Microbiota y Diabetes Mellitus

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María Nieves Benítez Ríos
hace 7 años
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1 SENDIMAD. Aranjuez 2011 Microbiota y Diabetes Mellitus Francisco José Tinahones Madueño. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico de Málaga

2 QUE ES LA MICROBIOTA? SE HAN PRODUCIDO CAMBIOS EN LA MICROBIOTA EN LAS ÚLTIMAS DÉCADAS? ESTA RELACIONADA LA MICROBIOTA CON LA OBESIDAD? ESTA RELACIONADA LA MICROBIOTA CON LA DIABETES TIPO 2? CUÁLES SON LA MECANISMOS QUE LIGAN MICROBIOTA Y DIABETES TIPO II?

Predicción Global para la Epidemia de Diabetes 2007-2025 NA 28.3 M 40.5 M 43.0% EUR 53.2 M 64.1 M 20% AFR EMME 24.5 M 44.5 M 82% SEA 46.5 M 80.3 M 73% WP 67.0 M 99.

3 Predicción Global para la Epidemia de Diabetes NA 28.3 M 40.5 M 43.0% EUR 53.2 M 64.1 M 20% AFR EMME 24.5 M 44.5 M 82% SEA 46.5 M 80.3 M 73% WP 67.0 M 99.4 M 48% World 2007=246 M 2025=380 M 54% SACA 16.2 M 32.7 M 102% 10.4 M 18.7 M 80% M=million; AFR=Africa; EMME=Eastern Mediterranean and Middle East; EUR=Europe; NA=North America; SACA=South and Central America; SEA=South-East Asia; WP=Western Pacific. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 3rd ed. Available at:

4 IMC-ESTILO DE VIDA

5 Qué es la microbiota?

6 INTRODUCCION EL SER HUMANO ES UN SAPROFITO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL M ICROORGANISMOS/ ML C ONTENIDO LUMINAL 1000 especies -Procariotas Bacteria Archaea Bacteroidetes/ Firmicutes Methanobrevibacter smithii Eckburg PB et al. Diversity of de human intestinal microbial flora. Science ; 308 (5728):

8 INTRODUCCION ADQUISICION DE MICROBIOTA MICROBIOTA- EDAD

9 INTRODUCCION LOCALIZACION DE MICROBIOTA

10 INTRODUCCION FUNCIONES FLORA GASTROINTESTINAL FUNCIÓN INMUNE Destrucción toxinas /carcinógenos Colonización por bacterias patógenas Desarrollo del SI Modulación del estado inflamatorio FUNCIÓN DIGESTIVA Motilidad digestiva Síntesis micronutrientes Absorción electrolitos/ minerales Fermentación sustancias indigeribles Gill, SR et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science. 2006; 312 (5778):

11 INTRODUCCION Fermentación sustancias indigeribles Polisacáridos indigeribles Firmicutes intestinales H 2 Monosacáridos SCFA Energía (-) M Smithii (Archaea) Metano Raoult, D. Obesity pandemics and the modification of digestive bacterial flora. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27:

12 Se han producido cambios de la microbiota en las últimas décadas?

13 PERDIDA DE BIODIVERSIDAD EN EL INTESTINO CAMBIOS EN MICROBIOTA

14 CAMBIOS EN MICROBIOTA CAMBIOS EN ECOLOGIA HUMANA QUE AFECTAN A LA COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA Cambio Saneamiento del agua Incremento de la cesáreas Aumento de uso de antibióticos en pretérmino Reducción de la lactancia Familias pequeñas Aumento del uso de antibióticos Aumento de aseo y jabones antibacterianos Incremento del uso de mercurio-amalgamas de relleno dental Consecuencia Disminución de la transmisión fecal Disminución de la transmisión vaginal Disminución de la transmisión vaginal Disminución de transmisión cutánea Disminución de contaminación temprana Cambios en flora Cambios en flora Cambios en flora

15 NIÑOS B. FASO. NIÑOS EUROPA

16 CAMBIOS EN MICROBIOTA MENOR DIVERSIDAD EN LA MICROBIOTA MAYOR PESO

17 ESTA RELACIONADA LA MICROBIOTA CON LA OBESIDAD?

18 MICROBIOTA-OBESIDAD ESTUDIOS EXPERIMENTALES +/+ ob/ob ob/+ +/+ Libres de gérmenes ob/ob Turnbaugh, PJ et al. Nature. 2006; 444 (7122):

19 MICROBIOTA-OBESIDAD ESTUDIOS EXPERIMENTALES COMPOSICIÓN DE LA FLORA EN OBESOS/DELGADOS Análisis microbioma ratones ob/ob, +/+ EN O B E S O S < B A C T E R O I D E T E S > F I R M I C U T E S Nature. 2006; 444 (7122):

20 MICROBIOTA-OBESIDAD ESTUDIOS EN HUMANOS COMPOSICIÓN DE LA FLORA EN OBESOS/DELGADOS En obesos < Bacteroidetes > Firmicutes Tras pérdida de peso aumento de proporción de bacteroidetes Ley R et al.nature. 2006; 444 (7122):

21 NIÑOS B. FASO. NIÑOS EUROPA

22 MICROBIOTA-OBESIDAD ESTUDIOS EN HUMANOS COMPOSICIÓN DE LA FLORA EN OBESOS/DELGADOS Estudio prospectivo sobre 49 niños Seguimiento desde el nacimiento hasta los 7 años A los 7 años: Normopeso: >Bifidobacterias, < S. Aureus Sobrepeso: <Bifidobacterias, > S. Aureus Kalliomäki M et al. Am J Clin Nutr. 2008; 87 (3):

23 Million M et al. Int J Obes 2011 Aug

24 ESTA RELACIONADA LA MICROBIOTA CON LA DIABETES TIPO 2?

25 MICROBIOTA-DIABETES CAMBIOS EN FLORA CAMBIOS METABOLICOS Dieta alta en grasa en ratones ob/ob. Cambio de flora con antibioterapia (ampicilina+neomicina): insulino resistencia, peso y masa grasa. expresión de genes relacionados con la inflamación, estrés oxidativo e inflitración de macrofagos en tejdio adiposo. Burcelin R et al. Diabetes 2008.

26 MICROBIOTA-OBESIDAD ESTUDIOS EXPERIMENTALES Tejido adiposo-dieta-antibióticos CT = Dieta control CT-Ab: Control + antibióticos HF= Dieta alta grasa HF+Ab=alta grasa+antibióticos

27 MICROBIOTA-OBESIDAD ESTUDIOS EXPERIMENTALES Tejido adiposo-dieta-antibióticos CT = Dieta control CT-Ab: Control + antibióticos HF= Dieta alta grasa HF+Ab=alta grasa+antibióticos

28 CAMBIOS EN FLORA CAMBIOS METABOLICOS EN HUMANOS Disminución de glucosa, incremento de GLP1 en voluntarios sanos tras 2 semanas de prebióticos (dextrino-maltosa). Cani et al. Am J Clin Nutr Oligofructosa en sujetos obesos produjo un descenso en 12 semanas del peso y tolerancia a la glucosa. Parnell et al. AmJ Clin Nutr 2009.

Probioticos: bifidobacteria, lactobacilli ands Streptococcus thermophilus 1.

29 Probioticos: bifidobacteria, lactobacilli ands Streptococcus thermophilus colonies/mouse/day ALTA GRASA ALTA GRASA + PROBIOTICOS Xion et al J Hepatol November ; 49(5):

30 CUÁLES SON LA MECANISMOS QUE LIGAN MICROBIOTA Y DIABETES TIPO II?

31 FACTOR X = LPS?

32 Dieta rica > G(- ) Endotoxemia en grasas G(+) (LPS/citoquinas) LPS HOMA IR Backhed, F et al.. Proc nail Acad Sci USA.2004; 101 (44): Turnbaugh, PJ et al.. Nature. 2006; 444 (7122): Cani, PD et al.. Diabetes. 2007, 56 (7):

33 MODIFICO LA MICROBIOTA DESCENDIENDO LPS Y SE MODIFICA EL ESTADO INFLAMATORIO Ob-CT control Ob-Cell Dieta fibra no fermentable Ob-Pro Oligofructosa

34 CD14-LPS NFkB TLR4 CD14 LPS AUMENTO DEL ESTADO INFLAMATORIO

36 QUILOMICRONES TRANSPORTADOR DE LPS * SOBRECARGA GRASA E INCREMENTO DE LPS EN QUILOMICRONES. Tinahones et al. J Lipid Res ( in press) J. Lipid Res Ghoshal et al. Modelo animal

38 MAS FACTORES X? GLP1-2

39 AUMENTO DE GLP2 CON PREBIOTICOS

40 EL ANTAGONISTA DE GLP2 REVIERTE EL EFECTO SOBRE LPS DE LOS PREBIOTICOS Ob-CT: Control Ob-Pre: Prebiotico Ob-Pre-Ant :Prebiotico y antagonista de GLP 2 Ob-Ant. Antagonista de GLP 2

42 Cani et al.diabetes 57: , 2008

43 QUE ES LA MICROBIOTA? MUY IMPORTANTE SE HAN PRODUCIDO CAMBIOS EN LA MICROBIOTA EN AS ÚLTIMAS DÉCADAS? SI ESTA RELACIONADA LA MICROBIOTA CON LA OBESIDAD? SI ESTA RELACIONADA LA MICROBIOTA CON LA DIABETES TIPO 2? SI CUÁLES SON LA MECANISMOS QUE LIGAN MICROBIOTA Y DIABETES TIPO II? MUCHOS

44 hay más preguntas? Q U E P U E D E C A M B I A R N U E S T R A M I C R O B I O T A? L O S C A M B I O S S O N P E R M A N E N T E S? L A S M I C R O B I O T A E J E R C E S U A C C I Ó N S O L O A N I V E L I N T E S T I N A L?

45 WINE MICROBIOTA STUDY DESIGN 10 volunteers with cardiovascular risk factors Dr F. J. Tinahones Servicio de Endocrinología Nutrición. Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga. CIBEROBN (CB06/03/010), Instituto de Salud Carlos III, Málaga, Spain. Crossover, randomized, controlled W a s h o u t 1st Intervention 20 days 272 ml RED WINE 1st Intervention 20 days 272 ml DEALCOHOLIZED RED WINE (Polyphenol Control) 1st Intervention 20 days 100 ml GIN (Alcohol Control) 2nd Intervention 20 days 272 ml RED WINE 2nd Intervention 20 days 272 ml DEALCOHOLIZED RED WINE (Polyphenol Control) 2nd Intervention 20 days 100 ml GIN (Alcohol Control) 3rd Intervention 20 days 272 ml RED WINE 3rd Intervention 20 days 272 ml DEALCOHOLIZED RED WINE (Polyphenol Control) 3rd Intervention 20 days 100 ml GIN (Alcohol Control) FECES FECES FECES FECES

46 W V V G W V V G W V G V O S/A C/A O S/A C/A O C/A S/A Voluntario 1 Voluntario 2 Voluntario 3 WO Periodo lavado; V S/A vino desalcoholizado; V C/A vino tinto; G ginebra

47 Copies/ mg feces Copies/ mg feces Copies/ mg feces Copies/ mg feces EFFECTS OF MODERATE WINE CONSUMPTION IN SUBJECTS WITH CARDIOVASCULAR RISK ON THE MICROBIAL COMPOSITION IN FECES 7.000E E E E E E E+04 Clostridium spp P= E E E+00 * 1 6E+10 5E+10 4E+10 3E+10 2E+10 1E+10 Bacteroides spp P=0.046 * * * 0.000E+00 BAS DRW ARW GIN 0 BAS DRW ARW GIN 5.000E E E E E E E E E E E+00 Prevotella spp P=0.013 * BAS DRW ARW GIN * 008E E E E E E E E E+00 * Enterococcus spp P=0.001 * * BAS DRW ARW GIN

48 Copies/ mg feces Copies/ mg feces Copies/ mg feces EFFECTS OF MODERATE WINE CONSUMPTION IN SUBJECTS WITH CARDIOVASCULAR RISK ON THE MICROBIAL COMPOSITION IN FECES 1,6E+12 1,4E+12 1,2E+12 1E+12 8E+11 6E+11 4E+11 2E+11 0 Enterobacter P= E E E E+00 BAS DRW GIN BAS DRW GIN ARW 002E+08 * 002E+08 * 002E E E E E E E E E+00 2E+10 1,8E+10 1,6E+10 1,4E+10 1,2E+10 1E+10 8E+09 6E+09 4E+09 2E+09 0 Fusobacterium BAS DRW ARW GIN Bacteroidetes P=0.015 P=0.001 BAS DRW ARW GIN *

EFFECTS OF MODERATE WINE CONSUMPTION IN SUBJECTS WITH CARDIOVASCULAR RISK ON THE MICROBIAL COMPOSITION IN FECES RESULTS Enterobacter spp Firmicutes

49 EFFECTS OF MODERATE WINE CONSUMPTION IN SUBJECTS WITH CARDIOVASCULAR RISK ON THE MICROBIAL COMPOSITION IN FECES RESULTS Enterobacter spp Firmicutes (phylum) Bacteroides spp Bacteroidetes (phylum) Enterococcus spp Fusobacteria (phylum) Prevotella spp Clostridium spp Bifidobacterium spp Lactobacillus spp

50 INCONSISTENCIAS DEL PARADIGMA Antibio PLoS Biol Nov 18;6(11):e280 Antibio

51 Burcelin R et al. 2011

52 Nutrition & Food Science Department. Nutritional and Food Metabolomic Group Rafael Llorach, PhD Maria Rotches María Boto Rosa Vázquez Cristina AndrésLacueva, PhD Gracias MICROBIOTA Y DIABETES UN PARADIGMA EN CONSTRUCCION Tinahones FJ. SENDIMAD 2011

53 SECUENCIACION MASIVA DE BACTERIAS INTESTINALES

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