DUTASTERIDA. (Glaxo SmithKline)

Transcripción

1 DUTASTERIDA AVIDART (Glaxo SmithKline) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (G) SISTEMA GENITOURINARIO Y HORMONAS SEXUALES. - Grupo específico: G04CB. UROLÓGICOS. Agentes usados en hipertrofia prostástica benigna: Inhibidores de la Testosterona-5-alfa-reductasa. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). Reducción del riesgo de retención aguda de orina y de cirugía en pacientes con síntomas de moderados a graves de HBP. HIPERPLASIA BENIGNA DE PRÓSTATA La próstata es una glándula, que se sitúa por debajo de la vejiga urinaria de los hombres, rodeando la parte proximal de la uretra. Tiene un peso de aproximadamente 20 g y está constituida por dos partes; una interior (periuretral), de naturaleza glandular, y otra exterior, con contenido fundamentalmente fibromuscular. La principal función fisiológica de la próstata es producir el fluido seminal, aunque también parece ejercer otras actividades, como proteger a la vejiga y al resto del tracto urinario de las infecciones, entre otras. El tejido glandular de la próstata está dividido en tres zonas funcionalmente independientes. El carcinoma y la hiperplasia atípica afectan mayoritariamente a la zona periférica, en tanto que la zona preprostática es la más frecuentemente afectada por la hiperplasia benigna, la enfermedad más frecuente de la próstata. El proceso patológico de la hiperplasia benigna prostática implica en un aumento del número de células normales, no de su tamaño. El correspondiente incremento del tamaño total de la glándula conduce a una excesiva presión sobre la uretra proximal y ello dificulta la micción. Se pueden manifestar dos tipos básicos de síntomas de la hipertrofia prostática benigna: - Síntomas obstructivos: dificultad para comenzar la micción, reducción de la velocidad de micción, sensación de vaciado incompleto de la vejiga, incapacidad para detener bruscamente la micción y, ocasionalmente, retención urinaria completa. - Síntomas irritativos: nicturia 1, aumento de la frecuencia de micciones y urgencia de éstas. La hipertrofia prostática benigna es una enfermedad muy frecuente entre los hombres maduros. Suele comenzar en torno a los 40 años (edad en la que ya un 20% de los hombres la padecen). Más del 50% de los hombres mayores de 60 años presentan hipertrofia prostática sintomática, un tercio de los cuales necesitan 1 Micción frecuente o excesivamente abundante durante las horas nocturnas (generalmente, interrumpiendo el sueño).

2 tratamiento. Asimismo, más del 80% de los hombres mayores de 80 años presentan hipertrofia prostática. No se ha establecido una relación directa entre el aumento del tamaño prostático y los síntomas asociados a la hiperplasia benigna. Tampoco se conoce con exactitud la causa de la enfermedad pero parece estar estrechamente relacionada con la acción de la testosterona y, muy especialmente, con la de su metabolito biológico, la dihidrotestosterona (DHT) mucho más potente como andrógeno que la propia testosterona. Este metabolito es producido por acción del enzima 5α-reductasa. Aunque el papel de los andrógenos como factor causante es todavía hoy objeto de debate, es indudable que juegan un rol, al menos, facilitador del desarrollo de la hiperplasia benigna prostática. En realidad, los pacientes con hiperplasia prostática benigna no presentan niveles elevados de DHT, manteniéndose normales durante el envejecimiento, mientras que los niveles plasmáticos de testostorona disminuyen. Se han descrito dos isoformas del enzima 5α-reductasa. El tipo 1 está presente en la mayoría de los tejidos donde se expresa el enzima, siendo la forma predominante en las glándulas sebáceas. Por su parte, el tipo 2 es la isoenzima dominante en los tejidos genitales, incluyendo la próstata. Una de las cuestiones aparentemente contradictorias de la hiperplasia prostática benigna es que la reducción del tamaño de la próstata no necesariamente implica la resolución de los síntomas que acompañan a la enfermedad. Incluso en muchos pacientes los síntomas, especialmente los de carácter subjetivo, desaparecen o se atenúan de forma espontánea, sin necesidad de ningún tratamiento. El tratamiento del adenoma prostático benigno sigue siendo fundamentalmente quirúrgico, cuando la hiperplasia prostática benigna comienza a provocar problemas importantes (retención urinaria, infecciones urinaria frecuentes, hidronefrosis, etc). La prostatectomía, generalmente llevado a cabo de forma fácil, rápida y segura a través de la propia uretra (transuretral). Presenta una mortalidad muy baja, aunque plantea las incomodidades y complicaciones propias de toda intervención quirúrgica (infecciones, hemorragias, etc), amén de algunas posibles complicaciones de incidencia variable (disfunción eréctil, incontinencia urinaria, etc). Estas últimas, junto con la contraindicación quirúrgica, que afecta a un 20-30% de los pacientes, son las que han conducido al desarrollo de una terapéutica farmacológica eficaz. La terapia farmacológica es paliativa y está indicada en manifestaciones leves del cuadro, o para el alivio de la sintomatología a la espera de la intervención, o en pacientes donde la cirugía no esté indicada. Es un tratamiento crónico, cuyo efecto se pierde al ser suspendido. El desconocimiento de la etiología del cuadro supone un serio inconveniente para el desarrollo de tratamientos eficaces. Los actuales se basan en la consideración de que la disuria asociada a la hipertrofia prostática tiene dos componentes: uno estático derivado del aumento de tamaño de la glándula, y otro dinámico por aumento del tono del músculo liso del cuello de la vejiga y de la uretra intraprostática. En este sentido, se ha estimado que aproximadamente el 40% del total de la presión uretral en hiperplasia prostática benigna es debida a la activación de receptores α1 adrenérgicos. Esto ha determinado la sugerencia de emplear fármacos que bloqueen estos receptores (alfabloqueantes). De hecho, han demostrado incrementar

3 significativamente el flujo urinario en los pacientes tratados, obteniendo un efecto equivalente al 55% del conseguido con la prostatectomía. Estos fármacos presentan la ventaja de reducir la prevalencia de retención urinaria en los casos más avanzados. Por este motivo, se les considera preferibles en general a otros tratamientos farmacológicos de la hiperplasia benigna de próstata. Los alfabloqueantes adrenergicos disminuyen el tono muscular del conducto urinario, reduciendo el obstáculo dinámico a la evacuación de la orina. Los bloqueantes específicos α1 ofrecen la máxima eficacia con el mínimo de efectos colaterales. Los únicos comercializados en España exclusivamente con esta indicación son alfuzosina, tamsulosina y terazosina, pero se usan también los alfabloqueantes antihipertensivos. De hecho los alfabloqueantes que se toman una vez al día (doxazosina y terazosina) son más convenientes que la prazosina o la alfuzosina, que suelen requerir tres administraciones diarias. La tamsulosina es probablemente el alfabloqueante más experimentado en adenoma prostático, aunque todos parecen equiparables en eficacia y en efectos adversos. La acción antihipertensiva puede ser un beneficio adicional en los hipertensos. En pacientes normotensos el descenso de presión sanguínea es poco pronunciado. El tratamiento consigue un aumento significativo (comparado con placebo) del flujo urinario, y disminución de síntomas obstructivos y, en menor medida, de los irritativos. Las principales ventajas de los alfabloqueantes son: Efecto es relativamente rápido (2-3 semanas, tras alcanzar la dosis máxima). Son más eficaces a corto plazo que los inhibidores de la 5α-reductasa. El principal inconveniente es una incidencia relativamente alta (10%) de efectos secundarios cardiovasculares que obligan a un aumento progresivo de dosis. Existe también temor a que el efecto se pierda con el tratamiento continuado. La proliferación de tejido prostático parece dependiente de andrógenos, en especial de la dihidrotestosterona. Esta hormona se produce dentro de la próstata a partir de testosterona exógena. El enzima que lleva a cabo la transformación es la 5α-reductasa. Este enzima permite la conversión, en la próstata, de testosterona a dihidrotestosterona, mucho más potente que su antecesor. De hecho, la dihidrotestosterona es el principal andrógeno intracelular. La observación de que una deficiencia genética del enzima resultaba en retraso en el desarrollo de la próstata ha llevado a la introducción en terapéutica de inhibidores de la 5a-reductasa, de los cuales el único comercializado era hasta ahora la finasterida. El medicamento induce una deficiencia de dihidrotestosterona (DHT) sin afectar los niveles de testosterona, con lo cual no se manifiestan algunos los efectos secundarios característicos de la inhibición androgénica. Actúa de forma selectiva sobre el tipo 2 de la 5α-reductasa, mostrando una mucho menor afinidad hacia el tipo 1. Reduce en un 70% los niveles de DHT en suero y en más del 85% en la próstata. La DHT restante en la próstata parece ser consecuencia de la actividad del tipo 1 de 5α-reductasa. La finasterida produce una disminución del tamaño de la próstata del orden del 20-25% y con ello la reducción del obstáculo estático a la evacuación. Se produce disminución significativa de la sintomatología y aumento del flujo urinario. Parece ser más efectiva en hombres con próstatas grandes. Las ventajas de la finasterida son

4 Los efectos adversos parecen mínimos. La acción se mantiene al menos tres años. Permite retrasar la necesidad de realizar una prostatectomía. En este sentido, estudios a largo plazo (4 años) han mostrado una reducción del 55% en el número de pacientes operados (prostatectomía) cuando son tratados con finasterida (en relación a placebo). Sus inconvenientes son: Tarda varios meses en manifestarse el efecto. Produce una reducción del 50% en los niveles plasmáticos de PSA (antigeno específico de próstata), lo que puede interferir con el diagnóstico de procesos prostáticos malignos. Al ser independientes los efectos de finasterida y alfabloqueantes, existe la posibilidad de que sean aditivos, pero algunos ensayos clínicos bien controlados de tratamientos combinados no han demostrado un efecto aditivo significativo. No obstante, hay datos modernos que apoyan claramente el uso combinado. La terapia hormonal del adenoma prostático benigno se basa en el hecho de que el desarrollo de las partes glandular y fibromuscular de la próstata es estimulado por gonadotropinas y andrógenos. Por ello, se han empleado superagonistas de la gonadorrelina (buserelina, leuprorelina, nafarelina, etc), cuya administración repetida es capaz de anular la liberación de gonadotropinas desde la hipófisis, reduciendo con ello la producción de testosterona en los testículos (se trata, de hecho, de una ablación testicular "química"). Se han obtenido resultados interesantes con leuprorrelina, cuyo uso es capaz de reducir en un 60% el volumen prostático. Sin embargo, los efectos adversos son numerosos (impotencia, disminución de la líbido, etc), requieren administración parenteral o intranasal, que los hacen poco apropiados para la hiperplasia benigna de próstata y, sobre todo, la próstata vuelve a incrementar su volumen tras la suspensión del tratamiento. Algo similar sucede con los antagonistas de los receptores de andrógenos (antiandrógenos), como la flutamida. Su toxicidad es importante. Por estos motivos, los superagonistas y los antiandrógenos son reservados para el tratamiento del carcinoma de próstata. Hay una serie de preparados de origen vegetal que proceden de la medicina popular. Están comercializados en España los extractos de Pygeum africanum y de Serenoa repens, pero se usan también preparados de semilla de calabaza y de diversos pólenes. La acción de estos productos se debe básicamente al contenido en compuestos esteroídicos de acción antiandrogénica. Los extractos vegetales tienen menos ensayos bien controlados que los medicamentos descritos antes. De todas formas hay algunos estudios clínicos controlados, tanto con Pygeum africanum como con Serenoa repens. Concretamente, la evidencia contrastada sugiere que Serenoa repens es capaz de mejorar de forma significativamente superior al placebo los síntomas urológicos (urgencia y nocturia) y el flujo urinario. Asimismo, produce resultados similares a los obtenidos con finasterida, con una incidencia de efectos adversos inferior a esta última. Por lo que se refiere a Pygeum africanum, los datos clínicos indican una reducción media en torno al 20% en la nocturia, mientras que el volumen urinario residual es

5 reducido en torno al 25%, incrementándose en esa misma proporción el flujo máximo urinario, todo ello en relación al placebo. La incidencia de efectos adversos se sitúa en el mismo nivel que el placebo. ACCIÓN Y MECANISMO Dutasterida es un inhibidor del enzima 5α-reductasa, utilizado en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata. Se trata de un inhibidor dual del enzima, capaz de actuar sobre las dos isoformas (tipos 1 y 2) de la 5α-reductasa, enzima responsable de la transformación biológica en los seres humanos de testosterona a dihidrotestosterona, principal forma hormonal androgénica en muchos de los tejidos. Provoca una intensa reducción de los niveles, tanto séricos como prostáticos, de dihidrotestosterona (DHT). La reducción intensa (85%) se produce ya desde la primera semana, alcanzando un 90% en la segunda. Con tratamiento continuado, a dosis terapéuticas, los descensos medios alcanzados al cabo de un año son del 94%, y del 93% al segundo año. En contraposición, los niveles medios de testosterona ascienden en torno al 20%. Las consecuencias clínicas de la reducción de los niveles de DHT consisten en una reducción media del 24 en el volumen de la próstata, tras un año de tratamiento, manteniéndose durante al menos dos años de tratamiento. Igualmente, se observa una reducción media del 18% en el volumen de la zona de transición prostática. Todo ello conduce a una reducción de los síntomas asociados al adenoma prostático, reduciendo el riesgo de retención aguda de orina y de cirugía asociada a la hiperplasia prostática. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO Dutasterida es un inhibidor dual de las dos isoformas conocidas (1 y 2) de la 5α-reductasa. Está estrechamente relacionada, tanto química como farmacológicamente, con la finasterida, si bien esta última es un inhibidor selectivo del tipo 2 de 5αreductasa. Ambos fármacos, dutasterida y finasterida, están químicamente relacionados con la testosterona, por lo que compiten con ella por ser sustratos del enzima, aunque aquellas actúan bloqueando a este último. Las diferencias entre dutasterida y finasterida afectan exclusivamente a una fracción lateral de la molécula. Ambos sustituyentes, tert-butilo en la finasterida y 2,5di(trifluorometil)fenilo en la dutasterida, son agrupamientos voluminosos, si bien el carácter aromático adicional que presenta el sustituyente de la dutasterida se relaciona con una mayor capacidad de bloqueo enzimático. EFICACIA CLÍNICA

6 La eficacia y seguridad clínicas de la dutasterida han sido adecuadamente contrastadas en ensayos clínicos controlados con placebo. Mayoritariamente, los parámetros utilizados como criterios primarios de eficacia han consistido en el Índice de Síntomas de la Asociación Urológica Americana (AUA-SI) 2, el Flujo Urinario Máximo (Qmax) 3 y la incidencia de retención aguda de orina y de cirugía relacionada con la hiperplasia prostática benigna. Un conjunto de 4325 hombres (de los que finalizaron el estudio 2951, un 68%) con síntomas moderadamente graves o graves (AUA-SI >12 puntos, Qmáx < 15 ml/s y volumen prostático >30 cm 3 ), fueron incluidos en tres ensayos clínicos idénticos, siendo aleatoriamente distribuidos para recibir de dutastarida (0,5 mg/24 h) o placebo en forma doblemente ciega, durante 24 meses. Al final del estudio los niveles séricos de dihidrotestosterona (DHT) habíando disminuido en una media del 90% (mediana del 94%), mientras que los volúmenes de la próstata y de la zona de transición experimentaron una reducción media del 26% y 20%, respectivamente. Los síntomas comenzaron a disminuir de forma significativa a partir del tercer mes de tratamiento, alcanzando una reducción media de 4,5 puntos (21%) a los 24 meses. El Qmax mejoró desde el primer mes de tratamiento, con un incremento de 2,2 ml/s al final. La reducción del riesgo de retención urinaria aguda fue del 57% y el de intervención quirúrgica relacionada con la hiperplasia prostática fue del 48%. En un estudio realizado sobre 327 pacientes con hiperplasia prostática benigna, se les sometió a un tratamiento conjunto durante 24 semanas con dutasterida (0,5 mg/día) y tamsulosina (0,4 mg/día). Finalizado este periodo, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a un tratamiento de continuación (dutasterida/tamsulosina) o de dutasterida sola (con placebo), durante otras 12 semanas. El 77% de los pacientes que recibieron dutasterida sola en las 12 semanas finales mantuvieron o incluso mejoraron sus síntomas relacionados con la hiperplasia prostática. Este porcentaje fue superior (84%) entre los pacientes menos inicialmente menos graves. Sin embargo, en los pacientes con mayor índices de gravedad, el 43% de los tratados al final solo con dutasterida empeoraron su condición, frente a un 14% de los que mantuvieron la asociación dutasterida/tamsulosina. La incidencia de efectos adversos en los pacientes tratados es del 20%, si bien la mayor parte son de carácter leve y transitorio. Mayoritariamente, consistieron en efecto relacionados con el aparato genitourinario, con un 6% de casos de impotencia sexual, un 4% de reducción de la libido y 2% con trastornos de la eyaculación. Se ha descrito un 1,3% de casos de ginecomastia. ASPECTOS INNOVADORES Dutasterida es un inhibidor del enzima 5α-reductasa, que ha sido autorizado para el tratamiento de los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de 2 Consiste en un cuestionario de siete preguntas sobre síntomas relacionados con la hiperplasia prostática benigna, con valor máximo de 35 puntos (el urólogo asigna entre 0 y 5 puntos por pregunta). 3 El Qmax normal es igual o superior a 15 ml/s.

7 próstata (HBP) y para reducir el riesgo de retención aguda de orina y de cirugía en pacientes con síntomas de moderados a graves de HBP. Se trata de un inhibidor dual del enzima, capaz de actuar sobre las dos isoformas (tipos 1 y 2) de la 5α-reductasa, enzima responsable de la transformación biológica en los seres humanos de testosterona a dihidrotestosterona, principal forma hormonal androgénica en muchos de los tejidos. Está estrechamente relacionada, tanto química como farmacológicamente, con la finasterida, si bien esta última es un inhibidor selectivo del tipo 2 de 5α-reductasa. Provoca una intensa reducción de los niveles, tanto séricos como prostáticos, de dihidrotestosterona (DHT). En contraposición, los niveles medios de testosterona ascienden, aunque en mucha menor medida. Las consecuencias clínicas de la reducción de los niveles de DHT consisten en una reducción en el volumen de la próstata, reducción que se mantiene durante al menos dos años de tratamiento. Igualmente, se observa una reducción en el volumen de la zona de transición prostática. Todo lo cual se traduce en a una disminución de los síntomas asociados al adenoma prostático, reduciendo significativamente el riesgo de retención aguda de orina y de cirugía asociada a la hiperplasia prostática. Presenta un perfil de efectos adversos aceptable, esperable en función de su comportamiento farmacológico. Es obvia la relación de la dutasterida con la finasterida. Lamentablemente, no se dispone de estudios clínicos directamente comparativos entre ambos fármacos, para saber cuál es el papel de cada uno de ellos en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. En cualquier caso, los datos clínicos disponibles, en paralelo, parecen mostrar una similar respuesta clínica y toxicológica para ambos fármacos. A falta de determinar cuál podría ser la posible ventaja diferencial de la inhibición de las dos isoformas de la 5α-reductasa, no parece que existan diferencias cinéticas sustanciales entre dutasterida y finasterida, dado que ambas son administradas por vía oral una sola vez al día. Tampoco parece que existan diferencias significativas en el perfil de interacciones de ambos fármacos y ninguno de ellos afecta al citocromo P450.

8 OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio Año Finasterida Proscar Merck Sharp & Dohme 1993 COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis diarias y coste Dutasterida Finasterida Dosis adulto 0,5 mg/24 h 5 mg/24 h Coste anual adultos 425,10 369,43 VALORACIÓN DUTASTERIDA AVIDART (Glaxo SmtihKline) Grupo Terapéutico (ATC): G04CB. UROLÓGICOS. Agentes usados en hipertrofia prostástica benigna: Inhibidores de la Testosterona-5-alfa-reductasa Indicaciones autorizadas: Tratamiento de los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). Reducción del riesgo de retención aguda de orina y de cirugía en pacientes con síntomas de moderados a graves de HBP VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - Andriole GL, Kirby R. Safety and tolerability of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur Urol. 2003; 44(1): Barkin J, Guimaraes M, Jacobi G, Pushkar D, Taylor S, van Vierssen Trip OB. Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following initial combination therapy with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride. Eur Urol. 2003; 44(4): Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H. Dihydrotestosterone and the concept of 5alpha-reductase inhibition in human benign prostatic hyperplasia. World J Urol. 2002; 19(6): Brown CT, Nuttall MC. Dutasteride: a new 5-alpha reductase inhibitor for men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract. 2003; 57(8): Dull P, Reagan RW Jr, Bahnson RR. Managing benign prostatic hyperplasia. Am Fam Physician. 2002; 66(1): Foley CL, Kirby RS. 5 alpha-reductase inhibitors: what's new? Curr Opin Urol. 2003; 13(1): O'Leary MP, Roehrborn C, Andriole G, Nickel C, Boyle P, Hofner K. Improvements in benign prostatic hyperplasia-specific quality of life with dutasteride, the novel dual 5alpha-reductase inhibitor. BJU Int. 2003; 92(3): Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, et al; ARIA3001 ARIA3002 and ARIA3003 Study Investigators. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology. 2002; 60(3): Wilt T, Ishani A, Mac Donald R, Rutks I, Stark G. Pygeum africanum for benign prostatic hyperplasia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. - Wilt T, Ishani A, Mac Donald R. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.