11 Número de publicación: Int. Cl.: 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 31/6 (06.01) A61K 31/18 (06.01) A61P 13/08 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Combinación farmacéutica para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna o para la prevención a largo plazo de la retención urinaria aguda. Prioridad: DE DE Titular/es: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. 216 Ingelheim am Rhein, DE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Baiker, Wolfgang y Mehlburger, Ludwig 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Combinación farmacéutica para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna o para la prevención a largo plazo de la retención urinaria aguda. Campo de la invención La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica adecuada para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (BPH, del inglés benign prostatic hyperplasia ) o para la prevención a largo plazo de la retención urinaria aguda. Antecedentes de la invención La BPH, un crecimiento benigno no canceroso de la próstata, es una enfermedad bien conocida en los hombres, que generalmente requiere atención médica a partir de la edad de 0 años para arriba. Aproximadamente el 0% de todos los hombres de más de 0 años y el 9% de todos los hombres de más de 70 años se ven afectados por ella. Generalmente, la BPH es una condición progresiva que en casos graves puede poner en peligro la función renal y requerir una intervención quirúrgica. El número de pacientes sin tratar abarca a más de 37 millones en todo el mundo. Generalmente se considera que los síntomas de caudal y vaciado reducido (obstruido) de la BPH son causados por dos factores principales, la glándula prostática aumentada (componente estático), y el tono del músculo suave del estroma y de la uretra (componente dinámico). Los síntomas de almacenamiento (irritantes) han sido asociados a una disfunción de la vejiga producida por la obstrucción del flujo de salida. El crecimiento y el tono de la próstata comprenden o abarca la uretra, provocando síntomas de bloqueo uretral y conduciendo posiblemente a la retención urinaria. La próstata consiste en conductos glandulares epiteliales dentro del estroma fibromuscular. El crecimiento hiperplástico de la próstata comienza a la edad aproximada de años en las partes de la glándula localizadas periuretralmente, la así llamada zona de transición. Aparte de los efectos de la edad, las hormonas androgénicas constituyen un estímulo crucial para el crecimiento en la regulación post-pubertad del volumen de la glándula. En la próstata normal, la enzima α-reductasa de las células epiteliales convierte la hormona androgénica testosterona (T) en dihidrotestosterona (DHT). La DHT, un metabólico androgénico activo de la próstata, se une a receptores citoplasmáticos y es transportada al interior del núcleo celular, en el que inicia ARN y síntesis de proteínas y replicación celular. Se supone que la BPH se produce en respuesta a los efectos de la DHT con la edad sobre la próstata y a los cambios en el estroma y las células epiteliales (Steers, Zorn, Dis. Mon., 41 (7): (199)). Los cambios dependientes de la edad en las concentraciones de suero del circuito regulador hormonal como un todo (LH, FSH, SHGB, T y DHT) y de otras hormonas que pueden afectar este circuito regulador (estrógenos, prolactina, derivados de la testosterona), han sido investigados como posibles causas. Sin embargo, no existe correlación entre los cambios hormonales dependientes de la edad en el suero y las concentraciones intraprostáticas de hormonas. Por tanto, está claro que la próstata por sí misma es la responsable de la regulación del entorno hormonal. Los puntos de ataque posibles para controlar el entorno hormonal intraprostático son la α-reductasa (es decir, el metabolismo andrógeno), la expresión receptora de hormona en el epitelio y estroma, los estrógenos y otras hormonas, y especialmente su isoforma tipo 2. Además, numerosos factores de crecimiento peptidal tienen un efecto paracrino o autocrino sobre el metabolismo local en los diversos compartimentos de la glándula, por medio de lo cual se puede desplazar el equilibrio de la cinética celular entre la proliferación y la muerte celular programada. Los síntomas clínicos de la BPH comprenden tanto a síntomas de bloqueo (vaciado, obstrucción) (por ejemplo, dudas a la hora de comenzar a orinar, caudal débil o interrumpido, retención urinaria post-vaciado, retención urinaria aguda (AUR, del inglés acute urinary retention ), corte del flujo de orina) que dan resultan directamente de la constricción del cuello de la vejiga y de la uretra prostática debido a la próstata hiperplástica; como también a síntomas de almacenamiento (irritantes) de un tracto urinario inferior irritado (por ejemplo, frecuencia urinaria aumentada, nicturia, disuria, urgencia, incontinencia urinaria, uresiestesis). Sin tratar, la BPH puede conducir a serias complicaciones del tracto urinario y de los riñones tales como por ejemplo la retención urinaria aguda y la hidronefrosis (uronefrosis). El hidrocloruro de tamsulosina es un bloqueador de receptor α, un antagonista selectivo de adrenoceptor α 1, y se usa como monosustancia para tratar los síntomas funcionales de la hiperplasia prostática (BPH) o los síntomas de tracto urinario inferior (LUTS, del inglés lower urinary tract symptoms ) asociados a la hiperplasia prostática (BPH). La tamsulosina mejora tanto los síntomas de almacenamiento como los de vaciado en pacientes de BPH mediando en el componente dinámico de los LUTS. El inicio de la acción es rápido y mantenido en el tratamiento a largo plazo independientemente del tamaño de la próstata. La necesidad de cirugía de BPH y de caracterización (principalmente debido a la AUR) se retrasa significativamente. La síntesis de tamsulosina y de sus sales de adición ácidas fue descrita en primer lugar en la Patente Europea Nº EP 34432, a la que se hace referencia aquí. 2

3 Por ejemplo, se describe una formulación adecuada de liberación sostenida en la Patente de EE.UU. Nº , a la que también se hace referencia. 1 Los inhibidores de α-reductasa, y especialmente los inhibidores de la isoforma de tipo 2 de la enzima, también son usados para tratar BPH. Los inhibidores de α-reductasa pueden reducir las próstatas agrandadas benignamente (el componente estático de la BPH) y por consiguiente reducen los síntomas de almacenamiento y de vaciado en una determinada extensión. El inicio de la acción es retardado pero a largo plazo el riesgo de retención urinaria aguda y la necesidad de cirugía de BPH pueden ser reducidos. Ejemplos de tales inhibidores son los compuestos descritos en la Patente de EE.UU. Nº , EP 28382, EP y WO 9/7927, y más específicamente los compuestos denominados finasteride (descrito por ejemplo en el documento EP 96 y en la Patente de EE.UU. Nº ) y dutasteride (descrito por ejemplo en el documento WO 9/7927). Otros compuestos adicionales que presentan actividad de inhibición de α-reductasa de tipo 2 pueden ser determinados usando el ensayo descrito en el Ejemplo 3 del documento WO 9/284. Sumario de la invención La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que contiene tamsulosina y un inhibidor de αreductasa de la testosterona, finasterida. La combinación de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, la combinación de acuerdo con la invención de tamsulosina, o de una sal de adición ácida suya, particularmente de hidrocloruro de tamsulosina, y de un inhibidor de α-reductasa, particularmente un inhibidor de la isoforma de tipo 2 de esta enzima, es adecuada para la terapia en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y ofrecerá beneficios adicionales en comparación con cada monoterapia. En una realización adicional preferida de acuerdo con la presente invención, la combinación de tamsulosina y finasteride es especialmente adecuada para la terapia a largo plazo en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. En otra realización preferida, la combinación de acuerdo con la invención contiene ambas sustancias activas en una formulación que contiene entre 0,1 y 0,8 mg de hidrocloruro de tamsulosina y entre 0,3 y 8 mg del inhibidor de α-reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente. sólida que contiene de 0,1 a 0,8 mg de hidrocloruro de tamsulosina y de 0,3 a 8 mg del inhibidor de α-reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente. En otra realización preferida, la combinación de acuerdo con la invención contiene ambas sustancias activas en una formulación que contiene entre 0,2 y 0,6 mg de hidrocloruro de tamsulosina y entre 0,3 y 8 mg del inhibidor de α-reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente. que contiene entre 0,2 y 0,6 mg de hidrocloruro de tamsulosina y de 0,3 a 0, mg del inhibidor de α-reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente y pueden estar en una forma de dosis sólida. que contiene entre 0,2 y 0,6 mg de hidrocloruro de tamsulosina y de 0,3 a 8 mg del inhibidor de α-reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente y pueden estar en una forma de dosis sólida. Los siguientes ejemplos de formulaciones también pretenden ilustrar la invención. Una formulación que contiene entre 0,1 y 0,8 mg de hidrocloruro de tamsulosina y entre 1 y 8 mg de finasteride. Una formulación que contiene entre 0,1 y 0,6 mg de hidrocloruro de tamsulosina y entre 1 y 8 mg de finasteride. Una combinación farmacéutica que contiene de 0,2 a 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina y entre 1 y 8 mg de finasteride. Una formulación que contiene entre 0,1 y 0,8 mg de hidrocloruro de tamsulosina y entre 0,3 y 0, mg de finasteride. 6 Una formulación que contiene entre 0,1 y 0,6 mg de hidrocloruro de tamsulosina y entre 0,3 y 0, mg de finasteride. Una combinación farmacéutica que contiene de 0,2 y 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina y entre 0,3 y 0, mg de finasteride. 3

4 Estos ejemplos de formulaciones pueden estar en la forma de una forma de dosis farmacéutica sólida y pueden ser administradas oralmente. 1 Las preparaciones convencionales adecuadas incluyen, por ejemplo, vehículos y/o diluyentes convencionales inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol de cetilestearilo, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como la grasa dura o mezclas adecuadas de ellos, incorporados en preparaciones galénicas convencionales tales como pastillas lisas o recubiertas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente en una amplia variedad de diferentes formas de dosis: por ejemplo, pueden ser formuladas junto con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de pastillas, cápsulas, tabletas, rombos, caramelos duros, polvos, suspensiones acuosas, elixires, jarabes y otros similares. Los vehículos de este tipo comprenden, por ejemplo, rellenos o diluyentes sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las formulaciones orales de este tipo pueden estar adecuadamente edulcoradas y/o aromatizadas con diversos agentes usados habitualmente para este propósito. Generalmente, las sustancias activas están presentes en formas de dosis oral de este tipo en concentraciones que oscilan entre aproximadamente 0,% en peso y aproximadamente 90% en peso, referido al total de la composición, en cantidades suficientes para producir las unidades de dosis deseadas. Otras formas de dosis para las sustancias activas incluyen formulaciones para la liberación controlada y dispositivos que son bien conocidos por los especialistas de la técnica. Preferiblemente, las dos sustancias activas son presentadas en una formulación de liberación retardada. 2 3 Dentro del significado de la presente invención, las dos sustancias activas pueden estar presentes tanto en la misma formulación como en dos formulaciones separadas. En el último caso, las formulaciones que contienen las sustancias pueden ser administradas simultánea o secuencialmente. De acuerdo con la invención, la expresión terapia a largo plazo denota una aplicación médica de la combinación de dos sustancias activas en una o más formulaciones durante al menos 3 meses o más. La combinación de acuerdo con la invención parece ser especialmente adecuada para el tratamiento de pacientes con una próstata especialmente agrandada y que sufren los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) y/o que tienen un perfil de riesgo aumentado, que ha de definirse, para la progresión de la enfermedad, tal como la prevención a largo plazo de la retención urinaria aguda (AUR)

5 REIVINDICACIONES Combinación farmacéutica de tamsulosina, o una sal de adición ácida suya, y finasteride. 2. Combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene hidrocloruro de tamsulosina. 3. Combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque tamsulosina y/o finasteride están presentes en forma de formulación de liberación prolongada. 4. Combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque tamsulosina o una sal de adición ácida suya, y finasteride están presentes en la misma formulación.. Combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque tamsulosina o una sal de adición ácida suya, y finasteride están presentes en formulaciones separadas. 6. Combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. 7. Combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento a largo plazo de la hiperplasia prostática benigna. 8. Combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a para la prevención a largo plazo de la retención urinaria aguda