Genética de PMS Qué podemos aprender del Registro Internacional PMS

Transcripción

1 Genética de PMS Qué podemos aprender del Registro Internacional PMS Catalina Betancur, MD, PhD Neuroscience Paris Seine INSERM U1130, CNRS UMR 8246 Universidad Pierre y Marie Curie París, Francia

2 Plan de la presentación! Síndrome de Phelan-McDermid (PMS)! características clínicas! defectos genéticos! Pequeña introducción a la genética! anomalías cromosómicas! mutaciones de SHANK3! exámenes genéticos para diagnosticar PMS! Análisis preliminares de los datos del Registro Internacional PMS! frecuencia de algunos trastornos médicos! correlaciones genotipo-fenotipo

3 Síndrome de Phelan-McDermid - Manifestaciones clínicas Manifestaciones casi constantes! retraso global del desarrollo/discapacidad intelectual! retraso o ausencia de lenguaje Otras manifestaciones frecuentes! hipotonía neonatal! autismo o comportamiento autístico! alteración de las habilidades motoras! rasgos dismórficos menores:!! orejas prominentes, malformadas!! pestañas largas!! uñas de los pies displásticas! disminución de la sensibilidad al dolor! disminución de la sudoración! trastornos del sueño! masticación excesiva Otras manifestaciones menos frecuentes! epilepsia (~25%)! anomalías renales (~25%), cardíacas (~10%), cerebrales! reflujo gastro-esofágico

4 Síndrome de Phelan-McDermid/Síndrome de deleción 22q13! Presentación no específica! diagnóstico clínico diagnóstico molecular! Presentaciones sindrómicas y no sindrómicas! Frequencia similar en hombres y mujeres! Prevalencia: desconocida 0.16% (28/17068) pacientes con discapacidad intelectual/autismo 0.28% (45/15767) niños con discapacidad intelectual/autismo/ malformaciones congénitas (Cooper et al., 2011) Probablemente infradiagnosticado

5 Síndrome de Phelan-McDermid/Síndrome de deleción 22q13 Deleción banda 22q13.3:! deleción terminal simple! anomalía cromosómica desequilibrada (translocación, cromosoma en anillo, inversión)! deleción intersticial! ~80% de novo, ~20% translocación familiar! Tamaño de la deleción muy variable, sin puntos de ruptura comunes (17 kb - 9 Mb)! Diagnóstico: cariotipo, FISH, MLPA o microarray deleción terminal simple anillo 22 translocación desequilibrada deleción intersticial Bonaglia y col. PLoS Genet 2011

6 Genes incluídos en las deleciones 22q13 (los genes varían según el tamaño de la deleción)

7 La región de deleción mínima en 22q13.33 contiene solo el gen SHANK3 Todos los pacientes tienen:! retraso en el desarrollo! retraso o ausencia de lenguaje Esto indica que SHANK3 es responsable de las principales caractéristicas neurologicas del síndrome

8 Deleciones intersticiales de SHANK3 en pacientes con síndrome de Phelan-McDermid Bonaglia y col. PLoS Genet 2011

9 Mutaciones de SHANK3 identificadas en pacientes con autismo y discapacidad intelectual Autismo: Durand y col. (2007); Moessner y col. (2007); Gauthier y col. (2009); Boccuto y col. (2012) DI: Hamdan y col. (2011); Gong y col. (2012)

10 Bases de genética

11 Cromosomas 23 pares de cromosomes en cada célula! 22 pares de cromosomas autosómicos (cromosomas no sexuales)! 1 par de cromosomas sexuales (XX mujeres, XY hombres) brazo p brazo q

12 ADN, genes y proteínas ADN (ácido desoxirribonucleico) Genoma Cromosoma Cromosoma ADN 01!2$34#)+& TAC TGC CTA GTC GGC GTT CGC Los genes contienen las instrucciones para fabricar las proteínas Proteínas Tyr Cys Leu Val Gly Val Arg!"#$%"&#$&"'(%)*!(#)+&!&,-).$/%"&

13 9$%)'"& 6(7-)& 5-)')+)'"& 5",/.12)& 9$%& 8-"+$& 01!2$34#)& 6$.-"&

14 Dos tipos de defectos genéticos! Anomalías cromosómicas (nivel macro) miles o millones de letras (nucleótidos) alteradas! Mutaciones de la secuencia del ADN (nivel micro) solo 1 o pocas letras alteradas

15 Anomalías cromosómicas Deleción Duplicación Dos tipos: terminal o intersticial

16 Translocación :-"%+2)!"!(3%&!"#$%$&'()(;&%)&<"=&,>-#(#"&%(&?"%"%!("&

17 Cromosoma en anillo

18 Inversión

19 Mosaicismo cigoto deleción

20 Diferentes tipos de análisis genéticos

21 Cariotipo El cariotipo produce una serie de bandas oscuras y claras en los cromosomas que permiten la identificación de cada uno de los cromosoma y de sus partes Cromosoma en anillo Translocación

22 FISH (hibridación in situ fluorescente) 1. Sondas específicas (complementarias a la región de interés) 2. Hibridación de las sondas a los cromosomas del paciente 3. Visualización con microscopía fluorescente anomalías en 22q13 sonda centromérica (control) sonda telomérica (22q13.33)

23 Microarray chip de ADN, análisis cromosómico mediante microarrays, CGH (hibridación genómica comparativa) ADN control ADN del paciente Miles de sondas fluorescentes (el número varía; más sondas! mayor resolución) pérdida en el paciente = deleción ganancia en el paciente = duplicación

24 Resultados anormales de microarray Deleción terminal 22q13.33 %+**, SNP array Deleción intersticial 22q13.2q13.31 %+**, CGH array 5<-&CC&

25 Informe de un array arr 22q13.33( )x1 tipo de análisis: array (arr) número del cromosoma (22), brazo (q) y banda (13.33) con la anomalía coordinadas genómicas de la anomalía (posición inicial y final, en pares de bases) número de copias (x1 = falta una copia! deleción) deleción terminal de 1.7 megabases (Mb)

26 Phelan-McDermid Syndrome Foundation:! Registro Internacional:

27 729 pacientes registrados 517 con alguna información 212 sin información genética o clínica 498 con PMS 19 con otras (solo 306 informes genéticos) anomalías genéticas (no PMS) Análisis de 498 pacientes (incluyendo 225 arrays + 7 mutaciones)

28 Características de la población Proporción de sexos 3% 44% 53% Edad D-)'$#() &&&EE&"F)+ G(%H'"I &&&EHJK&"F)+ G1L$-$+& &8$'"2$+& M)'7-$+& &G"2$+& N(%&(%B)-'"!(3%& &0)&(%B)-'"4)%&!País Pacientes Estados Unidos 286 Reino Unido 33 Canadá 31 España 31 Australia 26 Italia 20 Francia 17 Alemania 9 Brasil 6 Nueva Zelandia 6 Polonia 6 Holanda 4 Bélgica 3 Irlanda 3 México 3 Argentina 2 Chile 2 Costa Rica 2 Finlandia 2 Grecia 2 Noruega 2 Eslovenia 2 Colombia 1 Croacia 1 Hungría 1 Kuwait 1 Lituania 1 Malta 1 Portugal 1 Rusia 1 Suiza 1 Uruguay 1 (blanco) 8 Total 516

29 A qué edad fue diagnosticado el paciente? Número de pacientes Edad al momento del diagnóstico (años)

30 A alguno de los miembros de la familia del paciente se le hicieron pruebas genéticas para PMS? Familiar n % Ambos padres La madre únicamente El padre únicamente Otros parientes únicamente Ninguno Sin información

31 El paciente sufre de convulsiones? No 68% Sin respuesta 2% Sí 30% -$.+,)!,/+01#%*$+0!*, 0, Convulsiones febriles 94 Convulsiones sin fiebre Crisis de ausencia 41 Convulsiones atónicas 5 Crisis de ausencia atípicas 11 Convulsiones clónicas 3 Convulsiones parciales complejas 24 Convulsiones mioclónicas 4 Convulsiones generalizadas secundarias 5 Convulsiones parciales simples 10 Convulsiones tónicas 6 Convulsiones tónico-clónicas 27 múltiples respuestas posibles&

32 Edad al inicio de las convulsiones 25 Febrile Non febrile Número de pacientes Edad

33 Ha tenido el paciente alguno de los siguientes trastornos visuales? Inseguro 6% Sin respuesta 15% Sí 42% Trastorno n % Estrabismo (alineamiento ocular) Problemas de percepción de profundidad Anomalías de los movimientos oculares Miopía (ve mejor de cerca) Hipermetropía (ve mejor de lejos) No 37% Astigmatismo Deficiencia visual cortical Catarata Ceguera Glaucoma múltiples respuestas posibles&

34 Se le ha diagnosticado al paciente alguno de los siguientes trastornos gastrointestinales? Inseguro 3% No 34% Sin respuesta 10% Sí 53% Trastorno n Reflujo gastroesofágico 190 Constipación crónica 95 Diarrea crónica 27 Constipación y diarrea crónicas 11 Síndrome del intestino irritable 8 Enfermedad inflamatoria intestinal 4 Ulcera péptica 1 Otro 14 múltiples respuestas posibles&

35 Se le ha diagnosticado al paciente una anomalía congénita del corazón? Defecto n Necesitóc irugía Sí 13% Malformaciones del septo cardiaco 39 Comunicación interventricular 9 Agujero en el corazón (comunicación interauricular?) 11 4 Sin respuesta 48% 1% Inseguro No 38% Malformaciones de las válvulas cardíacas 15 Estenosis aórtica 3 1 Valvula aórtica bicúspide 7 No especificado 5 Malformaciones de los grandes vasos 14 Ductus arterioso persistente 19 7 Coartación de aorta 2 2 Dilatación de la aorta 2 Raíz de la aorta aumentada de tamaño 2 Arteria pulmonar aumentada de tamaño 2 1 Vena cava superior izquierda persistente 2 Retorno venoso o conexión pulmonar anormal total 3 3 Las preguntas sin respuesta no pueden ser usadas en los análisis; por esta razón se les pide a los padres que contesten todas las preguntas, aun si la respuesta es No Anillo vascular 1 Otro 7 2 múltiples respuestas posibles&

36 Se le ha diagnosticado al paciente alguna de las siguientes enfermedades renales? Inseguro 2% Sin respuesta 16% Sí 25% Trastorno n Reflujo vesicoureteral 38 Hidronefrosis 23 Riñones displásicos (malformados) 17 Infecciones urinarias recurrentes (aisladas) 13 Riñones poliquísticos 12 No 57% Riñón aumentado de tamaño 7 Riñón duplicado 2 Cálculos renales 1 Otro 11 múltiples respuestas posibles&

37 Si el paciente tuvo una resonancia magnética o un TAC anormal, presentó alguna de las siguientes condiciones? Sin respuesta 25% Inseguro 9% No 33% Sí 33% Trastorno n Displasia cortical 4 Quiste aracnoideo 55 Disminución de la mielinización 46 Ventrículos irregulares 39 Disminución de la materia gris 28 Otro (ejemplos) Cuerpo calloso anormal 15 Leucoencefalopatía periventricular& Hidrocefalia 2 Megacisterna magna 2 O& múltiples respuestas posibles&

38 Se le ha diagnosticado al paciente alguna de las siguientes enfermedades psiquiátricas? Otro 2% Sin respuesta 17% Sí 12% Diagnóstico n Ansiedad 35 Trastorno obsesivo compulsivo (TOC) 16 4% Inseguro Trastorno negativista desafiante 13 Trastorno bipolar 10 No 65% Ataques de pánico 8 Depresión 4 Esquizofrenia 0 múltiples respuestas posibles&

39 Ha tenido el paciente problemas de tiroides? Sin Inseguro 6% respuesta 7% Sí 3% Trastorno n Hipotiroidismo 10 Hipertiroidismo 3 No 84% Endermedad de Hashimoto 2 Otro 1

40 232 pacientes con resultados de microarray o mutaciones de SHANK3 Deleción terminal 179 Deleción interstitial 5 Translocación desequilibrada 13 Tamaños: 4.8 kb 9.1 Mb Anillo 21 Deleción/duplicación 7 Mutación de secuencia 7

41 232 pacientes con resultados de microarray o mutaciones de SHANK3 Deleción terminal Deleción interstitial Translocación desequilibrada Anillo Deleción/duplicación Mutación de secuencia

42 5)--$2"!()%$+&?$%)4,)HB$%)4,)& TL$',2)+;& 2$%?1"L$&"%)-'"2&& #$B$!.)+&!"-#/"!)+& #$B$!.+&-$%"2$+& P7L$4Q)+;&! (#$%4R!"-&?$%$+S-$?()%$+& (',2(!"#)+&$%&B$%)4,)+&$+,$!/R!)+&! (%B)-'"-&2"&,-*!4!"&!2/%(!"&

43 Discapacidad intelectual Ausencia de lenguage funcional Ambos fenotipos están presentes aún en los pacientes con deleciones muy pequeñas que incluyen solo el gen SHANK3, sugiriendo que este gen es el responsable

44 Autismo Hipotonía Ambos fenotipos están presentes aún en los pacientes con deleciones muy pequeñas que incluyen solo el gen SHANK3, sugiriendo que este gen es el responsable

45 Epilepsia N(& 0)& N(%&-$+,1$+."& La epilepsia es frecuente aún en los pacientes con deleciones o mutaciones que incluyen solo el gen SHANK3, sugiriendo que este gen es el responsable de este fenotipo

46 Malformaciones cardíacas N(& 0)& U%+$?1-)& N(%&-$+,1$+."& Las malformaciones cardíacas se observan en pacientes con deleciones grandes pero no en aquellos con deleciones o mutaciones solo de SHANK3, sugiriendo que este gen no está implicado en este fenotipo (resultado preliminar)

47 Malformaciones renales N(& 0)& U%+$?1-)& N(%&-$+,1$+."& Las malformaciones renales se observan en pacientes con deleciones grandes pero no en aquellos con deleciones o mutaciones solo de SHANK3, sugiriendo que este gen no está implicado en este fenotipo (resultado preliminar)