ISSN EXPERTOPIN.COM. on Pharmacotherapy

Transcripción

1 ISSN EXPERTOPIN.COM on Pharmacotherapy

2 Evaluación del Desvenlafaxina fármaco Desvenlafaxina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor 1. Introducción 2. Desvenlafaxina 3. Conclusión 4. Opinión de expertos Susan G Kornstein, Roger S McIntyre, Michael E Thase y Matthieu Boucher Departamento de Psiquiatría e Instituto de Salud de la Mujer, Universidad Virginia Commonwealth, Richmond, Virginia, Estados Unidos Introducción: El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad crónica y debilitante a menudo caracterizada por un tratamiento insuficiente. A pesar de la disponibilidad de más de una docena de fármacos de primera línea de distintas clases (p. ej., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), la mayoría de los individuos que presentan TDM no alcanzan ni mantienen un estado de recuperación. Un porcentaje considerable de pacientes con TDM requiere de un cambio de tratamiento debido a escasa eficacia o tolerabilidad. Áreas cubiertas: Este análisis se centra en la literatura reciente ( 5 años) en la cual se describe la farmacocinética, la eficacia, y la tolerabilidad de la desvenlafaxina, uno de los fármacos antidepresivos aprobados más recientemente. Se incluyeron artículos publicados identificados vía una búsqueda en PubMed, y presentaciones de congresos. Se analizan los resultados de ensayos controlados con placebo, a corto plazo, sobre el TDM y de ensayos de suspensión aleatoria, al igual que de análisis retrospectivos de subgrupos de pacientes. Opinión de expertos: Se observó que la desvenlafaxina es un antidepresivo efectivo con un perfil de tolerabilidad y seguridad favorable, en la población TDM general y en subgrupos importantes de pacientes. Presenta diversas diferencias marcadas con respecto a otros inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, y esas diferencias indican poblaciones en las cuales puede tener un mayor beneficio clínico. Palabras clave: evento adverso farmacológico, desvenlafaxina, trastorno depresivo mayor, farmacodinamia, farmacocinética, eficacia del tratamiento Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10): Introducción El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad crónica y debilitante [1-3] con una prevalencia a los 12 meses del 1 11% en todo el mundo (7% en EEUU, 4% en Europa) y una prevalencia a lo largo de la vida del 3 17% (16 17% en EEUU, 13% en Europa) [4,5]. En las guías actuales para el tratamiento de la depresión, se recomienda la farmacoterapia para el TDM moderado a grave, con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) o antidepresivos atípicos como opciones de tratamiento de primera línea [6,7]. Aunque la mayoría de los pacientes diagnosticados con un nuevo episodio de depresión reciben recetas de fármacos antidepresivos [8], es poco común que la atención del TDM concuerde con las guías [9]. Con el fin de reducir el riesgo de recaídas, se recomienda un tratamiento continuo con antidepresivos durante al menos 4 9 meses luego de un tratamiento a corto plazo de un episodio depresivo [6,7,10]. Se recomienda un tratamiento a largo plazo (de continuación y de mantenimiento) de un año o más en algunos pacientes, como aquellos que presentaron tres o más episodios depresivos mayores previos o que presentan TDM crónico, para reducir el riesgo de recidivas [4,6]. 1.1 Necesidades médicas no cumplidas En un análisis de bases de datos retrospectivo de > pacientes que recibieron una receta de fármacos antidepresivos, casi un cuarto (23%) de los pacientes requirió de una modificación del tratamiento (cambio o aumento) durante los primeros 12 meses de tratamiento [11]. Las modificaciones del tratamiento con antidepresivos a menudo son necesarias debido a una escasa eficacia [12], cuando los porcentajes de respuesta y remisión con el tratamiento antidepresivo son / Expert Opin Pharmacother. Informa UK (2014) Ltd ISSN 15(10) , e-issn Todos los derechos reservados: No está permitida la reproducción total o parcial 1449

3 S. G. Kornstein et al. Cuadro 1. Resumen del fármaco. Nombre del fármaco Fase Indicación Farmacología Vía de administración Desvenlafaxina (administrado como succinato de desvenlafaxina) Lanzado Trastorno depresivo mayor Inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina Oral Ensayos pivotales bajos [13,14]. En el ensayo Alternativas de Tratamiento Secuencial para Aliviar la Depresión (STAR*D), >70% de los pacientes no alcanzó la remisión en el primer paso del tratamiento (según un puntaje total 7 en la Escala de Hamilton para la Evaluación de la Depresión de 17 ítems [HAM-D 17 ]) [13]. El porcentaje de remisión acumulada registrado en el STAR*D luego de cuatro pasos de tratamiento secuencial fue del 67% [14]. En pacientes que alcanzan la remisión, los síntomas residuales a menudo persisten luego del tratamiento con antidepresivos. En una evaluación de pacientes del STAR*D, el 90% de los individuos que alcanzaron la remisión según los criterios MacArthur [15] notificaron síntomas residuales en curso, entre ellos alteraciones del sueño, cambios en el peso y el apetito, estado de ánimo triste, escasa concentración, y disminución de la energía [16]. Los síntomas residuales de depresión están relacionados con una reducción del funcionamiento y la calidad de vida, y con un aumento del riesgo de una recaída de la depresión [16-19]. En estudios de suspensión aleatoria, la probabilidad aproximada de una recaída en pacientes que recibieron una receta de ISRS e IRSN osciló entre el 20 y el 28% durante 6 12 meses de tratamiento doble ciego (34 52% con placebo) [20-24], y en un análisis sistemático sobre el riesgo de recidivas del TDM en estudios de cohorte naturalísticos, los porcentajes de recidiva oscilaron entre el 21 y el 37% durante el primer año de seguimiento, y entre el 42 75% durante 5 años [19]. 1.2 Perspectiva general del mercado Las opciones de tratamiento de primera línea para el TDM, los ISRS (p. ej., citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina), los IRSN (p. ej., venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina, levomilnacipran), y los antidepresivos atípicos (p. ej., bupropion, mirtazapina, nefazodona, trazodona) se recetan comúnmente en pacientes diagnosticados con depresión [6-8]. Aunque los perfiles de tolerabilidad y seguridad de los fármacos antidepresivos difieren entre y dentro de las clases, existen diversas inquietudes comunes en pacientes que reciben recetas de antidepresivos, entre ellas el aumento de peso, los efectos sobre la función sexual, y el potencial de interacciones farmacológicas (IF) [25-27]. Además, el tratamiento con antidepresivos a menudo está relacionado con síntomas residuales de depresión luego del tratamiento a corto plazo de un episodio depresivo. La mayoría de los pacientes que cumplen con los criterios MacArthur de remisión notifican uno o más síntomas residuales, entre ellos síntomas cognitivos, alteraciones del sueño, y falta de energía [28]. La escasa tolerabilidad y los síntomas residuales son factores que conllevan a un pobre cumplimiento [29]. Aunque los porcentajes de cumplimiento son considerablemente más elevados con los fármacos antidepresivos más nuevos (formulaciones de liberación prolongada de bupropion y de ISRS e IRSN), comparado con antidepresivos de primera generación (inhibidores de la monoamino oxidasa, antidepresivos tricíclicos) y de segunda generación (formulaciones de liberación inmediata de bupropion y de ISRS e IRSN), menos del 35% de los pacientes que reciben una receta de los medicamentos antidepresivos más nuevos cumplen con el tratamiento [30]. La desvenlafaxina está entre los diversos fármacos antidepresivos nuevos, entre ellos la vortioxetina [31], el levomilnacipran [32] y la agomelatina [33,34], recientemente aprobados para el tratamiento del TDM en los Estados Unidos [35,36] o Europa [37]. 2. Desvenlafaxina 2.1 Química y farmacodinamia La desvenlafaxina es administrada clínicamente como succinato de sodio monohidrato de O-desmetilvenlafaxina (C 16 H 25 NO 2 ; Cuadro 1), el metabolito activo principal de la venlafaxina [38,39]. La dosis oral produce una exposición equivalente a los enantiómeros R y S de la desvenlafaxina [40]. La desvenlafaxina es un IRSN con una actividad inhibidora selectiva de la captación de neurotransmisores en los transportadores de las monoaminas serotonina humana (hsert) y norepinefrina humana (hnet) [41]. No presenta interacciones significativas con los receptores muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos H 1, o adrenérgicos α 1 in vitro, y carece de una afinidad significativa por cualquiera de los numerosos objetivos evaluados, entre ellos los péptidos cerebrales/intestinales, los esteroides, las prostaglandinas, los factores/las hormonas del crecimiento, los canales iónicos, y los segundos mensajeros [41]. La desvenlafaxina posee una actividad aproximadamente 10 veces mayor de la hsert comparado con la hnet [41]. Si bien se 1450 Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10)

4 Desvenlafaxina Tabla 1. Perfil farmacocinético de la desvenlafaxina. t 1/2 11 h t máx 7,5 h Biodisponibilidad oral absoluta 80% Efecto de la comida No significativo a nivel clínico Relación dosis vs. Lineal y proporcional a la dosis concentración con mg/d Unión a proteínas 30% Vías metabólicas principales Conjugación UGT; CYP3A4 menor Enzimas metabólicas inhibidas CYP2D6 (ningún efecto significativo) CYP: citocromo P450; t 1/2 : semivida; t máx : tiempo hasta la concentración plasmática máxima; UGT: uridina 5 -difosfato glucuronosiltransferasas. registró que la venlafaxina presenta una actividad noradrenérgica con una dosis elevada (225 mg/d) pero no con una dosis baja (75 mg/d), utilizando una prueba de respuesta hipertensora a la tiramina sistémica [42], no se investigó la posibilidad de un efecto de la dosis sobre la actividad noradrenérgica con la desvenlafaxina. 2.2 Metabolismo y farmacocinética El metabolismo y la farmacocinética (FC) de la desvenlafaxina se analizaron anteriormente [43], y aquí se resumen brevemente, centrándose en estudios FC más recientes. La vía metabólica principal de la desvenlafaxina es por conjugación con O-glucurónido a través de múltiples uridina 5-difosfato glucuronosiltransferasas [44]. Aproximadamente el 19% de la dosis de desvenlafaxina es excretada en la orina como metabolito glucurónido, y el 46% es excretado sin modificaciones [44]. La desvenlafaxina tiene poca interacción con el sistema citocromo P450 (CYP) hepático; <5% del fármaco es eliminado como el metabolito oxidativo N,O-didesmetilvenlafaxina [38-40,44]. El CYP3A4 interviene en la N-desmetilación de la desvenlafaxina [40,44]. El fármaco original, la venlafaxina, es metabolizado a desvenlafaxina mediante la vía CYP2D6 [45], pero el CYP2D6 no participa en el metabolismo de la desvenlafaxina [44]. El perfil FC de la desvenlafaxina se resume en la Tabla 1. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima es 7,5 h luego de la administración (comparado con 5,5 h con la venlafaxina [46]), y las concentraciones plasmáticas de desvenlafaxina en situación de equilibrio se alcanzan luego de ~4 días [38,39] (venlafaxina, 3 días [46]). Se observó que la FC de dosis única es lineal y proporcional a la dosis con dosis que oscilan entre mg/d [47] (venlafaxina, lineal con un margen de dosis de mg/d [46]), y la acumulación de dosis múltiples de desvenlafaxina puede pronosticarse por la FC de dosis única [47]. Se registraron diferencias de sexo pequeñas a moderadas en la FC, que parecen deberse al menos en parte a diferencias en el peso corporal, pero las diferencias no fueron significativas a nivel clínico y no se consideró necesario ajustar la dosis [48]. La exposición a la desvenlafaxina aumentó con el incremento de la edad, en concordancia con una disminución relacionada con la edad en la función renal [48]. Aunque no se recomienda específicamente un ajuste de la dosis en base a la edad únicamente [48], la reducción de la eliminación renal debe tenerse en cuenta para la dosis en mayores [49]. La exposición a la desvenlafaxina aumentó con el incremento de la gravedad de la enfermedad en un estudio en el cual se incorporó a sujetos con insuficiencia renal crónica o enfermedad renal terminal (ERT) [49]. Se recomienda ajustar la dosis a 50 mg día por medio en pacientes con insuficiencia renal grave o ERT [38,39,49]. La FC de la desvenlafaxina también se evaluó en sujetos con insuficiencia hepática y, en concordancia con el pequeño papel que cumplen las enzimas hepáticas en el metabolismo de la desvenlafaxina, no se observaron efectos significativos a nivel estadístico de la insuficiencia hepática ( 50% de diferencia en los valores FC vs. los sujetos sanos) [50]. Sin embargo, la exposición aumentó un 31 y un 35%, y la eliminación disminuyó un 20 y un 35%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática clase B y C según Child-Pugh [50]. Según esos resultados, se recomienda una dosis máxima de 100 mg/d en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave [38]. La exposición a la desvenlafaxina no se ve afectada por un estado de metabolizador escaso del CYP2D6, el cual se observó que reduce la exposición a la venlafaxina sustrato de CYP2D6 [51,52] y disminuye la eficacia antidepresiva de la venlafaxina [53]. No se advierte ningún efecto de la raza sobre la FC de la desvenlafaxina [38,39] Potencial de interacciones farmacológicas El potencial de la desvenlafaxina de actuar como la víctima o el autor de las IF a través del sistema CYP se evaluó en una serie de estudios FC (Tabla 2). Según los resultados de estudios en los que la desvenlafaxina se administró en forma simultánea con sustratos de CYP2D6 (desipramina), CYP3A4 (midazolam) o ambas isoenzimas (aripiprazol, tamoxifeno), la desvenlafaxina presenta un bajo potencial de interacciones significativas a nivel clínico con otros fármacos a través de cualquiera de las dos vías: la desvenlafaxina no presentó ninguna señal o interacción leve, según las definiciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [54], con fármacos que son sustrato del CYP2D6 y/o del CYP3A4 o el inhibidor del CYP3A4, ketoconazol [55-60]. Además, se observaron pocas pruebas de una interacción de la desvenlafaxina con la proteína de transporte glucoproteína P (gp-p), ya sea como sustrato o como inhibidor, en estudios in vitro e in vivo [61-63]. 2.3 Eficacia clínica Eficacia a corto plazo La eficacia y la seguridad a corto plazo de la desvenlafaxina en el tratamiento del TDM se evaluaron con un margen de dosis de mg/d [64-72]. Los primeros estudios a corto plazo en los cuales se evaluaron las dosis de mg/d se analizaron anteriormente [73], y los resultados combinados de un análisis de eficacia integrado del conjunto completo de ensayos para el registro de la desvenlafaxina, entre ellos cinco ensayos de dosis fijas y cuatro de dosis flexibles, demostraron la eficacia con todas las dosis de 50 mg/d o más utilizando el criterio de valoración principal de modificación respecto de la situación inicial en el puntaje total de la HAM-D 17 [74]. En ese análisis, no se observó un beneficio de eficacia adicional con dosis de desvenlafaxina superiores a 50 mg/d, según la media de los puntajes de la escala de depresión por grupos [74]. Los porcentajes de remisión según el puntaje total de la HAM-D 17 oscilaron entre el 32% con la dosis de 400 mg/d de desvenlafaxina y el 36% con las Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10) 1451

5 S. G. Kornstein et al. Tabla 2. Potencial de interacciones farmacológicas de la desvenlafaxina a través de las vías CYP2D6 y CYP3A4. Fármaco sustrato Dosis de desvenlafaxina Interacción* (cociente entre las Ref. Metabolito (mg/d) medias del ABC) CYP2D6 Desipramina 100 Sin interacción (117%) [57] 100 Interacción leve (136%) [56] 400 Interacción leve (190%) [57] CYP3A4 Midazolam 50 Interacción leve (71%) [58] 400 Interacción leve (69%) [58] CYP2D6 y CYP3A4 Tamoxifeno 100 Sin interacción (101%) [60] Endoxifeno 100 Sin interacción (88%) Aripiprazol 100 Sin interacción (106%) [59] Inhibidor del CYP3A4 Ketoconazol 400 Interacción leve (143%) [58] *Según los criterios de la FDA: sin interacción, el cociente entre las medias del ABC se encuentra completamente dentro del %; interacción leve, cociente entre las medias del ABC 125% pero <200%. Metabolito activo producido por biotransformación mediada por CYP2D6 del tamoxifeno. ABC: área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo; C máx : concentración plasmática máxima. dosis de 50 y 100 mg/d (placebo, 23 26%; todos p 0,012) [74]. De los ocho ensayos controlados con placebo, de dosis fijas, que incluyeron a un grupo de tratamiento con 50 mg/d de desvenlafaxina, que se completaron hasta la fecha, seis mostraron una mejoría significativa a nivel estadístico de los síntomas depresivos en el criterio de valoración principal de eficacia en el grupo de tratamiento con 50 mg/d versus placebo (porcentajes de remisión: desvenlafaxina 24 40%, placebo 17 32%) [66,67,69-71,75] y dos, no [68,72]. Es de suma importancia mencionar que el análisis integrado en el cual se compararon grupos de dosis se basó en datos de ensayos clínicos de dosis fijas donde los pacientes fueron asignados al azar a su grupo de dosis sin ningún ajuste de la dosis para alcanzar la eficacia o la tolerabilidad y, por lo tanto, pueden no generalizar el ámbito clínico real. No se realizaron estudios de optimización de la dosis de desvenlafaxina, y en las pautas de tratamiento se indica que los pacientes individuales con una respuesta parcial al tratamiento antidepresivo pueden responder más completamente a dosis más elevadas [6,7,73]. El presente análisis incluye todos los ensayos clínicos con desvenlafaxina controlados con placebo y patrocinados por Pfizer sobre el TDM en adultos, publicados desde 2008, y los análisis de subgrupo retrospectivos basados en sus datos. Se publicaron los resultados principales de todos los ensayos de seguridad y eficacia con desvenlafaxina completados, controlados con placebo, de Fase III y IV, excepto el ensayo completado más recientemente, que actualmente se encuentra en proceso de impresión [75], incluyendo los ensayos negativos o fallidos [68,72]. Estos ensayos clínicos más recientes con desvenlafaxina se centraron en dosis más bajas ( mg/d), y analizaron el mantenimiento de la eficacia de fase aguda (Tabla 3). Con el fin de determinar si 50 mg/d era la dosis más baja efectiva de desvenlafaxina, se evaluó la eficacia a corto plazo (8 semanas) con dosis de 10 y 25 mg/d de desvenlafaxina en estudios respectivos [69,72]. En ambos estudios también se incluyeron grupos de tratamiento con placebo y con 50 mg/d de desvenlafaxina. En el estudio con 10 mg/d, ninguna de las dosis de desvenlafaxina se diferenció a nivel estadístico del placebo en el criterio de valoración principal de eficacia [72]. En el segundo estudio, se observó la eficacia de la desvenlafaxina con la dosis de 50 mg/d, pero no con la dosis de 25 mg/d (los porcentajes de remisión no difirieron considerablemente del placebo [19%] en ninguno de los grupos de dosis de 50 mg/d [26%] o 25 mg/d [17%]) [69]. En conjunto, los resultados de esos estudios no brindan pruebas de una eficacia del tratamiento del TDM con dosis de desvenlafaxina inferiores a 50 mg/d. Se confirmó la eficacia a corto plazo de las dosis de 50 y 100 mg/d de desvenlafaxina en un ensayo reciente, controlado con placebo, doble ciego, de Fase IV (n = 909). La diferencia media ajustada (IC 95%) fue 1,57 (0,44, 2,69; p = 0,006) con la dosis de 50 mg de desvenlafaxina versus placebo, y 1,96 (0,84, 3,08; p <0,001) con la dosis de 100 mg de desvenlafaxina versus placebo [75] Estudios de prevención de recaídas: abiertos y suspensión aleatoria Se completaron cuatro estudios abiertos, a largo plazo (6 12 meses de duración) con desvenlafaxina ( mg/d) en adultos con TDM [76-79]. En uno de los estudios se incorporó a pacientes mayores ( 65 años), y en otro se incorporó a pacientes japoneses. El objetivo principal de cada estudio era la evaluación de la seguridad en el tratamiento de continuación, pero según los datos de eficacia recolectados en los estudios, la mejoría temprana en el puntaje total de la HAM-D 17 respecto de la situación inicial se mantuvo durante 6 12 meses de tratamiento abierto. Se observó un tiempo hasta la recaída considerablemente más prolongado con dosis de mg/d y 50 mg/d de desvenlafaxina versus placebo en estudios de suspensión aleatoria diferentes [80,81]. En ambos estudios, los porcentajes de recaídas fueron aproximadamente dos veces más elevados en pacientes que recibían placebo (42 y 28%, respectivamente) comparado con pacientes que recibían desvenlafaxina (24 y 14%, respectivamente) [80,81]. Los porcentajes con la desvenlafaxina y el placebo fueron numéricamente más bajos en el estudio con 50 mg/d, en el cual se utilizó un período de tratamiento abierto más prolongado antes de la asignación aleatoria, y criterios de respuesta más estrictos para la incorporación en la fase doble ciego, comparado con el estudio de la dosis más elevada Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10)

6 Desvenlafaxina Tabla 3. Ensayos clínicos con desvenlafaxina en adultos con trastorno depresivo mayor (2008 a la fecha). Ref. Identificador ensayo clínico Estudios con 50 mg/d, a corto plazo [66] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis fijas [67] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis fijas [68] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo y con comparador, dosis fijas [69] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis fijas [72] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis fijas [71] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis fijas (mujeres peri/ postmenopáusicas) [70] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis fijas [75] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis fijas Estudios aleatorios, DC, dosis flexibles Diseño del estudio Grupos de tratamiento Población de seguridad* Desvenlafaxina 100 mg/d Desvenlafaxina 100 mg/d Desvenlafaxina 100 mg/d Duloxetina 60 mg/d Desvenlafaxina 25 mg/d Desvenlafaxina 10 mg/d Desvenlafaxina 100 mg/d [124] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis flexibles [95] NCT Aleatorio, DC, controlado con comparador, dosis flexibles (mujeres postmenopáusicas) [94] NCT Aleatorio, DC, controlado con placebo, dosis flexibles (mujeres peri/ postmenopáusicas) Desvenlafaxina mg/d Desvenlafaxina mg/d Escitalopram mg/d Desvenlafaxina mg/d Estudios de prevención de recaídas: abiertos y suspensión aleatoria [77] NCT meses, extensión abierta, dosis Desvenlafaxina mg/d 1395 flexibles [78] NCT meses, abierto, dosis flexibles Desvenlafaxina mg/d 104 [79] NCT meses, extensión abierta, dosis Desvenlafaxina mg/d 304 flexibles (japoneses) [76] NCT meses, abierto, dosis flexibles Desvenlafaxina mg/d 52 (pacientes mayores 65 años) [95] NCT meses, fase de continuación DC Desvenlafaxina mg/d 360 (mujeres postmenopáusicas; con respuesta) Escitalopram mg/d [96] NCT meses, extensión abierta/cambio Desvenlafaxina mg/d 129 (mujeres postmenopáusicas; sin respuesta) [80] NCT DC, controlado con placebo, dosis Desvenlafaxina mg/d 594 (A) flexibles, suspensión aleatoria [81] NCT DC, controlado con placebo, dosis fijas, suspensión aleatoria 375 (DC) 874 (A) 548 (DC) Estudio de suspensión [102] NCT DC, controlado con placebo, dosis fijas, suspensión aleatoria Desvenlafaxina 25 mg/d 480 (A) 361 (DC) *Todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio. DC: doble ciego; A: abierto. Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10) 1453

7 S. G. Kornstein et al. Tabla 4. Análisis combinados con desvenlafaxina. Ref. Análisis Número de estudios combinados Grupos de tratamiento Eficacia [74] Ensayos de registro, eficacia 9 estudios Desvenlafaxina mg/d [82] Ítems HAM-D 17 9 estudios Desvenlafaxina mg/d [89] Resultados funcionales y de la CV 9 estudios Desvenlafaxina mg/d [97] Efecto de la edad y el sexo sobre la eficacia 9 estudios Desvenlafaxina mg/d [83] Eficacia en síntomas ansiosos 9 estudios Desvenlafaxina mg/d [125] Insuficiencia funcional y gravedad de la 10 estudios Desvenlafaxina mg/d depresión [98] Eficacia en TDM moderado vs. grave 6 estudios [126] Factores pronóstico del éxito del tratamiento 6 estudios [84] Mejoría funcional 7 estudios [99] Eficacia en depresión ansiosa 7 estudios [85] Mujeres peri vs. postmenopáusicas 2 estudios Desvenlafaxina 50 o mg/d Seguridad y tolerabilidad [100] Ensayos de registro, tolerabilidad y seguridad 9 estudios Desvenlafaxina mg/d [101] Síntomas de suspensión 10 estudios Desvenlafaxina mg/d [109] Pensamientos y comportamientos suicidas 9 estudios Desvenlafaxina mg/d [106] Modificación del peso 10 estudios Desvenlafaxina mg/d [107] Modificación del peso 9 estudios Desvenlafaxina 50 y 100 mg/d Análisis N HAM-D 17 : Escala de Hamilton para la Evaluación de la Depresión de 17 ítems; A: abierto; CV: calidad de vida Criterios de valoración secundarios de eficacia Los criterios de valoración secundarios de eficacia recolectados en ensayos clínicos con desvenlafaxina, entre ellos los síntomas de depresión, y los resultados funcionales y de la calidad de vida (CV), se evaluaron en análisis combinados de datos de múltiples ensayos controlados con placebo (Tabla 4). En un análisis combinado de nueve ensayos para el registro de la desvenlafaxina, de dosis fijas y flexibles, a corto plazo (n = 2913, intención de tratar), el tratamiento con mg/d de desvenlafaxina estuvo relacionado con una mejoría significativa en 10 de 17 puntajes de ítem de la HAM-D 17, y en 9 de 10 puntajes de ítem de la Escala de Montgomery-Åsberg para la Evaluación de la Depresión (MADRS), versus el placebo [82]. Los resultados fueron similares en todos los grupos de dosis de desvenlafaxina. Sin embargo, el tratamiento con una dosis de 50 mg/d (n = 314, intención de tratar) no mejoró considerablemente el ítem de suicidio en ninguna escala, aunque fue significativo a nivel global [82]. La dosis de 50 mg estuvo relacionada con una mejoría significativa en la ansiedad somática, que no mejoró a nivel global [82]. En un análisis diferente de los mismos ensayos, se observó una mejoría significativa comparado con el placebo en el factor de ansiedad/ somatización de la HAM-D 17 a nivel global y en cada grupo de dosis de desvenlafaxina [83]. Se observó una mejoría en la energía, según la medición del retardo psicomotor en la HAM-D 17 y del ítem de lasitud en la MADRS, en un análisis combinado de siete estudios de dosis fijas, controlado con placebo, doble ciego, sobre la dosis de 50 mg/d de desvenlafaxina en el TDM [84]. Los resultados funcionales y de la CV se evaluaron en ensayos sobre la desvenlafaxina utilizando la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS) [85], el Índice de Bienestar de 5 ítems de la Organización Mundial de la Salud (OMS-5) [86], la escala de Alteración de la Actividad y Productividad Laboral (WPAI) [87], y el Cuestionario sobre Calidad de Vida: Satisfacción y Placer (Q-LES-Q) [88]. En un análisis combinado de ocho de nueve ensayos de registro (con la exclusión de un ensayo de Fase II en el cual los criterios de valoración funcionales no fueron recolectados), la población combinada global alcanzó una mejoría significativa comparado con el placebo en los puntajes totales de la SDS y la OMS-5, y en todos los puntajes de ítem de cada escala [89]. En siete ensayos combinados sobre la dosis de 50 mg de desvenlafaxina, el tratamiento con desvenlafaxina estuvo relacionado con una mejoría considerablemente mayor en el puntaje total de la SDS comparado con el placebo (diferencia media ajustada [IC 95%], 1,71 [ 2,29, 1,14]; p <0,0001), y los porcentajes de pacientes que alcanzaron una respuesta funcional (puntaje total de la SDS 12) y una remisión funcional (puntaje total de la SDS <7) fue Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10)

8 Desvenlafaxina ron considerablemente mayores en el grupo desvenlafaxina (49, 23%) comparado con el placebo (38, 17%) [84]. Los criterios de valoración funcionales y de la CV se analizaron en profundidad en un estudio de 12 semanas con pacientes TDM empleados que presentaban insuficiencia funcional en situación inicial (n = 427) [70]. En esa población, se observaron mejorías significativas en la alteración laboral en la WPAI, el ítem trabajo/actividades de la HAM-D 17, y el ítem trabajo/estudios de la SDS, con el tratamiento con 50 mg/d de desvenlafaxina versus placebo [90,91]. También se observó una mejoría significativa con el tratamiento con desvenlafaxina versus placebo en el puntaje total del Q-LES-Q, y en 10 de 16 puntajes de ítem [92]. La función cognitiva se evaluó en un subgrupo de pacientes en el mismo estudio (n = 81) utilizando el Sistema de Investigación Cognitiva del Fármaco [93]. Se observó una mejoría significativa luego de 12 semanas de tratamiento con 50 mg/d de desvenlafaxina versus placebo en el puntaje compuesto de memoria (Calidad de la Memoria de Trabajo, p = 0,0008), y en diversas tareas de medición de la velocidad y precisión de la memoria. El tratamiento con desvenlafaxina también estuvo relacionado con una mejoría en una tarea de funcionamiento ejecutivo (Prueba del Trazo Parte B, p = 0,0398) [93] Poblaciones especiales/subgrupos Se observó la eficacia de la desvenlafaxina en el tratamiento del TDM en diversas poblaciones especiales y subgrupos de pacientes (Tabla 4). Las mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas con TDM alcanzaron una mejoría significativa en dos ensayos controlados con placebo, un ensayo de dosis fijas (50 mg/d) [71], y un ensayo de dosis flexibles ( mg/d) [94], aunque los porcentajes de remisión fueron mucho más elevados en el grupo desvenlafaxina (38%) versus placebo (22%; p = 0,008) en el ensayo de la dosis más elevada, pero no en el ensayo de la dosis más baja (24 vs. 17%). En los análisis de subgrupo en cada ensayo y en los ensayos combinados, se observó la eficacia de la desvenlafaxina en los subgrupos perimenopáusico y postmenopáusico por separado [61,84,85]; no se observó ningún efecto del estado perimenopáusico versus postmenopáusico en el análisis combinado [85]. Los datos sobre la eficacia a largo plazo se recolectaron en mujeres postmenopáusicas inicialmente incorporadas en un estudio controlado con comparador, doble ciego, aleatorio, de 8 semanas, sobre la desvenlafaxina ( mg/d) versus el escitalopram (10 20 mg/d) [95,96]. Quienes respondían ( 50% de reducción respecto de la situación inicial en el puntaje total de la HAM-D 17 ) a un tratamiento de fase aguda podían recibir un tratamiento adicional doble ciego de 6 meses; quienes no respondían a la desvenlafaxina o al escitalopram cumplían con los requisitos para un tratamiento abierto de 6 meses con mg/d de desvenlafaxina. No se observaron diferencias significativas entre la desvenlafaxina y el escitalopram en el mantenimiento de la respuesta en quienes respondieron, y se observó una mejoría similar en los puntajes totales de la HAM-D 17 en pacientes asignados a un tratamiento de fase aguda con desvenlafaxina (cambio medio [DE], 18,82 [5,51]) y escitalopram ( 17,88 [4,96]) [95]. La eficacia de la desvenlafaxina también se observó en diversos subgrupos de pacientes en los ensayos combinados para el registro de la desvenlafaxina o en los ensayos combinados con 50 mg/d. No se observaron diferencias en la eficacia por sexo o por grupo etario (18 40 años; 41 54; 55 64; 65) en un análisis de subgrupo de los ensayos de registro combinados [97]. El tratamiento con 50 mg/d de desvenlafaxina redujo de manera considerable los síntomas de depresión comparado con el placebo en subgrupos de pacientes moderadamente deprimidos (18< puntaje total de la HAM-D 17 en situación inicial <25) y gravemente deprimidos (puntaje total de la HAM-D 17 25) incorporados en seis ensayos con 50 mg/d de desvenlafaxina [98]. La eficacia también se observó en pacientes con insuficiencia funcional moderada (12 SDS <21) y grave (SDS 21) en los mismos ensayos combinados [98], y en pacientes con depresión ansiosa (factor de Ansiedad- Somatización de la HAM-D 17 7) en siete ensayos combinados con 50 mg/d [99]. 2.4 Seguridad y tolerabilidad Perfil de eventos adversos Los eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) más comunes notificados por pacientes tratados con desvenlafaxina ( 5% y 2 veces los porcentajes con placebo) en los ensayos para el registro de la desvenlafaxina se enumeran por dosis en la Tabla 5 [100]. La tolerabilidad de la desvenlafaxina está relacionada con la dosis; los porcentajes de EAST más comunes y de suspensiones debido a eventos adversos (EA) aumentan con el aumento de la dosis de desvenlafaxina [100]. Los porcentajes de suspensión debido a EA fueron comparables en los grupos de tratamiento con 50 mg/d y con placebo, en un análisis combinado de ensayos de registro de dosis fijas sobre la suspensión debido a EA [100]. Las náuseas fueron el EAST más común en los nueve ensayos de registro, notificado por el 22% de los pacientes en el grupo de tratamiento con 50 mg/d (placebo, 10%) [100]. La incidencia de las náuseas es más elevada en la primera semana de tratamiento, y vuelve a los niveles placebo a partir de entonces [100] Síntomas de suspensión La suspensión del tratamiento a corto plazo o de continuación con desvenlafaxina está relacionada con síntomas surgidos de la suspensión [101,102], lo cual concuerda con otros fármacos antidepresivos [103]. Los síntomas más comunes surgidos de la suspensión incluyen dolores de cabeza, náuseas, y mareos [101,102]. Con la dosis de 50 mg/d de desvenlafaxina, la suspensión abrupta es equivalente en tolerabilidad a una disminución a 25 mg/d en 1 semana [102] Función sexual En un análisis secundario de un ensayo de Fase IIIb de 12 semanas con pacientes empleados que presentaban TDM [70], el funcionamiento sexual global, según la medición del puntaje total de la Escala de Experiencias Sexuales de Arizona (ASEX) [104], fue similar en pacientes que recibían 50 mg/d de desvenlafaxina comparado con pacientes que recibían placebo [105]. Los efectos de las dosis de 50 y 100 mg/d de desvenlafaxina sobre el puntaje total de la ASEX también fueron comparables al placebo en un estudio reciente de Fase IV de 8 semanas [75] Peso Las modificaciones en el peso corporal durante el tratamiento a corto y largo plazo con desvenlafaxina se analizaron en dos análisis combinados de estudios controlados con placebo, doble ciego, a corto plazo (nueve estudios de dosis fijas y flexibles [ Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10) 1455

9 S. G. Kornstein et al. Tabla 5. Eventos adversos surgidos del tratamiento más comunes ( 5% y al menos dos veces mayor con desvenlafaxina que con placebo) por dosis. Evento adverso* n = mg/d n = mg/d n = 424 Desvenlafaxina 200 mg/d n = mg/d n = 317 Náuseas 66 (10) 69 (22) 112 (26) 110 (36) 129 (41) Sequedad en la boca 57 (9) 36 (11) 70 (17) 63 (21) 78 (25) Hiperhidrosis 28 (4) 30 (10) 47 (11) 56 (18) 66 (21) Mareos 33 (5) 42 (13) 41 (10) 47 (15) 50 (16) Insomnio 40 (6) 27 (9) 49 (12) 42 (14) 47 (15) Constipación 24 (4) 27 (9) 37 (9) 31 (10) 43 (14) Somnolencia 23 (4) 11 (4) 36 (9) 37 (12) 37 (12) Disminución del apetito 13 (2) 16 (5) 34 (8) 30 (10) 33 (10) Fatiga 22 (4) 21 (7) 28 (7) 30 (10) 35 (11) Disfunción eréctil 3 (1) 3 (3) 9 (6) 10 (8) 17 (11) Vómitos 18 (3) 9 (3) 15 (4) 19 (6) 27 (9) Temblores 11 (2) 6 (2) 13 (3) 26 (9) 28 (9) Midriasis 1 (<1) 5 (2) 7 (2) 19 (6) 18 (6) Anorgasmia 0 1 (<1) 7 (2) 6 (2) 18 (6) Adaptado con permiso de [100]. *La clasificación de los eventos adversos se basó en el Diccionario Médico de Actividades Reguladoras. Porcentaje según el número de hombres. mg/d]; ocho estudios de dosis fijas [50 y 100 mg/d]), y análisis de dos estudios de prevención de recaídas controlados con placebo (9 meses, mg/d; 11 meses, 50 mg/d) [106,107]. El tratamiento a corto plazo con desvenlafaxina estuvo relacionado con una media de pérdida de peso a corto plazo pequeña (<1 kg) pero significativa comparado con el placebo en ambos análisis combinados [106,107]. La media de modificación del peso no difirió considerablemente entre la desvenlafaxina y el placebo en la evaluación final en ningún estudio a largo plazo [106,107] Ideas y comportamientos suicidas Se realizó un análisis retrospectivo sobre los pensamientos y comportamientos suicidas según una búsqueda de informes de casos de cada EA en los nueve ensayos para el registro de la desvenlafaxina utilizando métodos principalmente basados en solicitudes de datos de la FDA para análisis sobre el suicidio [108,109]. No se detectaron pruebas de una señal de aumento de las ideas y comportamientos suicidas en pacientes adultos tratados con mg/d de desvenlafaxina [109]. Los eventos suicidas son muy poco comunes; sin embargo, no puede descartarse un verdadero aumento del riesgo en pacientes adultos tratados con desvenlafaxina Intervalo QT En un estudio QTc (n = 68), se evaluó el efecto de una dosis de desvenlafaxina 4 12 veces la dosis diaria recomendada (200 y 600 mg/d). La desvenlafaxina no afectó de manera considerable el QTc (el IC 90% bilateral para la desvenlafaxina comparado con el placebo excluyó 10 ms), según la medición con la corrección de Fridericia y la corrección basada en la población, a las 8 h posteriores a la dosis [datos en archivo, Pfizer]. 2.5 Cuestiones de regulación La desvenlafaxina está aprobada para el tratamiento del TDM en más de 30 países, entre ellos los Estados Unidos y Canadá [38, 39]. La dosis recomendada por la FDA de los Estados Unidos es 50 mg/d en adultos con TDM [38]. Se aprobaron las formulaciones de 50 y 100 mg/d [38, 39]; en las pautas de tratamiento, se recomienda aumentar la dosis en pacientes individuales que no responden a la dosis antidepresiva inicial [6,7]. 3. Conclusión Se observó la eficacia de la desvenlafaxina en el tratamiento del TDM con dosis de mg/d [64-67,69-71]; no se registraron pruebas de eficacia con dosis inferiores a 50 mg/d [69,72]. Se observó la continuación de la eficacia y seguridad, y el aumento del tiempo hasta la recaída versus el placebo con la dosis de 50 mg/d [76-79,81]. La desvenlafaxina es efectiva para el tratamiento del TDM en pacientes mayores [97], mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas [71], pacientes con depresión moderada o grave o insuficiencia funcional [98], y pacientes con depresión ansiosa [99]. La desvenlafaxina redujo los síntomas ansiosos y mejoró los resultados funcionales y de la CV en análisis combinados [83,84,89,92]. La desvenlafaxina por lo general es segura y se tolera adecuadamente [100]. El perfil de EA concuerda con otros fármacos de su clase. La desvenlafaxina no está relacionada con una modificación del peso significativa a nivel clínico durante el tratamiento a corto y largo plazo [106,107]. Los efectos de la desvenlafaxina sobre el funcionamiento sexual son comparables al placebo [105]. No se observó ninguna señal de aumento de los pensamientos o comportamientos suicidas con el tratamiento con desvenlafaxina [109]. La desvenlafaxina posee un bajo potencial de IF mediadas por el sistema CYP o la gp-p [55-58,60,61,84]. 4. Opinión de expertos Los IRSN como clase son opciones de tratamiento de primera línea para el TDM, al igual que los ISRS [6,7], con porcentajes similares de remisión, tolerabilidad, e interacciones farmacológicas entre las dos clases [27,110]. En un principio se esperaba que los IRSN otorgaran una eficacia mayor que los ISRS, reteniendo la ventaja en cuanto a los efectos secundarios sobre los primeros 1456 Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10)

10 Desvenlafaxina antidepresivos [111]; sin embargo, no hay pruebas constantes de que, como clase, sean superiores a los ISRS [6,7]. De los IRSN, la desvenlafaxina ofrece alguna ventaja o desventaja? Las ventajas de la desvenlafaxina incluyen la facilidad de administración versus la venlafaxina (50 o 100 mg [38]), un perfil de tolerabilidad y seguridad favorable [100,112], disfunción sexual no evidente respecto al placebo [105], no hubo aumento de peso clínicamente significativo [106,107], y porcentajes generalmente bajos de síntomas de suspensión con la dosis de 50 mg [102]. Además, se observó un riesgo bajo de interacciones farmacológicas con la desvenlafaxina. La desvenlafaxina posee una vía de biotransformación simple, en gran parte independiente del sistema enzimático CYP de Fase I [44], mientras que la venlafaxina y la duloxetina son metabolizadas principalmente mediante las enzimas del CYP [46,113]. La reducción de la exposición al metabolito activo en metabolizadores escasos del CYP2D6 [51,52] puede conllevar a una eficacia más escasa de la venlafaxina (vs. metabolizadores extensos) [53], pero la exposición a la desvenlafaxina no se ve afectada por el estado de metabolizador del CYP2D6 [51], lo cual indica que los metabolizadores escasos del CYP2D6 pueden ser considerados para un tratamiento con desvenlafaxina [114]. No hubo estudios comparativos (con tratamiento activo) directos en los que se evaluara la eficacia, la seguridad y/o tolerabilidad de la desvenlafaxina con la venlafaxina. Sin embargo, en un metaanálisis indirecto basado en comparaciones con placebo, se indicó que la eficacia de la desvenlafaxina ( mg/d) en el tratamiento del TDM no es inferior a la eficacia de la venlafaxina ( mg/d) [112]. Las cuestiones respecto a la fijación de precios y a los reintegros continúan siendo una desventaja importante de la desvenlafaxina versus la venlafaxina o duloxetina, aunque en un análisis retrospectivo amplio de bases de datos de reclamos, se observó que el tratamiento con desvenlafaxina estaba relacionado con costos de la asistencia médica globales y relacionados con el TDM considerablemente más bajos, comparado con la venlafaxina y la duloxetina [115]. Las desventajas adicionales incluyen que hay pocos estudios comparativos directos en los que se evalúe la eficacia, la seguridad y/o tolerabilidad de la desvenlafaxina con otros antidepresivos, y una escasez de datos en lo que respecta a la eficacia de la desvenlafaxina (al igual que la mayoría de los otros antidepresivos) en el tratamiento de enfermedades concomitantes (p. ej., trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social). Con el desarrollo temprano de la desvenlafaxina, se intentó determinar la utilidad de este fármaco para distintas indicaciones, entre ellas el dolor (p. ej., neuropatía dolorosa diabética, fibromialgia) y los síntomas vasomotores (SVM). La eficacia para el dolor se observó con dosis más elevadas de desvenlafaxina (200 mg) [116], y la eficacia de la desvenlafaxina en el tratamiento de SVM moderados a graves se observó en cuatro de cinco ensayos clínicos de Fase III, según la medición de la reducción del número y la gravedad de los sofocos [ ]. De hecho, la desvenlafaxina se aprobó para la indicación de SVM en diversos países, pero no está aprobada para los SVM en los Estados Unidos o Canadá. La eficacia de la desvenlafaxina se estudió en poblaciones TDM generales y en diversas subpoblaciones específicas, y es en esas subpoblaciones donde probablemente la desvenlafaxina pueda tener el mayor efecto sobre las estrategias de tratamiento actuales. Se realizaron ensayos clínicos en mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas con depresión [71,94] y en pacientes empleados que presentaban TDM, quienes debían trabajar al menos 20 h por semana para ser incorporados en el ensayo [70]. Previamente, no se llevaron a cabo ensayos controlados aleatorios amplios sobre antidepresivos en estas subpoblaciones. Por consiguiente, la desvenlafaxina puede considerarse la primera opción entre los antidepresivos en mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas y en pacientes empleados. Aunque otros antidepresivos también pueden ser efectivos, la eficacia no puede suponerse en poblaciones que no se estudiaron específicamente. También se llevaron a cabo análisis de subgrupo de datos de ensayos clínicos con desvenlafaxina, y se observó la eficacia en mujeres perimenopáusicas únicamente y mujeres postmenopáusicas únicamente [85], y en pacientes agrupados por edad y sexo [97], por gravedad de la depresión en situación inicial [98], por insuficiencia funcional en situación inicial [98], y por depresión ansiosa versus no ansiosa [99]. Algunos estudios adicionales sobre la desvenlafaxina podrían brindar información útil. Específicamente, un estudio sobre la eficacia del aumento de la dosis en sujetos que no responden/no alcanzan la remisión con la dosis de 50 mg sería útil para guiar a los médicos. En estudios anteriores, se evaluaron los efectos de la dosis según la media de los puntajes por grupo únicamente y no se abordó este tema a nivel del paciente individual [74]. Otros estudios de tratamiento necesarios son ensayos amplios, controlados con placebo sobre el tratamiento de mantenimiento (duración >12 meses), comparaciones directas adicionales con otros IRSN, y estudios de cambio de ISRS o venlafaxina a desvenlafaxina. Asimismo, al igual que la mayoría de los otros antidepresivos, la desvenlafaxina no se estudió adecuadamente en individuos con una respuesta insuficiente a un fármaco antidepresivo de primera línea diferente. Además de esto, sería útil analizar el aporte de la inhibición del transportador de NE a la eficacia de la desvenlafaxina, y también comparar la tolerabilidad de la desvenlafaxina versus la venlafaxina en metabolizadores escasos del CYP2D6. La desvenlafaxina también se estudió en numerosos ensayos de seguridad y eficacia de continuación y a corto plazo, principalmente en la población TDM general, y estos estudios adicionales propuestos brindarán datos para dilucidar aún más su lugar entre los otros fármacos antidepresivos del mercado. En lo que respecta a las expectativas a futuro, la desvenlafaxina presenta ventajas respecto a algunos de los otros antidepresivos, entre ellas la sencillez de administración, la tolerabilidad, el bajo riesgo de interacciones farmacológicas, y la eficacia demostrada en subpoblaciones (mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas, pacientes empleados). Estas ventajas aún no conllevaron a un aumento considerable de las recetas desde su lanzamiento. Es probable que los factores no relacionados con la eficacia y la tolerabilidad puedan haber conllevado a una restricción del número de recetas, p. ej., el acceso y los reintegros (costos para el paciente). En términos generales, se observó que la desvenlafaxina es un antidepresivo efectivo con un perfil de tolerabilidad y seguridad favorable. Se observó la eficacia en la población TDM general y en subgrupos importantes de pacientes. Las áreas en las cuales se diferencia de otros fármacos de la clase IRSN entre ellas la eficacia establecida en esos subgrupos de pacientes y su vía de biotransformación simple indican poblaciones especiales de pacientes en las cuales puede tener el mayor beneficio clínico. Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10) 1457

11 S. G. Kornstein et al. Declaración de intereses S Kornstein recibió subvenciones para investigaciones de Forest, Roche, Allergan, BMS y fue asesora de Takeda, Pfizer, Shire, Naurex, Lilly, Forest, Lundbeck. RS McIntyre participó de los comités asesores de AstraZeneca, BMS, France Foundation, GlaxoSmithKline, Janssen-Ortho, Eli Lilly, Organon, Lundbeck, Pfizer, Shire, Merck; de los comités de conferenciantes de Janssen-Ortho, AstraZeneca, Eli Lilly, Lundbeck, Merck, Pfizer; de actividades CME para AstraZeneca, BMS, France Foundation, I3CME, Physicians Postgraduate Press, CME Outfitters, Optum Health, Merck, Eli Lilly, Pfizer; y recibió subvenciones para investigaciones de Eli Lilly, Janssen-Ortho, Shire, AstraZeneca, Pfizer, Lundbeck. M Thase fue asesor de Alkermes, Astra- Zeneca, BMS, Cerecor, Eli Lilly, Dey Pharma, Forest, Gerson Lehman, GlaxoSmithKline (hasta 2008), Guidepoint Global, Lundbeck, MedAvante, Merck, Neuronetics, Novartis (hasta 2008), Otsuka, Ortho-McNeil, Pamlab, Pfizer, PGx, Shire, Sunovion, Supernus, Takeda, Transcept Pharmaceuticals; recibió subvenciones de Healthcare Research and Quality, Alkermes (hasta 2013), Eli Lilly (hasta 2012), Forest, NIMH, Otsuka, PharmaNeuroboost (hasta 2013), Roche (hasta 2013); y recibió participaciones accionarias corporativas de MedAvante; regalías de American Psychiatric Foundation, Guilford Publications, Herald House, WW Norton & Company; cónyuge empleada por Peloton Advantage, que hace negocios con Pfizer. M Boucher es empleado de Pfizer. El desarrollo del manuscrito estuvo financiado por Pfizer. La asistencia para la redacción médica/ editorial estuvo a cargo de Kathleen Dorries, PhD, de Peloton Advantage, LLC, y estuvo financiada por Pfizer. Los autores no presentan otras afiliaciones relevantes ni participación financiera con ninguna organización o entidad con un interés financiero o conflicto financiero con el tema o los materiales debatidos en el manuscrito, además de aquellas reveladas. En septiembre de 2011, Pfizer recibió una Carta de Respuesta Completa de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos sobre su solicitud de aprobación para comercializar la desvenlafaxina para el tratamiento de los SVM moderados a graves relacionados con la menopausia. La Carta de Respuesta Completa plantea que los datos incluidos en la solicitud no son suficientes para establecer un perfil de riesgo/beneficio aceptable del tratamiento de los SVM en la población general de mujeres postmenopáusicas, y por ende la desvenlafaxina no está aprobada para el tratamiento de los SVM en los Estados Unidos en este momento. Esta decisión no afecta la aprobación de la desvenlafaxina para el tratamiento del TDM en adultos. Bibliografía Se han destacado los artículos de especial importancia como de interés ( ) o de considerable interés ( ) para los lectores. 1. Rush AJ, Kilner J, Fava M, et al. Clinically relevant findings from STAR*D. Psychiatr Ann 2008;38: The global burden of disease update. World Health Organization Available from: global_burden_disease/ 2004_report_update/en/index.html [Last accessed 9 November 2012] 3. Depression. World Health Organization Available from: int/mental_health/management/ depression/definition/en/print.html [Last accessed 11 June 2008] 4. Patten SB, Kennedy SH, Lam RW, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. I. Classification, burden and principles of management. J Affect Disord 2009;117(Suppl 1):S Alonso J, Angermeyer MC, Bernert S, et al. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) project. Acta Psychiatr Scand Suppl 2004;109(420): Work Group on Major Depressive Disorder. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder. American Psychiatric Association, Available from: pracguidetopic_7.aspx [Last accessed 1 February 2012] 7. Lam RW, Kennedy SH, Grigoriadis S, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. III. Pharmacotherapy. J Affect Disord 2009;117(Suppl 1):S Treatment guidelines developed by Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments. 8. Gill JM, Klinkman MS, Chen YX. Antidepressant medication use for primary care patients with and without medical comorbidities: a national electronic health record (EHR) network study. J Am Board Fam Med 2010;23: Serna MC, Cruz I, Real J, et al. Duration and adherence of antidepressant treatment ( ) based on prescription database. Eur Psychiatry 2010;25: Depression in adults. The treatment and management of depression in adults. National Institute for Health and Clinical Excellence Available from: nicemedia/live/12329/45888/45888.pdf [Last accessed 29 July 2013] 11. Milea D, Guelfucci F, Bent-Ennakhil N, et al. Antidepressant monotherapy: a claims database analysis of treatment changes and treatment duration. Clin Ther 2010;32: Fava M. Management of nonresponse and intolerance: switching strategies. J Clin Psychiatry 2000;61(Suppl 2): Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006;163: Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163: Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10)

12 Desvenlafaxina 15. Frank E, Prien RF, Jarrett RB, et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder. Remission, recovery, relapse, and recurrence. Arch Gen Psychiatry 1991;48: Nierenberg AA, Husain MM, Trivedi MH, et al. Residual symptoms after remission of major depressive disorder with citalopram and risk of relapse: a STAR*D report. Psychol Med 2010;40: A careful assessment of impact of residual symptoms. 17. Romera I, Perez V, Menchon JM, et al. Social and occupational functioning impairment in patients in partial versus complete remission of a major depressive disorder episode. A six-month prospective epidemiological study. Eur Psychiatry 2010;25: D Avanzato C, Martinez J, Attiullah N, et al. Anxiety symptoms among remitted depressed outpatients: prevalence and association with quality of life and psychosocial functioning. J Affect Disord 2013;151: Hardeveld F, Spijker J, De Graaf R, et al. Prevalence and predictors of recurrence of major depressive disorder in the adult population. Acta Psychiatr Scand 2010;122: Perahia DG, Gilaberte I, Wang F, et al. Duloxetine in the prevention of relapse of major depressive disorder: doubleblind placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2006;188: Simon JS, Aguiar LM, Kunz NR, et al. Extended-release venlafaxine in relapse prevention for patients with major depressive disorder. J Psychiatr Res 2004;38: Entsuah AR, Rudolph RL, Hackett D, et al. Efficacy of venlafaxine and placebo during long-term treatment of depression: a pooled analysis of relapse rates. Int Clin Psychopharmacol 1996;11: Schmidt ME, Fava M, Robinson JM, et al. The efficacy and safety of a new enteric-coated formulation of fluoxetine given once weekly during the continuation treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2000;61: Rapaport MH, Bose A, Zheng H. Escitalopram continuation treatment prevents relapse of depressive episodes. J Clin Psychiatry 2004;65: Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2009;29: Meta-analysis evaluating rates of sexual dysfunction associated with antidepressant treatment with trycyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, and serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors. 26. Serretti A, Mandelli L. Antidepressants and body weight: a comprehensive review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2010;71: Meta-analysis evaluating effects on body weight associated with treatment with the most commonly used antidepressant drugs. 27. Preskorn SH, Flockhart D guide to psychiatric drug interactions. Prim Psychiatry 2006;13: Zajecka J, Kornstein SG, Blier P. Residual symptoms in major depressive disorder: prevalence, effects, and management. J Clin Psychiatry 2013;74: Comprehensive review of impact and management of residual symptoms in patients remitted from major depressive disorder (MDD). 29. Burra TA, Chen E, McIntyre RS, et al. Predictors of self-reported antidepressant adherence. Behav Med 2007;32: Sheehan DV, Keene MS, Eaddy M, et al. Differences in medication adherence and healthcare resource utilization patterns: older versus newer antidepressant agents in patients with depression and/or anxiety disorders. CNS Drugs 2008;22: Katona CL, Katona CP. New generation multi-modal antidepressants: focus on vortioxetine for major depressive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2014;10: Saraceni MM, Venci JV, Gandhi MA. Levomilnacipran (Fetzima): a new serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of major depressive disorder. J Pharm Pract [Epub ahead a print] 33. Carney RM, Shelton RC. Agomelatine for the treatment of major depressive disorder. Expert Opin Pharmacother 2011;12: Koesters M, Guaiana G, Cipriani A, et al. Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials. Br J Psychiatry 2013;203: Brintellix [package insert]. Lundbeck, Deerfield, IL; Fetzima [package insert]. Forest Pharmaceuticals, Inc, St. Louis, MO; Valdoxan summary of product characteristics. EMedicines, London, United Kingdom; Pristiq [package insert]. Wyeth Pharmaceuticals, Inc, a subsidiary of Pfizer Inc, Philadelphia, PA; Pristiq [product monograph]. Pfizer Canada Inc, Kirkland, Quebec, Canada; Nichols AI, Behrle JA, Richards LS, et al. The absolute bioavailability of desvenlafaxine in healthy subjects. J Bioequiv Availab 2012;4: Deecher DC, Beyer CE, Johnston G, et al. Desvenlafaxine succinate: a new serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. J Pharmacol Exp Ther 2006;318: Debonnel G, Saint-Andre E, Hebert C, et al. Differential physiological effects of a low dose and high doses of venlafaxine in major depression. Int J Neuropsychopharmacol 2007;10: Nichols AI, Tourian KA, Tse SY, et al. Desvenlafaxine for major depressive disorder: incremental clinical benefits from a second-generation serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2010;6: DeMaio W, Kane CP, Nichols AI, et al. Metabolism studies of desvenlafaxine. J Bioequiv Availab 2011;3: Shams ME, Arneth B, Hiemke C, et al. CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine. J Clin Pharm Ther 2006;31: Effexor XR [package insert]. Wyeth Pharmaceuticals, Inc, Philadelphia, PA; Nichols AI, Behrle JA, Parks V, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of desvenlafaxine, a serotonin- Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10) 1459

13 S. G. Kornstein et al. norepinephrine reuptake inhibitor. J Bioequiv Availab 2013;5: Nichols AI, Richards LS, Behrle JA, et al. Effects of age and sex on the pharmacokinetics, safety, and tolerability of oral desvenlafaxine in healthy adults. J Bioequiv Availab 2013;5: Nichols AI, Richards LS, Behrle JA, et al. The pharmacokinetics and safety of desvenlafaxine in subjects with chronic renal impairment. Int J Clin Pharmacol Ther 2011;49: Baird-Bellaire S, Behrle JA, Parker VD, et al. An Open-Label, Single-Dose, Parallel-Group Study of the Effects of Chronic Hepatic Impairment on the Safety and Pharmacokinetics of Desvenlafaxine. Clin Ther 2013;35: Preskorn S, Patroneva A, Silman H, et al. Comparison of the pharmacokinetics of venlafaxine extended release and desvenlafaxine in extensive and poor cytochrome P450 2D6 metabolizers. J Clin Psychopharmacol 2009;29: Nichols AI, Focht K, Jiang Q, et al. Pharmacokinetics of venlafaxine extended release 75 mg and desvenlafaxine 50 mg in healthy CYP2D6 extensive and poor metabolizers: a randomized, open-label, two-period, parallel-group, crossover study. Clin Drug Investig 2011;31: Lobello KW, Preskorn SH, Guico-Pabia CJ, et al. Cytochrome P450 2D6 phenotype predicts antidepressant efficacy of venlafaxine: a secondary analysis of 4 studies in major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2010;71: Guidance for Industry. Drug Interaction Studies--Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations. Food and Drug Administration Available from: GuidanceComplianceRegulatory Information/Guidances/ucm pdf [Last accessed 20 May 2013] 55. Patroneva A, Connolly SM, Fatato P, et al. An assessment of drug-drug interactions: the effect of desvenlafaxine and duloxetine on the pharmacokinetics of the CYP2D6 probe desipramine in healthy subjects. Drug Metab Dispos 2008;36: Nichols AI, Fatato P, Shenouda M, et al. The effects of desvenlafaxine and paroxetine on the pharmacokinetics of the cytochrome P450 2D6 substrate desipramine in healthy adults. J Clin Pharmacol 2009;49: Nichols AI, Abell M, Chen Y, et al. Effects of desvenlafaxine on the pharmacokinetics of desipramine in healthy adults. Int Clin Psychopharmacol 2013;28: Nichols A, Liang Y, Matschke K, et al. An evaluation of the potential of cytochrome P450 3A4-mediated drugdrug interactions with desvenlafaxine use. J Bioequiv Availab 2013;5: Nichols AI, Lubaczewski S, Liang Y, et al. An open-label evaluation of the effect of coadministering desvenlafaxine 100 mg on the pharmacokinetics of aripiprazole in healthy subjects. J Bioequiv Availab 2013;5: Nichols AI, Lubaczewski S, Liang Y, et al. Open-label, 2-period sequential drug interaction study to evaluate the effect of a 100-mg dose of desvenlafaxine on the pharmacokinetics of tamoxifen when co-administered in healthy postmenopausal female subjects. J Clin Pharm Ther 2014;In Press.. An important proof of concept for drug--drug interactions. 61. Oganesian A, Shilling AD, Young-Sciame R, et al. Desvenlafaxine and venlafaxine exert minimal in vitro inhibition of human cytochrome P450 and P-glycoprotein activities. Psychopharmacol Bull 2009;42: Bachmeier CJ, Beaulieu-Abdelahad D, Ganey NJ, et al. Induction of drug efflux protein expression by venlafaxine but not desvenlafaxine. Biopharm Drug Dispos 2011;32: Bachmeier C, Levin GM, Beaulieu-Abdelahad D, et al. Effect of venlafaxine and desvenlafaxine on drug efflux protein expression and biodistribution in vivo. J Pharm Sci 2013;102: An important differentiation between venlafaxine and desvenlafaxine related to risk of drug--drug interactions. 64. DeMartinis NA, Yeung PP, Entsuah R, et al. A double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of desvenlafaxine succinate in the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007;68: Septien-Velez L, Pitrosky B, Padmanabhan SK, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of desvenlafaxine succinate in the treatment of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2007;22: Liebowitz MR, Manley AL, Padmanabhan SK, et al. Efficacy, safety, and tolerability of desvenlafaxine 50 mg/ day and 100 mg/day in outpatients with major depressive disorder. Curr Med Res Opin 2008;24: Pivotal efficacy and safety study of desvenlafaxine for MDD. 67. Boyer P, Montgomery S, Lepola U, et al. Efficacy, safety, and tolerability of fixeddose desvenlafaxine 50 and 100 mg/day for major depressive disorder in a placebo-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 2008;23: Pivotal efficacy and safety study of desvenlafaxine for MDD. 68. Tourian KA, Padmanabhan SK, Groark J, et al. Desvenlafaxine 50 and 100 mg/d in the treatment of major depressive disorder: an 8-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial and a post hoc pooled analysis of three studies. Clin Ther 2009;31 Pt 1: Iwata N, Tourian KA, Hwang E, et al. Efficacy and safety of desvenlafaxine 25 and 50 mg/day in a randomized, placebo-controlled study of depressed outpatients. J Psychiatr Pract 2013;19: Dunlop BW, Reddy S, Yang L, et al. Symptomatic and functional improvement in employed depressed patients: a double-blind clinical trial of desvenlafaxine versus placebo. J Clin Psychopharmacol 2011;31: Desvenlafaxine efficacy for the treatment of MDD demonstrated in a patient population working at least 20 h per week. 71. Clayton AH, Kornstein SG, Dunlop BW, et al. Efficacy and safety of desvenlafaxine 50 mg/d in a randomized, placebo-controlled study of perimenopausal and postmenopausal women with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2013;74: Assessment of desvenlafaxine efficacy in an important patient population Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10)

14 Desvenlafaxina 72. Liebowitz MR, Tourian KA, Hwang E, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled study assessing the efficacy and tolerability of desvenlafaxine 10 and 50 mg/d in adult outpatients with major depressive disorder. BMC Psychiatry 2013;13: Pae CU. Desvenlafaxine in the treatment of major depressive disorder. Expert Opin Pharmacother 2011;12: Thase ME, Kornstein SG, Germain JM, et al. An integrated analysis of the efficacy of desvenlafaxine compared with placebo in patients with major depressive disorder. CNS Spectr 2009;14: Key pooled efficacy analysis of desvenlafaxine in MDD. 75. Clayton A, Tourian KA, Focht K, et al. Desvenlafaxine 50- and 100-mg/d vs placebo for the treatment of major depressive disorder: a phase 4, randomized controlled trial. J Clin Psychiatry 2014;In Press 76. Ferguson J, Tourian K, Manley A, et al. An evaluation of the efficacy, safety, and tolerability of desvenlafaxine in the longterm treatment of elderly outpatients with major depressive disorder. Prim Psychiatry 2010;17: Tourian KA, Pitrosky B, Padmanabhan SK, et al. A 10-month, open-label evaluation of desvenlafaxine in outpatients with major depressive disorder. Prim Care Companion CNS Disord 2011;13:e1-e Ferguson JM, Tourian KA, Rosas GR. High-dose desvenlafaxine in outpatients with major depressive disorder. CNS Spectr 2012;17: Tourian K, Wang Y, Ii Y. A. 10-month, open-label evaluation of desvenlafaxine in Japanese outpatients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2013;28: Rickels K, Montgomery SA, Tourian KA, et al. Desvenlafaxine for the prevention of relapse in major depressive disorder: results of a randomized trial. J Clin Psychopharmacol 2010;30: Rosenthal JZ, Boyer P, Vialet C, et al. Efficacy and safety of desvenlafaxine 50 mg/d for prevention of relapse in major depressive disorder: a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry 2013;74: Prevention of relapse in MDD with desvenlafaxine 50 mg/d. 82. Kornstein SG, Fava M, Jiang Q, et al. Analysis of depressive symptoms in patients with major depressive disorder treated with desvenlafaxine or placebo. Psychopharmacol Bull 2009;42: Tourian KA, Jiang Q, Ninan PT. Analysis of the effect of desvenlafaxine on anxiety symptoms associated with major depressive disorder: pooled data from 9 short-term, double-blind, placebocontrolled trials. CNS Spectr 2010;15: Soares CN, Endicott J, Boucher M, et al. Predictors of functional response and remission with desvenlafaxine 50 mg/d in patients with major depressive disorder. CNS Spectr [Epub ahead of print] 85. Sheehan DV. Sheehan disability scale. In: Rush AJ, Pincus HA, First MB, editors. Handbook of psychiatric measures. American Psychiatric Association, Washington, DC; p World Health Organization. Wellbeing measures in primary health care/the depcare project. World Health Organization Regional Office for Europe Available from: who.int/ data/assets/pdf_file/0016/ /E60246.pdf [Last accessed 20 March 2012] 87. Reilly MC, Zbrozek AS, Dukes EM. The validity and reproducibility of a work productivity and activity impairment instrument. Pharmacoeconomics 1993;4: Endicott J, Nee J, Harrison W, et al. Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire: a new measure. Psychopharmacol Bull 1993;29: Soares CN, Kornstein SG, Thase ME, et al. Assessing the efficacy of desvenlafaxine for improving functioning and well-being outcome measures in patients with major depressive disorder: a pooled analysis of 9 double-blind, placebo-controlled, 8-week clinical trials. J Clin Psychiatry 2009;70: Lam RW, Endicott J, Hsu MA, et al. Predictors of functional improvement in employed adults with major depressive disorder treated with desvenlafaxine. Int Clin Psychopharmacol [Epub ahead of print] 91. Nicholson S, Sweeney M, Whiteley J, et al. Is there a business case for reducing employees antidepressant prescription drug cost sharing? J Health Productivity 2012;6: Endicott J, Lam R, Hsu M-A, et al. Improvements in quality of life in employed adults treated for major depressive disorder with desvenlafaxine 50 mg/d vs placebo [poster]. Presented at: United States Psychiatric and Mental Health Congress; 8-11 November 2012; San Diego, CA 93. Reddy S, Focht K, Musgnung J, et al. The effect of desvenlafaxine on cognitive functioning in employed outpatients with major depressive disorder [poster]. Presented at: annual Meeting of the College of Psychiatric and Neurologic Pharmacists; 1-4 May 2011; Phoenix, AZ. Cognition assessed in employed patients treated with desvenlafaxine 50 mg/d or placebo (substudy of Dunlop et al. 2011) 94. Kornstein SG, Jiang Q, Reddy S, et al. Short-term efficacy and safety of desvenlafaxine in a randomized, placebocontrolled study of perimenopausal and postmenopausal women with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2010;71: Assessment of desvenlafaxine efficacy in an important patient population. 95. Soares CN, Thase ME, Clayton A, et al. Desvenlafaxine and escitalopram for the treatment of postmenopausal women with major depressive disorder. Menopause 2010;17: Soares CN, Thase ME, Clayton A, et al. Open-label treatment with desvenlafaxine in postmenopausal women with major depressive disorder not responding to acute treatment with desvenlafaxine or escitalopram. CNS Drugs 2011;25: Kornstein SG, Clayton AH, Soares CN, et al. Analysis by age and sex of efficacy data from placebo-controlled trials of desvenlafaxine in outpatients with major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2010;30: A key subgroup analysis demonstrating no age or sex difference in desvenlafaxine efficacy for treating MDD. 98. Papakostas GI, Culpepper L, Fayyad RS, et al. Efficacy of desvenlafaxine 50 mg compared with placebo in patients with Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10) 1461

15 S. G. Kornstein et al. moderate or severe major depressive disorder: a pooled analysis of 6 randomized, double-blind, placebocontrolled studies. Int Clin Psychopharmacol 2013;28: An important subgroup analysis of desvenlafaxine efficacy in patients with severe depression. 99. Kornstein SG, Guico-Pabia CJ, Fayyad RS. The effect of desvenlafaxine 50 mg/d on a subpopulation of anxious/ depressed patients: a pooled analysis of 7 randomized, placebo-controlled studies [poster]. Presented at: Annual New Clinical Drug Evaluation Unit Meeting; 29-May 1 June 2012; Phoenix, AZ 100. Clayton AH, Kornstein SG, Rosas G, et al. An integrated analysis of the safety and tolerability of desvenlafaxine compared with placebo in the treatment of major depressive disorder. CNS Spectr 2009;14: Montgomery SA, Fava M, Padmanabhan SK, et al. Discontinuation symptoms and taper/poststudy-emergent adverse events with desvenlafaxine treatment for major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2009;24: Khan A, Musgnung J, Ramey T, et al. Abrupt discontinuation compared with a 1-week taper regimen in depressed outpatients treated for 24 weeks with desvenlafaxine 50 mg/d. J Clin Psychopharmacol [Epub ahead of print] 103. Haddad PM, Anderson IM. Recognising and managing antidepressant discontinuation symptoms. Adv Psychiatr Treat 2007;13: McGahuey CA, Gelenberg AJ, Laukes CA, et al. The Arizona Sexual Experience Scale (ASEX): reliability and validity. J Sex Marital Ther 2000;26: Clayton AH, Reddy S, Focht K, et al. An evaluation of sexual functioning in employed outpatients with major depressive disorder treated with desvenlafaxine 50 mg or placebo. J Sex Med 2013;10: Sexual function assessed using validated sexual functioning scale (Arizona Sexual Experiences Scale) in employed patients treated with desvenlafaxine 50 mg/d or placebo Tourian KA, Leurent C, Graepel J, et al. Desvenlafaxine and weight change in major depressive disorder. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2010;12:CC 107. McIntyre RS, Fayyad RS, Guico-Pabia CJ, et al. Weight change in depressed patients treated with desvenlafaxine 50 and 100 mg/d vs placebo [poster]. Presented at: United States Psychiatric and Mental Health Congress; 8-11 November 2012; San Diego, CA.. Pooled analysis evaluating the effects of desvenlafaxine treatment on body weight, an important tolerability issue Laughren TP. Overview for December 13 meeting of psychopharmacologic drugs advisory committee (PDAC) [memorandum]. Food and Drug Administration Available from: gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/ b1-01-fda.pdf [Last accessed 19 April 2012] 109. Tourian KA, Padmanabhan K, Groark J, et al. Retrospective analysis of suicidality in patients treated with the antidepressant desvenlafaxine. J Clin Psychopharmacol 2010;30: Warden D, Rush AJ, Trivedi MH, et al. The STAR*D Project results: a comprehensive review of findings. Curr Psychiatry Rep 2007;9: Stahl SM, Entsuah R, Rudolph RL. Comparative efficacy between venlafaxine and SSRIs: a pooled analysis of patients with depression. Biol Psychiatry 2002;52: Coleman KA, Xavier VY, Palmer TL, et al. An indirect comparison of the efficacy and safety of desvenlafaxine and venlafaxine using placebo as the common comparator. CNS Spectr 2012;17: Cymbalta [package insert]. Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN; Schwartz TL. Metabolites: novel therapeutics or "me-too" drugs? Using desvenlafaxine as an example. CNS Spectr 2012;17: Well-written editorial discussing key molecule attributes of desvenlafaxine (in addition to the published paper in the same journal issue [112]) Eisenberg D, Isenberg KE, Gu T, et al. Treatment and healthcare utilization among commercially insured patients with major depressive disorder. Am J Pharm Benef 2013;5:e Allen R, Sharma U, Barlas S. Clinical experience with desvenlafaxine in treatment of pain associated with diabetic peripheral neuropathy. J Pain Res 2014;In press 117. Archer DF, Dupont CM, Constantine GD, et al. Desvenlafaxine for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 2009;200: Archer DF, Seidman L, Constantine GD, et al. A double-blind, randomly assigned, placebo-controlled study of desvenlafaxine efficacy and safety for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause. Am J Obstet Gynecol 2009;200:172.e1-172.e Speroff L, Gass M, Constantine G, et al. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111: Bouchard P, Panay N, de Villiers TJ, et al. Randomized placebo- and activecontrolled study of desvenlafaxine for menopausal vasomotor symptoms. Climacteric 2012;15: Pinkerton JV, Constantine G, Hwang E, et al. Desvenlafaxine compared with placebo for treatment of menopausal vasomotor symptoms: a 12-week, multicenter, parallel-group, randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial. Menopause 2013;20: Liebowitz MR, Yeung PP, Entsuah R. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of desvenlafaxine succinate in adult outpatients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007;68: Lieberman DZ, Montgomery SA, Tourian KA, et al. A pooled analysis of two placebo-controlled trials of desvenlafaxine in major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2008;23: Feiger AD, Tourian KA, Rosas GR, et al. A placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of flexible-dose desvenlafaxine treatment in outpatients with major depressive disorder. CNS Spectr 2009;14: Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10)

16 Desvenlafaxina 125. Guico-Pabia CJ, Fayyad RS, Soares CN. Assessing the relationship between functional impairment/recovery and depression severity: a pooled analysis. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: Soares CN, Fayyad RS, Guico-Pabia CJ. Early improvement in depressive symptoms with desvenlafaxine 50 mg/d as a predictor of treatment success in patients with major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2014;34:57-65 Afiliaciones Susan G Kornstein 1 MD, Roger S McIntyre 2 MD FRCPC, Michael E Thase 3 MD y Matthieu Boucher 4 PhD Autor para correspondencia 1 Department of Psychiatry and Institute for Women s Health, Virginia Commonwealth University, PO Box , Richmond, VA , USA Tel: ; Fax: ; skornste@vcu.edu 2 Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá 3 Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania, Estados Unidos 4 Pfizer Canada Inc, Kirkland, Quebec, Canadá Content Ed Net S.A. de Argentina Av. Callao Buenos Aires, Argentina Tel.: (5411) evisoso@contentednet.com Título y publicación originales: Desvenlafaxine for the treatment of major depressive disorder Susan G Kornstein et al. - Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10): Informa UK Ltd. Responsable de la traducción al español 2014 Content Ed Net S.A. de Argentina Content Ed Net es el agente exclusivo en Latinoamérica para la comercialización de separatas del grupo Informa UK Ltd. Aunque se ha tenido el máximo cuidado al recopilar los contenidos de esta publicación, Informa UK Ltd., sus licenciatarios y sus empleados no son en modo alguno responsables del uso de la información, ni tampoco de cualquier posible error, omisión e inexactitud, o de las consecuencias derivadas de estos. Antes de la prescripción, deberá revisarse la información sobre el producto aprobado. Expert Opin. Pharmacother. (2014) 15(10) 1463

17

18