la IC. Los cambios en el tamaño cardíaco imponen una constricción significativa a los pulmones, que deriva en reducción de los volúmenes pulmonares y contribuye al patrón respiratorio restrictivo, frecuentemente encontrado en los pacientes con IC. Más aún, los cambios asociados con la cardiomegalia en la función pulmonar pueden contribuir a la carga inspiratoria, dar por resultado un volumen pulmonar respiratorio bajo, limitar la intromisión en el volumen de reserva inspiratorio durante los períodos de incremento de la demanda ventilatoria y contribuir a los síntomas de disnea. (19) Durante el ejercicio físico, la interacción cardiopulmonar se hace más evidente. En individuos normales, con el ejercicio hay un incremento progresivo de la ventilación debido al aumento del volumen corriente y de la frecuencia ventilatoria. El volumen corriente se incrementa mayormente al inicio del ejercicio, mientras que el aumento de la frecuencia ventilatoria es más relevante al aproximarse al ejercicio pico. Para un trabajo dado, los pacientes con IC muestran una ventilación mayor que los sujetos normales, un incremento progresivo de la frecuencia ventilatoria y Fig. 15. Paciente con miocardiopatía dilatada de etiología isquémico-necrótica. El gran agrandaniento cardíaco impone un patrón respiratorio restrictivo.

10 10 Módulo 1 Fascículo Nº una caída del volumen corriente. Los IECA y los bloqueantes del receptor de angiotensina mejoran la respuesta al ejercicio; pero, además, los primeros mejoran la difusión pulmonar debido al incremento de los niveles de bradicininas. Los Bβ reducen la hiperventilación inducida por el ejercicio a través del desplazamiento hacia arriba del set point del CO 2 (punto a partir del cual responden los quimiorreceptores). Los antagonistas de la aldosterona también mejoran la difusión pulmonar así como el desempeño durante el esfuerzo. La intolerancia al ejercicio es una de las características de la IC y estos pacientes a menudo tienen disnea de reposo o ante esfuerzos mínimos. La hiperventilación genera una escasa eficiencia ventilatoria, definida como alta ventilación relativa a la producción de CO 2, lo que por otra parte es indicador de peor pronóstico. A su vez, esta ventilación anormal es un factor limitante para la capacidad de esfuerzo. Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en la hiperventilación durante el ejercicio no se comprenden en su totalidad. Pueden estar relacionados con anormalidades obstructivas y restrictivas, disminución de la capacidad de difusión, debilidad de los músculos respiratorios, anormalidad del control reflejo cardiorrespiratorio, desproporción ventilación/ perfusión y edema alveolar. La contribución del exceso de agua a la hiperpnea está avalada por estudios que han observado deterioro de la función pulmonar y de la tolerancia al esfuerzo luego de la infusión rápida de solución salina. El mecanismo fisiopatológico que lleva a la acumulación de agua en el pulmón es el incremento de la presión venosa pulmonar que en reposo se manifiesta como presión capilar pulmonar wedge (PCWP) alta. Nanas y cols. detectaron el valor de la pendiente ventilación espirada por minuto/producción total de dióxido de carbono (VE/VCO 2 ) para predecir la evolución a largo plazo de pacientes con IC leve a moderada. Es más, la correlación entre VE/VCO 2 y PCWP sugiere que el edema intersticial pulmonar es uno de los mecanismos fisiopatológicos de mayor importancia en la hiperpnea de la IC. (20) El carvedilol restaura o tiende a restaurar el patrón de hiperventilación durante el ejercicio en la IC a través de un desplazamiento hacia arriba del set point del CO 2, que posiblemente se deba a una reducción de la actividad refleja de los quimiorreceptores. Disminuir la hiperventilación es un hecho beneficioso, ya que ella incrementa el trabajo respiratorio y la disnea y confiere un peor pronóstico. No obstante, cuando se requiere incrementar la ventilación, por ejemplo frente al esfuerzo en condiciones de hipoxia, la respuesta ventilatoria reducida afecta negativamente la capacidad al esfuerzo. Esto debería considerarse cuando se permite que un paciente con IC tratado con Bβ viaje a la altura o vuele. (21) Periferia Numerosos estudios han demostrado que los pacientes con IC congestiva tienen falla circulatoria periférica en reposo y durante el ejercicio, caracterizada por incremento del tono vascular y alteración de la respuesta a la estimulación vasodilatadora. Los mecanismos que subyacen al incremento del tono vascular son la activación neurohumoral (SRAA, SNS, endotelinas). El óxido nítrico desempeña un papel importante en la regulación de las propiedades elásticas vasculares de los pacientes con IC. La mayor rigidez de los vasos de conductancia significa menor efecto amortiguador y mayor daño del endotelio inducido por el flujo pulsátil en esta patología. En este sentido, la rigidez arterial y la disfunción endotelial pueden crear un círculo vicioso reduciendo la perfusión tisular e incrementando la poscarga cardíaca. La regulación del flujo sanguíneo hacia el músculo esquelético durante el ejercicio físico parece ser una contribución importante a la capacidad de esfuerzo. Esta disfunción vascular se refleja en el fracaso en alcanzar la capacidad aeróbica pico con la administración de dobutamina, a pesar del incremento en el índice cardíaco pico. El mecanismo para la atenuación de la capacidad vasodilatadora en la IC incluye la altera-

11 Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca 11 ción estructural de la pared vascular, la disfunción endotelial, la atrofia de miocitos y de la matriz extracelular y la desregulación de mediadores autocrinos/paracrinos producidos por la reducción del índice cardíaco, activación neurohormonal e inflamación. Luego del trasplante cardíaco, la vasorreactividad mejora, pero persiste una elevación mínima de la resistencia durante el ejercicio. (22) Conceptos teóricos y utilidad práctica La interpretación fisiopatológica de la IC se ha modificado con el correr del tiempo. Es así que desde la década de 1940 y hasta la actualidad se han desarrollado tres modelos diferentes en este sentido. (23) Los tres coinciden en que el inicio de la IC se encuentra en la disfunción ventricular. Pero entre los años 40 y los 60 se interpretó que la alteración cardíaca conducía a la retención hidrosalina a nivel renal y al incremento del volumen intravascular, responsable a su vez del edema periférico y pulmonar. En este modelo se enfatizaba la importancia de mantener una perfusión renal y cardíaca adecuada y el papel del SNS como mecanismo de compensación. El modelo cardiorrenal perdió vigencia cuando los trabajos de investigación en IC demostraron beneficio clínico y hemodinámico con el uso de vasodilatadores. A continuación, entre las décadas de 1960 y 1980, el modelo se denominó cardiocirculatorio o hemodinámico. Éste jerarquizaba el papel de la circulación periférica a través de la vasoconstricción. La venoconstricción incrementaba las presiones de llenado y el estrés parietal y la constricción arterial aumentaba la impedancia a la eyección ventricular y limitaba el flujo sanguíneo a los órganos periféricos, con el resultado de retención hidrosalina a nivel renal. Sin embargo, el beneficio clínico registrado con los vasodilatadores no se correlacionó con mejoría de la supervivencia y es así que a partir de los 80 surgió un nuevo modelo. El modelo neurohormonal, imperante en la actualidad, interpreta a la insuficiencia cardíaca como una alteración de la función cardíaca y de la regulación neurohormonal. La estrategia terapéutica está fundamentalmente dirigida a antagonizar los efectos del SRAA y del hipertono simpático. La importancia de entender y acompañar la evolución de la interpretación fisiopatológica radica en que todas las investigaciones clínicas y experimentales y el tratamiento se basan en estos conceptos. En este sentido, no se debe olvidar que lo que se altera primariamente es la función ventricular. Esto obliga en primer término a actuar sobre todas aquellas causas capaces de deteriorar la función cardíaca (prevención primaria) y luego, una vez producido el deterioro, a sus consecuencias. La activación del SRAA y el SNS aparecen como los principales, no obstante la activación neurohormonal incluye un sinnúmero de componentes, muchos de los cuales se encuentran bajo investigación. Conocerlos significa tener una mejor comprensión de lo que le ocurre al paciente e instituir la terapéutica más adecuada, privilegiando un fármaco por sobre otro, sobre todo cuando existen limitantes para el tratamiento completo. Agradecimientos: Al Dr. Tomás Cianciulli y a la Tca. Adriana Dorelle por su contribución en las imágenes. Referencias (La bibliografía en negrita es la que los autores destacan como lectura complementaria al texto. Se encuentra a su disposición en nuestra biblioteca o a través de org. ar [tres, sin cargo]). 1. Bhatia R, Tu J, Lee D, Austin P, Fang J, Haouzi A, Gong Y, Liu P. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006; 355: Owan T, Hodge D, Herges R, Jacobsen S, Roger V, Redfield M. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355: Schrier R and Abraham W. Hormones and Hemodynamics in Heart Failure. NEJM 1999;341: Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients

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