2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido recubierto con película contiene 500 mg o 1000 mg de valaciclovir hidrocloruro

Transcripción

1 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Valaciclovir Actavis 500 mg, Comprimidos recubiertos con película EFG Valaciclovir Actavis 1000 mg, Comprimidos recubiertos con película EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido recubierto con película contiene 500 mg o 1000 mg de valaciclovir hidrocloruro Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. Valaciclovir Actavis 500 mg son blancos, ovales con una leyendo grabada VC2 en una cara. Valaciclovir Actavis 1000 mg son blancos, ovales con una leyendo grabada VC3 en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Valaciclovir está indicado para el tratamiento del Herpes Zóster. Valaciclovir está indicado para el tratamiento de las infecciones genitales por Herpes Simple. Valaciclovir está indicado para la prevención de las infecciones genitales recurrentes por herpes simple. Valaciclovir está indicado para la profilaxis y tratamiento de infecciones debidas a citomegalovirus (CMV), tras un trasplante renal o cardíaco Posología y forma de administración Adultos Tratamiento del Herpes Zóster: 1000 mg tres veces al día durante siete días. El tratamiento del herpes zóster debe iniciarse tan pronto como sea posible y no más tarde de tres días después del primer signo del brote. Tratamiento del Herpes Simple genital: 500 mg dos veces al día. Para episodios iniciales, que pueden ser más graves, el tratamiento podrá extenderse a 10 días. Para episodios recurrentes, el tratamiento debe seguirse durante 5 días. El tratamiento de la infección por herpes simple genital recurrente debe iniciarse dentro de las 24 horas tras su aparición. Prevención de infecciones por herpes simple: en los pacientes inmunocompetentes, 500 mg una vez al día. Para algunos pacientes con recurrencias muy frecuentes (como 10 o más por año), puede ser mejor tomar la dosis de 500 mg como dosis dividida (250 mg dos veces al día). En pacientes inmunodeprimidos, la dosis es de 500 mg dos veces al día. Profilaxis y enfermedad debida a infección por citomegalovirus: CORREO ELECTRÓNICO Sugerencias_ft@aemps.es Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA ( C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO MADRID

2 Adultos y adolescentes (a partir de 12 años): La dosis es de 2 g cuatro veces al día y se deberá iniciar tan pronto como sea posible después del trasplante. Esta dosis deberá reducirse en función del aclaramiento de creatinina (ver a continuación Dosis en la insuficiencia renal ). La duración habitual del tratamiento será de 90 días pero, en caso necesario, puede aumentarse en los pacientes de alto riesgo. Pacientes con insuficiencia renal Tratamiento del herpes zóster y tratamiento y supresión del herpes simple: debe reducirse la dosis de valaciclovir en los pacientes con un deterioro significativo de la función renal tal y como se muestra en la siguiente tabla: Indicación terapéutica Aclaramiento de creatinina ml/min Dosis Herpes Zóster mg dos veces al día < mg una vez al día Herpes simple (tratamiento) < mg una vez al día Herpes simple (prevención) - Pacientes inmunocompetentes < mg una vez al día - Pacientes inmunodeprimidos < mg una vez al día En pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe utilizar la dosis recomendada para pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min, aunque la dosis debe será administrada después de que se haya realizado la hemodiálisis. Profilaxis CMV: en los pacientes con una alteración de la función renal, la dosis de valaciclovir debe reducirse según se indica en la siguiente tabla: Aclaramiento de creatinina ml/min 75 Dosis 2 g cuatro veces al día 50 - < 75 1,5 g cuatro veces al día 25 - < 50 1,5 g tres veces al día 10 - < 25 1,5 g dos veces al día < 10 ó diálisis 1,5 g una vez al día En pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis de valaciclovir deberá ser administrada después de que se haya realizado la hemodiálisis. Debe controlarse con frecuencia el aclaramiento de creatinina, en especial durante los períodos en los que la función renal cambia rápidamente, es decir, inmediatamente tras el trasplante o la implantación. La dosis debe ajustarse en consecuencia. Pacientes con insuficiencia hepática: Estudios con una unidosis de 1 g muestran que no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con una cirrosis leve o moderada (función hepática sintética mantenida). Los datos farmacocinéticos en pacientes

3 con cirrosis avanzada (es decir, función hepática sintética alterada y evidencia de derivación portalsistémica) no indican la necesidad de un ajuste de dosis. No obstante, la experiencia clínica es limitada. Respecto a dosis más altas, recomendadas para la profilaxis de CMV, ver la sección 4.4. Niños No se dispone de datos por el momento, en este grupo de pacientes. Ancianos No es necesario realizar un ajuste de dosis excepto en aquellos casos en que exista alteración significativa de la función renal. Debe mantenerse una hidratación adecuada Contraindicaciones Hipersensibilidad a valaciclovir, aciclovir o a cualquiera de los excipientes Advertencias y precauciones especiales de empleo Estado de hidratación Deberá tenerse especial cuidado para asegurar la ingesta adecuada de líquidos en pacientes con riesgo de deshidratación, especialmente los ancianos. Insuficiencia renal Aciclovir se elimina a través del aclaramiento renal y, por tanto, deberá reducirse la dosis en los pacientes con alteración de la función renal (ver sección 4.2). A menudo los pacientes ancianos tienen la función renal alterada y, por tanto, debe considerarse la necesidad de reducir la dosis en estos pacientes. Los pacientes ancianos y los pacientes con la función renal alterada tienen mayor riesgo de desarrollar efectos adversos neurológicos, por lo que estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para la detección de estos signos. En los casos observados, los efectos adversos fueron en general reversibles tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8). Deterioro de la función hepática y trasplante de hígado (dosis altas) No se dispone de datos sobre el uso de altas dosis de valaciclovir (8 g diarios) en pacientes con enfermedades hepáticas. Por tanto, debe tenerse precaución al administrar altas dosis a estos pacientes. No hay ensayos clínicos en pacientes con trasplantes hepáticos Interacción con otros otras formas de interacción No se han identificado interacciones significativas. Aciclovir se elimina, en su mayor parte, sin modificar en la orina a través de una secreción tubular activa. Todo medicamento administrado a la vez que compita con este mecanismo para la eliminación, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aciclovir tras la administración de valaciclovir. Siguiendo a la administración de 1 g de valaciclovir, cimetidina y probenecid aumentan el AUC de aciclovir a través de este mecanismo y reducen el aclaramiento renal de aciclovir. Sin embargo, no es necesario un ajuste de la dosis a este nivel de dosis de 1 g debido al amplio índice terapéutico de aciclovir. Es preciso tener precaución en los pacientes que reciben altas dosis (8 g al día) para la profilaxis frente a CMV en cuanto a la administración concomitante de medicamentos que compitan con el aciclovir en la eliminación.

4 Se han observado aumentos en las AUC en plasma de aciclovir y del metabolito inactivo del micofenolato de mofetilo, un agente inmunosupresor utilizado en los pacientes trasplantados, cuando los medicamentos se administran de forma concomitante. Es preciso precaución, con un control de las alteraciones en la función renal (ver sección 4.2), si se administran altas dosis de valaciclovir (8 g al día) junto con medicamentos que puedan afectar a otros aspectos de la fisiología renal (p.ej. ciclosporina, tacrolimus) Embarazo y lactancia Embarazo: Se dispone de datos limitados sobre el uso de Valaciclovir durante el embarazo. Valaciclovir solo debe ser utilizado durante el embarazo si el potencial beneficio sobrepasa claramente el riesgo potencial. Respecto al tratamiento con aciclovir puede aportarse la siguiente información adicional: el tratamiento sistémico con aciclovir a dosis orales de hasta 1000 mg al día en aproximadamente 550 mujeres embarazadas durante el primer trimestre de embarazo, no aumentó la incidencia de defectos en los nacimientos en comparación con la incidencia en la población general. Los defectos observados en los nacimientos no mostraron un patrón único o consistente que sugiriera una causa común. El valor diario del AUC diario de aciclovir tras la administración de 1000 mg y 8000 mg de valaciclovir es aproximadamente de 2 a 9 veces respectivamente mayor que el esperado con una dosis oral de aciclovir de 1000 mg al día. Lactancia Aciclovir, el principal metabolito del valaciclovir se excreta en leche materna. Tras la administración oral de una dosis de 500 mg de valaciclovir, las concentraciones máximas de aciclovir (Cmax) fueron de 0,5 a 2,3 veces (media 1,4) los valores correspondientes a las concentraciones séricas maternas de aciclovir. La relación entre la AUC de aciclovir en leche materna y en suero materno osciló desde 1,4 a 2,6 (mediana 2,2). La concentración media de aciclovir en leche materna fue de 2,24 μg/ml (9,95μM). Con una dosificación materna de valaciclovir de 500 mg dos veces al día, este nivel expondría al lactante a una dosis diaria oral de aciclovir de alrededor de 0,61 mg/kg/día. La semivida de eliminación de aciclovir de la leche materna fue similar a la del plasma. No se ha detectado valaciclovir sin modificar en el suero de la madre, la leche materna ni en la orina del lactante. Deberá tenerse cuidado, si se administra Valaciclovir a mujeres en periodo de lactancia. Sin embargo, aciclovir se utiliza para el tratamiento del herpes simple neonatal a dosis intravenosas de 30 mg/kg/día Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria No existen datos acerca del efecto de Valaciclovir Actavis sobre la capacidad de conducir y manejar maquinarias. Se debe valorar, en este sentido, el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas Reacciones adversas Las reacciones adversas se clasifican según sistema del organismo y frecuencia. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raros: Leucopenia/Neutropenia y trombocitopenia. La leucopenia/neutropenia se ha comunicado principalmente en pacientes inmunodeprimidos.

5 Trastornos del sistema inmunológico Muy raros: Anafilaxis. Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea. Raros: Mareo, confusión, alucinaciones, disminución del conocimiento. Muy raros: Agitación, temblor, ataxia, disartria, síntomas psicóticos, convulsiones, encefalopatía, coma. Las reacciones adversas anteriores son reversibles y normalmente se han observado en pacientes con disfunción renal u otros factores de predisposición. Las reacciones neurológicas ocurren con más frecuencia en pacientes con órganos trasplantados que reciben altas dosis (8 g al día) de valaciclovir para la profilaxis frente a CMV, al efectuar la comparación con los pacientes administrados con dosis más bajas. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Disnea. Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Náuseas. Raros: Molestias abdominales, vómitos, diarrea. Trastornos hepatobiliares Muy raros: Aumentos reversibles en las pruebas de la función hepática. Ocasionalmente descritos como hepatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: Erupciones cutáneas incluyendo fotosensibilidad. Raros: Prurito. Muy raros: Urticaria, angioedema. Trastornos renales y urinarios Raros: Alteración renal. Muy raros: Fracaso renal agudo. Otros: En pacientes gravemente inmunocomprometidos, existen informes de insuficiencia renal, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia (a veces en combinación), particularmente en aquellos con VIH avanzado, recibiendo dosis altas (8 g diarios) de valaciclovir durante períodos prolongados de tiempo en los ensayos clínicos. Estos hallazgos se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir que presentan las mismas condiciones subyacentes o concurrentes Sobredosis Síntomas: Se han observado los siguientes síntomas en pacientes que han tomado una sobredosis de valaciclovir: fallo renal agudo y síntomas neurológicos que incluyen confusión, alucinaciones, agitación, deterioro de la consciencia y coma. También pueden darse náuseas y vómitos. Se recomienda precaución para evitar una sobredosis no intencionada. Varios casos de los comunicados, se dieron en pacientes con la función renal alterada y ancianos, los cuales tomaron repetidas sobredosificaciones como consecuencia de una falta de reducción de la dosis.

6 Tratamiento: A los pacientes se les deben observar de cerca los signos de toxicidad. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación del aciclovir de la sangre, y puede, por tanto, considerarse como una opción de tratamiento en el caso de sobredosis sintomática. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antivirales sistémicos, Nucleósidos y nucleótidos excluídos los inhibidores de la transcriptasa inversa Código ATC: J05 AB11 Valaciclovir, agente antiviral, es el éster L-valina de aciclovir. Aciclovir es un nucleósido análogo de purina (guanina). Mecanismo de acción Valaciclovir se convierte de forma rápida y casi completamente en aciclovir y valina en el hombre por el enzima valaciclovir hidrolasa. Aciclovir es un inhibidor específico de los virus herpes con actividad in vitro frente a los virus herpes simple (VHS) tipo 1 y tipo 2, y virus varicela zóster (VVZ), citomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (VEB) y virus herpes humano 6 (VHH-6). Aciclovir inhibe la síntesis del ADN viral una vez que ha sido fosforilado a la forma activa trifosfato. La primera etapa de la fosforilación requiere la actividad de un enzima viral específica. En el caso del VHS, VVZ y VEB, este enzima es la timidina kinasa viral (TK), que se encuentra presente sólo en las células infectadas por el virus. La selectividad se mantiene en el CMV con la fosforilación, por lo menos parcialmente, siendo mediada por la fosfotransferasa producto del gen UL97. Esta necesidad de activación del aciclovir por un enzima viral específico viral explica su selectividad. El proceso de fosforilación se completa (conversión de mono a trifosfato) por kinasas celulares. Aciclovir trifosfato inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral y la incorporación de este nucleósido análogo da como resultado la terminación obligada de la cadena, interrumpiendo la síntesis del ADN viral y bloqueando de esta forma la replicación viral. Los ensayos clínicos realizados en el tratamiento del Herpes Zóster han demostrado que Valaciclovir Actavis reduce la duración del dolor asociado a Zóster que incluye el dolor agudo y la neuralgia postherpética y acorta el tiempo durante el cual se forman nuevas lesiones. La extensa monitorización de muestras tomadas de pacientes que recibían tratamiento o profilaxis con aciclovir, ha revelado que es extremadamente rara una reducción en la sensibilidad viral a aciclovir en individuos inmunocompetentes y solo se ha encontrado con escasa frecuencia en individuos gravemente inmunodeprimidos, como aquellos que han sido sometidos a transplantes de órganos sólidos o médula ósea, pacientes que recibían quimioterapia para procesos malignos y personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La resistencia es normalmente debida a deficiencias fenotípicas de timidina kinasa lo que origina un virus con una profunda desventaja en el huésped natural. Se ha descrito con poca frecuencia una sensibilidad reducida a aciclovir como resultado de alteraciones, bien en la timidina kinasa del virus o bien en la ADN polimerasa. La virulencia de estas variantes se asemeja a la del virus tipo salvaje Propiedades farmacocinéticas Características generales

7 Después de la administración oral, valaciclovir presenta una buena absorción siendo rápida y casi completamente convertido a aciclovir y valina. Esta conversión es mediada probablemente por la valaciclovir hidrolasa, enzima aislada del hígado humano. La biodisponibilidad de aciclovir a partir de 1 g de valaciclovir es del 54% y no se ve reducida por el alimento. La biodisponibilidad de aciclovir a partir de 500 mg de valaciclovir dos veces al día, es 2,6 veces la obtenida tras la administración de 200 mg cinco veces al día de aciclovir El AUC diario de aciclovir tras la administración de Valaciclovir 1 g tres veces al día es 2 veces mayor que la esperada con aciclovir oral 800 mg 5 veces al día. La Cmax y el AUC diarios de aciclovir tras la administración de 500 mg de valaciclovir dos veces al día son más de 4 y 1,8 veces mayores respectivamente que las esperadas con aciclovir 200 mg cinco veces al día. La media de las concentraciones máximas de aciclovir es de μm (2,2-5,7 μg/ml) tras una dosis única de mg de valaciclovir, y se produce a un tiempo medio de 1,00-1,50 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas de valaciclovir son sólo el 4% de los niveles de aciclovir, se producen a un tiempo medio de 30 a 60 minutos después de la dosis y no son cuantificables a las 3 horas de administrada la dosis. Los perfiles farmacocinéticos de aciclovir y valaciclovir son semejantes después de la administración de dosis única y repetida. La unión de aciclovir a proteínas plasmáticas es muy baja (15%). La semivida de eliminación plasmática de aciclovir después de una dosis única y múltiple de valaciclovir es de, aproximadamente, 3 horas. Menos del 1% de la dosis administrada de valaciclovir se recupera en orina. Valaciclovir se elimina principalmente como aciclovir y el metabolito conocido de aciclovir, la 9- carboxi-metoximetil-guanina (CMMG), se elimina en orina. Características en pacientes La infección por herpes zóster y herpes simple no altera significativamente la farmacocinética de valaciclovir y aciclovir después de la administración oral de Valaciclovir Actavis. En pacientes con infección por VIH, las características farmacocinéticas y de disposición de aciclovir tras la administración oral de dosis únicas o repetidas de 1 g ó 2 g de valaciclovir no se alteran en comparación con sujetos sanos 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Mutagenicidad Los resultados de las pruebas de mutagenicidad in vivo e in vitro indican que es poco probable que valaciclovir posea riesgo genético para el hombre. Carcinogenicidad Valaciclovir no fue carcinogénico en bio-ensayos realizados en ratones y ratas Teratogenicidad: Valaciclovir no fue teratogénico en conejos. Se han observado malformaciones óseas esporádicas en fetos de ratas tras la administración de dosis de 400 mg/kg/día. Fertilidad: Valaciclovir no afectó la fertilidad en las ratas machos o hembras a las que se les administró la dosis por vía oral. 6. DATOS FARMACÉUTICOS

8 6.1. Lista de excipientes Núcleos: celulosa microcristalina povidona K30 estearato de magnesio Recubrimiento: Hipromelosa 3cP Hidroxipropilcelulosa Dioxido de titano E171 Macrogol PEG 400 Hipromelosa 50cP 6.2. Incompatibilidades No aplicable Período de validez 2 años 6.4. Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC Naturaleza y contenido del recipiente Blíster de PVC/Aluminio ó Frasco de HDPE Envases de 10, 14, 21, 28, 30, 42, 100, 500 comprimidos recubiertos con película No todos los envases pueden estar comercializados Instrucciones de uso/manipulación Ninguna especial. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi Hafnarfjörður Islandia 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Mayo FECHA DE LA APROBACIÓN/REVISIÓN DEL TEXTO

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