11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 38/21. k 73 Titular/es: Unihart Corporation. k 72 Inventor/es: Tarro, Giulio y

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 38/21 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composiciones farmacéuticas que comprenden interferón alfa humano natural. k Prioridad: IT RM IT RM9427 k 73 Titular/es: Unihart Corporation 41 Central Chambers, Dame Court Dublin 2, IE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Tarro, Giulio y Brozzo, Renzo k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION Composiciones farmacéuticas que comprenden interferón alfa humano natural La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para administración peroral que comprenden interferón α humano natural aislado a partir de células linfoblásticas o leucocíticas. En particular, las composiciones son útiles para la terapia de infecciones víricas, en particular para el tratamiento de la hepatitis vírica, de la neoplasia y del síndrome de inmunodeficiencia. Las dosis eficaces de interferón son claramente menores que las dosis utilizadas para la administración parenteral. Los interferones α, β y γ normalmente se administran por inyección y se usan en terapia. El interferón α es el interferón utilizado desde hace más tiempo (1). En un estudio actualizado de medicamentos para la terapia de la hepatitis vírica aguda o crónica (2), sólo el interferón α está ampliamente aceptado como agente terapéutico individual. La expresión hepatitis vírica hace referencia a al menos cinco patologías diferentes que tienen diferentes agentes, particularmente A, B, C, D y E. Existe una tendencia terapéutica a tratar dichas patologíascon interferón α, seleccionando las dosis de acuerdo con el tipo de hepatitis, con el estado general del sujeto y con otros factores variables. Además, en general, con el tratamiento con interferón se consigue casi una normalizaciónde losparámetros clínicos y bioquímicos para la hepatitis crónica (B, C y D). Aún no se ha determinado la actividad del interferón sobre la hepatitis aguda, aunque para la hepatitis C, un tratamiento terapéutico con el interferón α reduce la velocidad de cronicidad de la enfermedad. Los ciclos terapéuticos indican la administración por vía subcutánea, en días alternos, de interferón α recombinante (r α-ifn) a dosis de aproximadamente UI, que en casos especiales pueden ser de hasta UI día. La duración de los ciclos terapéuticos es de seis meses a un año (siendo el promedio de nueve meses). En muchos casos, ciertos efectos secundarios indeseados interfieren con el curso del tratamiento terapéutico. De hecho, algunos pacientes, en particular los que están en una fase avanzada de la enfermedad o los que tienen lesiones fisiológicas graves, no toleran la terapia y, por lo tanto, deben interrumpir el tratamiento. Los efectos secundarios notificados son: fiebre, náuseas, vómitos, cansancio, algia y depresión. Además, el coste terapéutico es bastante relevante debido tanto a la gran cantidad de principio activo requerida (cada año aparecen más de casos nuevos en Italia y a nivel mundial) como a la necesidad de hospitalización en consideración a dichos efectos secundarios y a la administración parenteral (hospital de día o departamento de pacientes externos). Finalmente, por lo que respecta a la hepatitis vírica activa crónica, la única alternativa al tratamiento con interferón se representa por el transplante de hígado. 4 0 La tendencia clínica es a aumentar la dosis de posología y la duración del ciclo terapéutico (3), pero los datos clínicos muestran (4): varios efectos secundarios; baja aceptación por el paciente; y altos costes terapéuticos. García y col., () informan que la estimación para cada paciente curado está comprendida entre y de libras esterlinas. Capri S. (6) informa que el coste de cada tratamiento terapéutico con interferón es de liras/sujeto. Por lo tanto, es evidente que la composición actual de interferón para el tratamiento terapéutico de la hepatitis no es óptima. Además, los estudios clínicos muestran una eficacia terapéutica mejor en pacientes que no son el objetivo principal de la terapia, particularmente: sujetos jóvenes, sujetos con una enfermedad en una fase inicial, sujetos infectados por virus genotípicos 2 ó 3 y sujetos con baja viremia. Por el contrario, puede encontrarse menos eficacia terapéutica en los sujetos que realmente necesitan el tratamiento terapéutico (sujetos que muestran una baja respuesta), tales como los sujetos afectados de una forma agresiva (hepatitis crónica activa), sujetos afectados por enfermedades de larga duración, y sujetos de más de 0 años. Así pues, los pacientes que realmente necesitan un tratamiento inmediato con interferón son los que tienen una menor probabilidad de éxito (7). 2

3 ES T Por Arch. Immunol. Ther. Exp. 41, 29 (1993), se conoce el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis B crónica, por vía oral, con grageas que contienen interferón α humano natural que los pacientes tienen que mantener en la lengua hasta la disolución completa. Sin embargo, existe el riesgo de tragar las grageas prematuramente. Además, por el documento WO-A-88/03411 se conoce la administración de interferón α humano a animales y a seres humanos por vía oral. Se indica que el tratamiento puede dirigirse, entre otras cosas, contra la hiperalergenicidad y contra infecciones bacterianas y víricas, sin embargo, sólo se presentan ejemplos de tratamiento con el interferón α humano para enfermedades neoplásticas, trastornos autoinmunes y acné en los seres humanos y para lupus eritematoso, peritonitis, virus del herpes, parvovirus y leucemia en los animales. Como formulaciones de dosificación se mencionan grageas, comprimidos masticables, enjuagues bucales (soluciones acuosas tamponadas) y jarabes. Aún existe la necesidad de una formulación de dosificación oral mejor contra la hepatitis B y de una aplicación oral contra todos los demás tipos de hepatitis. Los autores de la presente invención han encontrado una composición farmacéutica para el tratamiento de la hepatitis vírica que comprende interferón α humano natural procedente de células linfoblásticas o leucocíticas, a administrar por vía peroral, con dosis claramente menores que las usadas hasta ahora para la administración parenteral y oral. La composición mantiene inalteradas las características quimicofísicas, biológicas y farmacológicas del principio activo, teniendo un efecto terapéutico sustancialmente análogo a las composiciones de la técnica anterior pero superando sus inconvenientes. La composición se administra en una forma líquida con una concentración de 0 a 00 U.I./ml, preferiblemente de aproximadamente U.I./ml, más preferiblemente en unidades de monodosis, más preferiblemente de aproximadamente 1 ml. La composición actúa activando los mecanismos de defensa contra la hepatitis vírica y estimulando una respuesta inmune. La utilización de interferón natural se eligió por las mayores probabilidades de éxito terapéutico con respecto al interferón recombinante obtenido por clonación de un solo subtipo. Aunque los interferones leucocíticos y linfoblásticos ejercen las mismas propiedades terapéuticas, los primeros pueden producirse de forma ventajosa. De hecho, se pueden obtener por líneas de células estabilizadas sin necesidad de donantes de sangre. Los especialistas en la técnica conocen procesos para purificar interferones y éstos se muestran, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos ; en Cantell K. y Hirvonen S. Texas Reports on Biology and Medicine, Vol. 3, p. 138, 1977; y en Zoon K.C. y col. Science 7, p. 27, La vía peroral generalmente se acepta mucho mejor por los sujetos, facilita los esquemas de posología y la dosificación, reduce o detiene el riesgo antigénico, e induce los mecanismos de transmisión y amplificación de señales con miras al efecto terapéutico con dosis 0 veces menores que las formulaciones conocidas para la administración parenteral. La baja dosis anula el riesgo de efectos tóxicos; y permite una mejor disponibilidad de la medicina para satisfacer la creciente necesidad y la drástica reducción de los costes terapéuticos. La formulación preferida en unidades de dosificación de pequeño volumen (1 ml) para beber permite una disponibilidad inmediata del principio activo, un buen patrón de limpieza del recipiente primario de monodosis; la certeza de la dosis tomada; la absorción inmediata del principio activo por la mucosa orofaríngea y la fácil prevención de la deglución, y proporciona una forma fácil y segura de administración para todos los pacientes a diferencia de las formulaciones de grageas o comprimidos que deben mantenerse en la boca hasta la disolución completa, con altas probabilidades de tragar la forma de dosificación. Además, la composición de la invención se usa convenientemente para terapias domésticas o en el centro de trabajo, como medida de precaución para la profilaxis de la hepatitis vírica y para controlar enfermedades crónicas que necesitan largos ciclos terapéuticos (incluso de un año) y a menudo recurrentes. 3

4 ES T3 La composición también puede usarse en asociación con otros fármacos para conseguir sinergia y optimizar los esquemas terapéuticos. 1 Los siguientes estudios clínicos demuestran el efecto terapéutico. Una comparación del modelo de proteínas electroforéticas y de la concentración de IgG, IgA e IgM, antes del comienzo de la terapia peroral con interferón α humano natural en sujetos afectados por hepatitis, antes y después de dos semanas de tratamiento terapéutico, permite prever de una forma cuali-cuantitativa la respuesta del sujeto. Los sujetos que responden a la terapia con UI/día muestran una reducción de las α2- y β- globulinas, de las IgG y de la relación IgG/IgA, junto con un aumento de las concentraciones de IgA e IgM, y tienen una buena probabilidad de eliminar el antígeno HBV y de mostrar seroconversión, particularmente para proporcionar una remisión estable de la patología. Por otra parte, los sujetos que responden a la misma terapia con una reducción de la concentración en albúmina en suero y de las IgG, IgA e IgM, junto con un aumento de las fracciones de α1-globulina, presentan seroconversión con tiempos mayores. Además, los sujetos que responden con un aumento de las IgG y de la relación IgG/IgA, junto con una reducción de IgM y de la relación IgA/IgM, podrían ser resistentes a la terapia. El control de dichos parámetros (marcadores) es útil para la planificación de estrategias terapéuticas en establecimientos clínicos y también para el especialista clínico. 2 Estudios clínicos en sujetos sanos La tabla 1 muestra diferentes esquemas terapéuticos Experimento componente No. admin/día Dosis Días de Extracción activo UI al día trat. de sangre A aa α-if 1 (3ds) 1 T 0,T 1,T 2,T 3 ab placebo 1 (3ds) - 1 T 0,T 1,T 2,T 3 B ba α-if 1 (3ds) T 0,T 1,T 2,T 3,T 4 T,T 6,T 7 bb placebo 1 (3ds) - T 0,T 1,T 2,T 3,T 4 T,T 6,T 7 C ca 1 α-if 2 (1ds) 0 1 T 0,T 1,T 2,T 3 ca 2 α-if 3 (1ds) 1 T 0,T 1,T 2,T 3 cb placebo 3 (1ds) - 1 T 0,T 1,T 2,T 3 D da 1 α-if 2 (1ds) 0 T 0,T 1,T 2,T 3,T 4 T,T 6,T 7 da 2 α-if 3 (1ds) T 0,T 1,T 2,T 3,T 4 T,T 6,T 7 db placebo 3 (1ds) - T 0,T 1,T 2,T 3,T 4 T,T 6,T 7 T 0 = antes del tratamiento; T 1 =1ddespués de la primera administración, T 2 =2ddespués de la primera administración, T 3 =3ddespués de la primera administración, T 4 =4ddespués de la primera administración, T =ddespués de la primera administración, T 6 =1ddespués de la suspensión del tratamiento, T 7 =2ddespués de la suspensión del tratamiento. El cambio de la respuesta biológica inducida con respecto al esquema terapéutico se ha medido en muestras de sangre tomadas a diferentes tiempos. En particular, se midió la actividad con respecto a la dosis diaria de principio activo, con respecto a la administración de monodosis o de dosis múltiples, y con respecto a la duración del ciclo terapéutico. 4

5 ES T3 1 2 El análisis de los datos demuestra que el interferón α humano natural procedente de células linfoblásticas o leucocíticas, administrado a bajas dosis por vía peroral, puede modular (de acuerdo con la dosificación y la duración del ciclo terapéutico) la expresión del antígeno de membrana de las células mononucleares de sangre de sujetos sanos. En particular, de acuerdo con el esquema terapéutico, la composición farmacéutica parece ser capaz de aumentar la población tanto de células CD4 como de células CD8. También es evidente un aumento de la expresión de marcadores de la activación celular, tales como antígenos DR y el receptor de la interleucina 2. El esquema terapéutico con UI/día x d (exp. B) es el que proporciona los mejores resultados, como se muestra en las Tablas 2 y 3. De hecho, existe un aumento (en % y absoluto) de linfocitos CD3, CD4, DR1 y CD2. Dichos aumentos son, de acuerdo con los diferentes clases, más evidentes a los tiempos T 3,T 4,T que la reducción posterior a los tiempos T 6 yt 7. La misma dosis de posología pero con un ciclo terapéutico más corto(1 día) (exp. A), interfiere de una forma menos evidente con el % y el número absoluto de células mononucleares presentes en la sangre (Tablas 4 y ). De hecho, en este experimento, a tiempo T 3 es evidente un aumento de los valores medios en porcentaje, pero no de los valores absolutos, de los linfocitos con antígenos T, CD8 y con antígenos de histocompatibilidad de clase II. Otras condiciones experimentales muestran menores aumentos de la respuesta inmune. Por lo tanto, el interferón α humano natural procedente de células linfoblásticas o leucocíticas, administrado a bajas dosis por vía peroral, muestra un papel importante en la modulación de la respuesta inmune, tanto en la fase aferente como en la fase eferente, y tiene una aplicación terapéutica para el tratamiento de enfermedades infecciosas y de otras condiciones de inmunodeficiencia. Estudios clínicos sobre sujetos con hepatitis Hepatitis vírica B Se utilizaron 14 pacientes afectados por hepatitis vírica B crónica con edades comprendidas entre los 4 y los 9 años, para estudios aleatorios. Todos los sujetos se habían tratado previamente, durante diferentes periodos que variaban de algunos meses a algunos años, con esteroides o con esteroide-azatiopurina, sin efectos beneficiosos ni en cuanto a la sintomatología clínica ni en cuanto a los parámetros bioquímicos de la enfermedad, que evolucionó, en algunos casos, hasta cirrosis hepática. El tratamiento terapéutico de una administración de UI/día se inició inmediatamente después de la suspensión del tratamiento previo, y los efectos de dicho tratamiento se controlaron comprobando alguna alteración de la respuesta inmune; de los parámetros hematológicos y bioquímicos; de los marcadores en suero de la infección vírica, y de la histoquímica de muestras de biopsia hepáticas. El tiempo de observación varió de 1 a 32 meses y los resultados pueden resumirse como se indica a continuación: 1) durante las primeras 3-6 semanas de tratamiento, todos los pacientes registraron una reducción transitoria de las funciones bioquímicas hepáticas (es decir, un aumento de 2-3 veces de los niveles de alaninaaminotransferasa (ALT)) sin síntomas clínicos de empeoramiento de la enfermedad; 2) el fenómeno duró 4-6 semanas; 3) en todos los pacientes tratados, se observó una activación intensa del sistema inmune, incluso después del tratamiento terapéutico; 4) 7 pacientes eliminaron el ADN de HBV y HBeAg del suero y mostraron una seroconversión estable; ) 1 paciente tuvo una mayor titulación de HBcAg, mayor que el valor original; 6) en otros 9 pacientes dicha titulación se redujo significativamente. Por lo tanto, el 0 % de los pacientes consiguió una remisión estable de la enfermedad.

6 ES T3 Hepatitis Vírica C El patrón terapéutico de la hepatitis vírica C prevé elusodelinterferón α por vía parenteral. 1 6 pacientes afectados con hepatitis C crónica activa se sometieron a terapia con la administración peroral de UI/día, iniciando el tratamiento justo después de la suspensión de la terapia con esteroides. El tiempo de observación (igual a la duración del periodo de tratamiento) fue variable de 19 a 69 semanas. En general, el tratamiento se toleró bien y todos los pacientes registraron un aumento significativo de actividad y apetito, con una mejor tolerancia a los ejercicios físicos. Ningún paciente consiguió una normalización de los niveles de transaminasa durante el periodo de observación, excepto uno en el que se registró una remisión bioquímica y clínica de la enfermedad después de la suspensión del tratamiento en la 19 ā semana debido a un aumento de dolor en las articulaciones. Los resultados se muestran en las tablas 2-. Bibliografía 2 1) Howard M. y col. Le Scienze n. 311 Vol LIII (1994). 2) Saracco G., Rizzetto M. Biomed. Pharmacother. 49 (2), -7 (199). 3) Kasahara A.K., y col., Hepatology; 21, (199). 4) Paoletti A. y col.; Clin. Ter. 146(), (199). ) García De Ancos J.L. y col.; J. Hepatol. 11:s11-s18 (1990). 6) Capri S. Adis International, Milano, pág (1994). 7) Bianchi F.B., La rivista del medico pratico, Ott. (supl. ) (199). 3 4 (Ver Tablas en las páginas siguientes) 0 6

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10 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de interferón α humano natural para la preparación de un medicamento en forma líquida, a administrar por vía peroral a dosis comprendidas entre 0 UI y 00 UI/día, para la terapia de la hepatitis vírica en seres humanos y animales. 2. Uso de interferón α humano natural de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho interferón se obtiene a partir de cultivos de células linfoblásticas Uso de interferón α humano natural de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho interferón se obtiene a partir de células linfocíticas. 4. Uso de interferón α humano natural de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento se administra en unidades de monodosis de aproximadamente 1 ml NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva.