Necrosis suprarrenal con hemorragia

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1 Rev. de M ed. E. G. Navarra ll: 276, 1958 DEPARTAMENTO DE HISTOPATOLOGIA DE LA ESCUELA DE MEDICINA DEL ESTUDIO GENERAL DE NA V ARRA Necrosis suprarrenal con hemorragia G. Herranz RESUlvIEN En la necropsia de una mujer afecta de lupus eritematoso diseminado se encontró que la glándula suprarrenal derecha estaba convertida en una masa necrótica y hemorrágica. El estudio histológico de ambas suprarrenales reveló un conjunto de lesiones que representan los sucesivos estadios que conducen a la necrosis con hemorragia. Estas alteraciones comienzan por la necrosis focal, de células aisladas o de pequeños grupos celulares, que deja espacios libres que son ocupados por un líquido de edema. Este puede contribuir a extender la necrosis. En esta fase lesiona! puede sobrevenir una reacción inflamatoria que, en ocasiones, termina con la constitución de un foco cicatricial fibroso. Por otra parte, como ha ocurrido en la suprarrenal derecha, las paredes endoteliales de los sinusoides, al carecer del apoyo que normalmente le prestan los cordones celulares, pueden desintegrarse dejando salir la sangre a los tejidos, resultando así la hemorragia. La necrosis celular es el fenómeno fundamental del proceso, por lo que se propone para el mismo la denominación de necrosis suprarrenal con hemorragia. Se discute la posible relación entre la lesión descrita y la administración de ACTH con fines terapéuticos. Sobre bases experimentales y clínicas se puede concluir que el ACTH exógeno puede contribuir, en colaboración con la acción a1armígena de la enfermedad primaria, a la producción de una Iesióru suprarrenal del tipo descrito. Por ello es de recomendar mucha precaución en el uso de la corticotropina en ciertos tipos de enfermedades. También se sugiere que Iesion es similares a las descritas pueden constituir el substrato morfológico del cuadro de la insuficiencia suprarrenal yatrogénica que se manifiesta en algunos pacientes sometidos a una terapéutica con ACTH. Ern los preparados histológicos procedentes de este mismo caso se encontraron rasgos representativos del fenómeno L. E. en los tejidos que son objeto de un artículo en el mismo número de esta Revista 6, La hemorragia suprarrenal produce casi siempre una destrucción masiva de la glándula y suele ser, en la mayoría de los casos, bilateral. La forma más frecuente ocurre en asociación con la sepsis meningocócica y púrpura generalizada, lo que constituye el síndrome de Waterhouse-Friderichsen. Al lado de este tipo, que suele afectar de modo preferente a los niños, se ha publicado por diversos autores una serie relativamente poco numerosa de casos en los que pudo compro

2 Diciembre 1958 NECROS IS S UPRARRENAL CON HEMORRAGiA barse la existencia en los adultos de una hemorragia suprarrenal, uni o bilateral, y en los que el fenómeno parece producirse de un modo aparentemente espontáneo, esto es, no dependiente de ningún proceso local directo (traumatismos, tumores, infecciones). El cuadro ha sido descrito con diferentes nombres: hemorragia suprarrenal espontánea del adulto 2, necrosis cortical de la suprarrenal 4, apoplejía suprarrenal espontánea idiopática 5, infarto suprarrenal hemorrágico 7, necrosis hemorrágica simétrica de la suprarrenal 10, adrenalitis en los que el fenómeno era, hasta ahora, deficientemente comprendido. Por otra parte, lesiones de tipo similar pueden ser, en nuestra opinión, el sustrato morfológico de algunas insuficiencias suprarrenales yatrogénicas que tan frecuentemente se manifiestan en el curso clínico de pacientes que son tratados con ACTH. ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO La historia clínica se relata en el artículo precedente de esta Revista. : 1 t 1 1 ~-ª 4 ~ 7 o i u "' 1l 1~ lll Fig.!.- Aspecto macroscópico de la suprnrrenal derecha seccionada, mostrando necrosis y hemorragia. A la derecha se ve un fragmento de la vena cava inferior. aguda hemorrágica u, apoplejía de la suprarrenal 14 Este trabajo tiene por objeto presentar los hallazgos histológicos en las glándulas suprarrenales de un caso de lupus eritematoso diseminado que, en el transcurso de la enfermedad, había recibido un tratamiento con corticotropina. Estos hallazgos permiten establecer un mecanismo histopatogénico de la necrosis suprarrenal con hemorragia que creemos aplicable a una gran proporción de los casos En la necropsia, realizada tres horas después de la muerte, el hallazgo más destacado fue la presencia de una masa esferoidea situada en la región suprarrenal derecha, de 4,5 cm. de diámetro, de superftcie externa lisa, que pudo separarse con facilidad del riñón. Al corte ofrecía un aspecto no homogéneo (fig. 1) y una consistencia blanda. La zona más superficial, de unos 3 mm. de espesor, presenta una coloración achocolatada que se continúa insensiblemente con otra de

3 278 G. HERRANZ Vol. 11 apariencia cárnea, opaca y tinte grisáceo que ocupa la mayor parte del volumen de la pieza. La vena cava inferior no presentaba ninguna lesión trombótica y el orificio de desembocadura de la vena suprarrenal derecha no ofrecía anomalías. El tejido graso pericapsular era de aspecto normal. La suprarrenal izquierda no mostró alteraciones macroscópicas notables. Suprarrenal izquierda La arquitectura está en general bien conservada. La glomerulosa está, en comparación con lo normal, algo disminuída de espesor en tanto que la fasciculada y la reticular son de dimensiones prácticamente normales. Los sinusoides muestran un grado variable de congestión. Difusamente repartidas existen pequeñas áreas de edema que separa la pared de los Fig. 3.-Suprarrenal izquierda. Foco inflamatorio compuesto por células redondas y macrófagos asentado so bre un área de degeneración celula r. (250 x). Fig. 2.- Suprarrenal izquierda. Fase inicial de la lesión con degeneración celular focal y comienzo de la formación de pseudotúbulos. (250 x). sinusoides de los cordones celulares parenquimatosos en una extensión más o menos larga. En algunos puntos el líquido de edema disocia los cordones separando unas células de otras. La pared de los sinusoides se mantiene íntegra casi siempre, pero en ocasiones se ven pequeñas colecciones de eritrocitos extravasados localizados preferentemente en la fasciculada superficial. No es raro el hallazgo de densos focos de células inflamatorias, predominantemente macrófagos y linfocitos a los que se añade una cantidad variable de polinucleares y fibroblastos. Estos últimos predominan en algunos parajes en forma de pequeños nódulos cicatriciales (fig. 2, 3 y 4). El estudio mediante el microscopio de luz polarizada y la tinción con el Sudán IV revela un gran empobrecimiento en las sustancias detectables con estos

4 Diciembre i958 NECR OSIS Sl.i PRÁRHENAL CON HEMORHAGiA 279 l. La cápsula conjuntiva presenta un ligero edema que separa las fibras colágenas y está infiltrada por innumerables macrófagos cargados de pigmento hemosiderínico. Ocasionalmente se observan islotes en células corticales de aspecto proliferativo, algunas en mitosis, parte de las cuales exhiben un citoplasma esponjoso repleto de pequeñas gotas birrefringentes y sudanófilas. 2. Inmediatamente por debajo existe un tejido de granulación joven abundante en fibroblastos y en pequeños vasos neoformados, en macrófagos cargados de pigmento férrico y células redondas. Se observan también algunos cristales de hematoidina. La sustancia intercelular es muy pobre en fibras y ofrece intensa metacromasia con el azul de toluidina. 3. La zona más superficial de la glán- Fig. 4.- Suprarrenal izquierda. Foco inflamatorio en un estadio avanzado de organización fibrosa. (250 x). métodos, estando presentes en numerosas células de la glomerulosa y en pequeños grupos celulares de la zona esponjosa de la fasciculada. La mayor parte de las células ofrecen un aspecto degenerativo, con el citoplasma densamente granular y un núcleo que, en un tercio aproximadamente de los casos, es pálido y más o menos intensamente homogéneo. Estos fenómenos degenerativos son más intensos en la vecindad de los focos de edema. La médula suprarrenal no ofrecía alteraciones con excepción de una ligera congestión. Suprarrenal derecha. El estudio microscópico (figs. 5 y 6) permite distinguir diferentes zonas. Fig. 5.- Zona superficial de la suprarrenal derecha. A la izquierda, tejido de organización. A la derecha, restos necróticos del parénquima cortical separados por espacios pseudotubulares y!acunares que contienen abundantes restos eritrocitarios. (100 x).

5 280 é. iferranz Vol. 11 Las pequeñas venas está obstruídas por trombos fibrinosos de reciente formación. P1incipalmente en torno a ellas existen acúmulos de células que se han interpretado como polinucleares que, en parte, se han convertido en células L. E. DISCUSIÓN Fig. 6.-Región más profunda de Ja suprarrenal derecha. Los espacios!acunares y pseudotubulares están ocupados por una densa red de fibrina. Los cordones de células parenquimatosas están disociados y muestran un aspecto de necrosis muy avanzada. (100 x). dula presenta un aspecto hemorrágico. Los cordones de células parenquimatosas, intensamente necróticas, están separados por regueros de eritrocitos en un grado extremo de fragmentación. Los detalles referentes al aspecto citológico, en especial los nucleares, son descritos en otra parte 6 4. El resto de la glándula ofrece unas características muy similares a las de la zona anterior con la diferencia de la ausencia total de restos eritrocitarios. Los espacios que normalmente ocupan los sinusoides, extraordinariamente dilatados, están ocupados por densas redes de fibrina que separan los cordones e islotes de células parenquimatosas, tanto corticales como medulares. Los sinusoides ofrecen una pared totalmente fragmentada. I.-La hemorragia suprarrenal parece, por los datos que se pueden recoger de la literatura, una entidad muy poco frecuente. Berte 2, al presentar dos casos propios, en 1953, sólo pudo encontrar otros 22 publicados con anterioridad y que cumpliesen los requisitos comprendidos bajo el concepto de hemorragia suprarrenal espontánea del adulto. Nosotros hemos podido hallar otros cuatro casos publicados desde entonces por Wilson y Roth 21, Greene 5, Altschule 1 ymoolten 1 º, que con el nuestro propio hacen un total de 29. De ellos, 13 eran varones y 16 mujeres. Su edad varió entre los 17 y los 74 años. La hemorragia fue bilateral en 20 casos, unilateral en 8 (6 en el lado derecho y 2 en el izquierdo) y en uno no se especificó la localización. La consideración de los datos recogidos en la Tabla I muestra la gran variabilidad de las enfermedades asociadas con la hemorragia suprarrenal. El mecanismo de la necrosis hemorrágica de la suprarrenal no está totalmente aclarado. En 1947, MacMillan 9 sugería la posibilidad de que fuese debida a la acción de alguno de cuatro factores hipotéticos: a) La destrucción de las células corticales o medulares que, al restar sostén a los vasos que están en íntimo contacto con ellas, conduciría a la desintegración de la pared vascular y a la hemorragia. b) La pared vascular podría ser lesionada directamente por efecto de un traumatismo o en el curso de una intoxicación, septicemia o en los procesos degenerativos vasculares como la arteriosclerosis.

6 Diciembre 1958 NECROSIS SUPRARRENAL CON HEMORRAGIA 281 Tabla!.-Enfermedades asociadas en los casos de hemorragia suprarrenal espontánea del adulto (da tos tomados en parte de Berte 2). N. 0 de casos Embarazo, aborto Hipertensión arterial... 4* Neumonía sin septicemia 2 Sífilis trata da Quemadura Pancreatitis Nefritis crónica Trombof!ebitis crónica de una pierna Anemia perniciosa y diverticulosis intestinal... 1 Cáncer de pulmón Electronarcosis por síndrome depresivo 1 Colitis ulcerosa * Trombosis coronaria * Lupus eritema toso diseminado * No indicada Cada asterisco (*) corresponde a un paciente que recibió un tratamiento con hormona hipofisaria corticotropa (ACTH) l c) La hipertensión arterial, sobrecargando la pared vascular, la predispondría a la hemorragia. d) La existencia de una tendencia hemorrágica generalizada. Berte 2 acepta los factores etiológicos enumerados por MacMillan y añade uno nuevo: la trombosis de la vena suprarrenal con infarto que podría ser primaria o idiopática o asociada a alguna lesión local. Ello es perfectamente lógico, pues la suprarrenal recibe la sangre aferente por un número elevadísimo de ramas arteriales mientras que posee solamente un tronco venoso para la circulación de retorno. Además la vena suprarrenal derecha desagua en una situación poco favorable en la vena cava inferior, lo cual podría ser un factor que explicase la mayor frecuencia de la hemorragia suprarrenal en el lado derecho. Sin embargo, creemos que este mecanismo es incapf\z de dar una explicación satisfactoria a muchos casos. A nuestro parecer, la existencia de trombosis en las pequeñas ramas de la vena suprarrenal es una consecuencia de la necrosis de la glándula. La evidencia obtenida en el estudio histológico de nuestro caso nos inclina a admitir un mecanismo que cuenta con un buen apoyo en las observaciones de otros autores. Rich demostró 15, en 1944, que en el curso de algunas enfermedades infecciosas agudas se produce un tipo característico de lesión suprarrenal que, cuando alcanza un grado extremo, se acompaña de colapso circulatorio periférico. En la lesión bfl;:n desarrollada, los cordones celulares de la fasciculada y, en grado menor, de la glomerulosa se transforman en estructuras huecas parecidas a los túbulos renales y que pueden aparecer vacías o contener proteínas coaguladas, leucocitos polinucleares y células corticales necróticas. Las células que limitan estos «túbulos» se presentan a menudo aplanadas, retraídas y desprovistas de lipoides. La lesión suele originarse con la necrosis de células aisladas que son reabsorbidas y su lugar es ocupado por líquido que disocia los cordones en dos hileras de células, a menudo en toda su longitud. Hallazgos similares, muy frecuentemente acompañados de hemorragia, fueron descritos por Kinsman, D'Alonzo y Russi 8 en las suprarrenales de pacientes fallecidos de septicemia meningocócica fulmi-

7 282 G. HERRANZ Vol. l1 nante. Para ellos, el proceso se desarrollaría del siguiente modo: en los casos de infecciones de curso extremadamente agudo la demanda funcional exigida a la corteza suprarrenal está fuertemente elevada. El proceso normal de envejecimiento, degeneración y muerte de las células corticales que tiene lugar en la zona reticular se acelera por encima de la capacidad de regeneración del tejido, con lo que las células mueren antes de alcanzar su lugar normal de lisis. Su muerte en los estratos más externos de la glándula permite la salida del plasma produciéndose la canalización o formación de los ((túbulos». El revestimiento endotelial de los sinusoides falto del apoyo que normalmente le prestan los elementos del parénquima, se desorganiza facilitándose la hemorragia. A esta pueden coadyuvar el aumento de la permeabilidad capilar producido por la infección y un factor postura! en un paciente, confinado en la cama, con una circulación deficiente. Si se acepta que la fase de degeneración tubular y edema es reversible, se puede explicar la recuperación de algunos pacientes que habían presentado un cuadro de sepsis meningocócica agudísima con colapso. La ausencia de hemorragia en otros se interpretaría en el sentido de que, siendo la evolución de la enfermedad tan fulminante, sobrevino la muerte antes de que las lesiones alcanzasen su grado final observándose solamente las primeras fases (necrosis, formación de túbulos) del trastorno suprarúnal. Golden 4, bajo la denominación de necrosis cortical de la glándula suprarrenal, describe una serie consecutiva de lesiones que coinciden fundamentalmente con las señaladas por Rich 15 y Kinsman y col 8. Sus aportaciones mas interesantes se refieren al modo de coinienzo de un proceso y a las posibilidades evolutivas de la lesión inicial distintas de la hemorragia. Por haber estudiado casos de curso menos agudo, le fue permitido observar que los pequeños focos de necrosis pueden provocar una reacción inflamatoria con la reabsorción y organización fibrosa corisiguiente. A los espacios repletos de líquido, los túbulos de Rich, prefiere denominarlos pseudotúbulos o lagunas. La necrosis cortical de la suprarrenal se presenta en una amplia variedad de afecciones, inflamatorias o no. El conjunto de estos hallazgos permite comprender claramente e integrar en un proceso unitario las alteraciones presentes en las suprarrenales de nuestro caso. En la izquierda existen las lesiones iniciales de necrosis y formación de lagunas juntamente con los infiltrados inflamatorios asentados sobre los focos de necrosis. La fibrosis final está representada por nodulillos diseminados por todo el espesor de la corteza, en especial en la fasciculada. El proceso lesiona! ha llegado a su grado extremo en la suprarrenal derecha. Aquí está presente una necrosis total y una exuberante formación de túbulos y lagunas repletos de eritrocitos o de fibrina. Estos hallazgos, obligan a criticar la entidad que Berte 2 llamó hemorragia suprarrenal espontánea del adulto. Al menos para bastantes casos incluídos en su serie se puede entrever un mecanismo semejante al que ha operado en nuestro caso. Con ello, se comprende que en estas condiciones la hemorragia ni es un rasgo esencial, ni necesariamente ocurre en los adultos y por el contrario se puede atribuir con cierta facilidad a una causa determinada. Por ello, creemos que la denominación de necrosis suprarrenal con hemorragia es más adecuada y refleja más fielmente la realidad. II.-Es llamativo el hecho de que en los casos más recientemente publicados de necrosis suprarrenal con hemorragia exista el antecedente de un tratamiento con ACTH. Las dosis de la hormona administradas son variables y no pueden considerarse excesivas de ningún modo: 1680 mgr. en 14 días en el caso de Wilson y Roth 21 ; 525 mgr. en 5 días en el de Greene 5 ; 210 mgr. en 6 días en el de Moolten 10 y 900 mgr. en el nuestro (véase la historia clínica) 6 Altschule 1 admite el posible papel patogénico de la corti-

8 Diciembre 1958 NECHOSIS SUPnAHnENAL CON HEMonnAcJA 283 cotropina endógena en la producción de una lesión suprarrenal bilateral en una paciente sometida a un tratamiento de electronarcosis. El efecto del ACTH sobre la morfología de la corteza suprarrenal ha sido objeto de varios trabajos Sokoloff 18 ha hallado, al lado de una hipeiirofia de todas las capas de la glándula, modificaciones celulares consistentes en la depleción de las vacuolas citoplasmáticas y del colesterol. Una considerable proporción de las células, quizás el 10 por ciento, mostraban cambios degenerativos manifestados como retracción y picnosis nuclear e hinchazón del citoplasma. La figura 6 de su trabajo muestra un aspecto análogo al que ofrecen los túbulos de Rich. Este autor, en unión con Wilbur 20, mediante la administración de dosis muy elevadas de ACTH fueron capaces de reproducir en las ratas alteraciones del todo semejantes a la degeneración tubular. Selye 17 publica en su libro unas figuras altamente sugestivas de un fenómeno semejante en ratas a las que administraba tejido antero-hipofisario liofilizado. Por otra parte existe la evidencia experimental de que dosis menores de corticotropina son capaces de provocar una necrosis suprarrenal seguida de hemorragia cuando se asocian a un agente alarmígeno intenso cual ocurre en el caso de la toxina diftérica, como ha demostrado Tonutti 1 9. En el animal hipofisectomizado al que se propina una dosis letal de la toxina no aparece necrosis hemorrágica de la suprarrenal, fenómeno que ocurre en el animal íntegro (efecto de la corticotropina endógena) o en el hipofisectomizado cuando se le administra ACTH. Todo ello presta una base, teórica al menos, para sospechar la influencia que el ACTH haya podido ejercer en la génesis de la necrosis suprarrenal en el caso que presentamos. No obstante la evolución clínica de la paciente no ofreció ningún dato que hiciese sospechar la existencia de tal lesión, que constituyó una sorpresa en la autopsia. El dolor constante y la palpación en el reborde costal derecho existía desde el comienzo de la enfermedad, siete meses antes de su ingreso, y no sufrió variaciones capaces de llamar la atención. La presencia de cristales de hematoidina en el foco hemorrágico sólo indica que el proceso tenía una antigüedad de a! menos tres semanas 3 La última dosis de ACTH fue administrada 37 días antes de la muerte. Esta observación viene en apoyo de la cautela con que se ha de utilizar la corticotropina en el tratamiento de las enfermedades que provocan un grado considerable de stress, pues la acción combinada de la corticotropina endógena y exógena puede acarrear lesiones irreversibles en una suprarrenal que está afectada de alguna manera por el proceso patológico primitivo. En los últimos tiempos se describen numerosos casos de insuficiencia suprarrenal yatrogénica inducidos por ACTH 13, 16, Pensamos que posiblemente el substrato morfológico de tales complicaciones pueda consistir en lesiones de tipo idéntico o muy semejante a las que hemos descrito. SuMMARY Necrosis with hemorrhage of the adrenal gland At autopsy of a woman of 48 with lupus erythematosus disseminatus the most striking finding was a necrotic and hemorrhagic mass replacing the right adrenal g]and. The microscopic study of both adrenals disclosed a series of ]esions which in succesive transition leads to necrosis with hemorrhage. The beginning altera tion consists in necrosis of single cells or of a cluster of a few cells followed by edema which dissects the cords and spreads necrosis.

9 284 C. I!ERRAN2 Vol. Ji An inflammatory reaction can take place at this stage which, occasionally, repairs the areas of necrosis by means of interstitial scarring. On the other hand, as occurred in the rigth adrenal, sinusoidal walls lacking support from cord cells, can disrupt and blood escapes from within the vessels with resulting hemorrhage. Since cell necrosis is the fundamental event in the whole process, its denomination as necrosis with hemorrhage of the adrenal gland is proposed. The relation between this type of lesion and!he therapeutic use of corticotropin is also discussed. The conclusion is reached that exogenous ACTH can contribute together with the stressing action of the actual illness to the production suprarenal damage. It is also suggested that such a lesion be probably the pathological substratum of iatrogenic adrenal insufficiency brought about in a number of patients by ACTH therapy. In this case were found fratures of an L. E. phenomenon in the tissues wich are published in the same number of this J ournal 6, BIBLIOGRAFÍA l. ALTSCHULE, lvi. D. New England J. Med. 253: 191, BERTE, S. J. Ann. lnt. M ed. 38: 28, BucHER, O. Histologie und mikroskopische Anatomie des Menschen. Huber, Bern, 2 ed. 195ó. 4. GOLDEN, A. Am. f. Clin. Path. 19: 918, GREENE, R. c. J. A.M. A. 152: 133, HERRANZ, G. Rev. de Med. E. C. Navarra. 2: 262, KEELE, D. V. y K. V. KEELE. Brit. M. J. 2: 687, KINSMAN, S.. M., A. C. D'ALONZO y S. Russr. Arclz. lnt. Med. 78: 139, l\'lacl\irllan, R. L. Lancet. 1: 177, MoOLTEN, S. E. J. Mt. Sinai Hosp. 24: 1042, ll. ÜDDO, V. J. f. Uro!. 55: 1, O'DONELL, w. M., s. FA.TANS y J. G. \YEINBAUM. A.M. A. Arch. lnt. Med. 88: 28, ÜRTIZ DE LANDAZURI, E. Insuficiencia Sllprarrenal iatrogénica en las colagenosis. Discurso inaugural. Real Acad. Med. Granada, PEARL F. y H. Bnmrn. Surg. Gynec. & O bst. 1 J.7: 393, Rrrn, A. R. Bull.!olrns Hopkins Hosp. 74: l, RosENAK, B. D., R. D. PrcKETT, H. D. VAN VACTOR, J. B. HAMMOND, R. J. HEA LEY y R. H. MosER. Gastroenterology. 34: 879, SELYE, H. Endocrinologia, Salval, Barcelona, SOKOLOFF, L., J. L SHARP y E. H. KAUF MAN. A.M. A. Arclz. lnt. Med. 88: 627, TONUTTI, E. Verhand. deutsch. Ges. inn. Med. 62 Kongress: 177, \'í 1 ILBUR, D.. M. y A. R. RICH. Bull. Johns Hopkins Hosp. 93: 321, WILSON, D. A. w. y D. ROTH. J. A.M. A. 1.52: 230, 1953.