EFICACIA Y SEGURIDAD DE TADALAFILO 5MG/ DÍA EN VARONES CON LUTS/HPB CON Y SIN DISFUNCIÓN ERÉCTIL

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1 EFICACIA Y SEGURIDAD DE TADALAFILO 5MG/ DÍA EN VARONES CON LUTS/HPB CON Y SIN DISFUNCIÓN ERÉCTIL ADOLFO CASABÉ LUTS/HPB Y DISFUNCIÓN ERÉCTIL Mecanismo Fisiopatológico en Común LUTS Disminución de la capacidad vesical Una fisiopatología en común. Es posible un tratamiento en común? HIPÓXIA + Incremento de señales neurológicas aferentes Repercusión funcional sobre el tejido cavernoso, vesical, prostático y uretral Mecanismo fisiopatológico en común (consecuencias funcionales) DE Contracción del músculo liso del cuello vesical y uretroprostatico Contracción del esfínter estriado Contracción del músculo liso de los cuerpos cavernosos Nervio Cavernoso Músculo Liso Isoenzimas PDE5 Proteína kinase G Disminución de Ca + IPDE5 Vejiga Uretra Próstata Guanilato ciclasa GTP cgmp ipde5 Rol de los ipde5. PDE5 5 GMP Relajación del Músculo liso Erección Incrementan la conducción nitrinérgica Atenúan la hiperactividad autonómica simpática Favorecen la miorelajación prostática vesical y vascular Mejoran la oxigenación tisular LUTS/HPB y DE un tratamiento en común. Acción Vascular. Inhiben la adhesión leucocitaria Adaptado de: Andersson K et al. Neurourol Urodyn.. 4 VOLUMEN NÚMERO 3

2 Hipoxia + Incremento de señales neurológicas aferentes Fibras mielínicas (A-delta) Fibras amielínicas (fibras C) Las neuronas aferentes vesicales sintetizan Óxido Nítrico Impulsos neurológicos aferentes fisiológicos. De Groat WC et al. Handb Exp Pharmacol. 9. Incremento del factor de crecimiento nervioso provoca hiperactividad vesical atenuada por los ipde5. A. Perfusión prostática basal durante el llenado vesical en paciente con STUI. B. Perfusión prostática durante el llenado vesical bajo Tamsulosina,4mg. Los datos sugieren fuertemente que los STUI se asocian a isquemia crónica de la próstata y la vejiga y que el incremento de la perfusión de los alfabloqueantes explicaría su efecto terapéutico. Pinggera G et al. BJU. 7. En la vejiga con signos de hipertrofia secundaria o OIV. Incremento de los impulsos neurológicos aferentes. Acción Neurológica. Steers WD et al. J Clin Invest. 99. Steers WD J Urol REVISTA LATINOAMERICANA DE MEDICINA SEXUAL - ReLAMS 5

3 EFICÁCIA Tadalafilo 5mg/día en pacientes con LUTS/HPB El Tadalafilo alivia los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) secundario a la hiperplasia prostática benigna (HPB). Estudio Fase para determinar la dosis: grupo placebo (n = 38) y grupo tadalafilo (n = 43). Todos los pacientes recibieron placebo durante 4 semanas, obteniendo así los valores basales del y de la Flujometía: Un grupo pasó a tadalafilo 5 mg/ 6 semanas + otras 6 semanas con mg. El otro grupo continuó siempre con. Qué parámetros clínicos utilizamos para evaluar la respuesta al tratamiento? (promedio ± error estándar) 5mg } mg Tadalafilo } P <, Semana 4 Visita n = () n = (Tadalafilo) Relato subjetivo del paciente Uroflujometría Estudio fase (grupo placebo, n = 38 y grupo tadalafilo, n = 43). Mejoría sintomática en el con 5mg de Tadalafilo estadísticamente significativa a la 6ta semana. - Escore Internacional de Sintomas Prostáticos Caída del desde el inicio del Estudio. Semana 6 Semana -3,9-4,5 5 mg -6,* mg -7,* *P <, El Tadalafilo alivia los STUI/HPB. Mc Vary et al. J Urol VOLUMEN NÚMERO 3

4 Identificación en el periodo de intervalo en el periodo de estudio Periodo de tratamiento diário, N = Tadalafilo,5 mg diário, N = 8 Tadalafilo 5 mg diário, N = Identificación / Controlado Intervalo estudio Periodo de Tratamiento Estudio Abierto Periodo de Extensión Tadalafilo mg diário, N = 6 Tadalafilo mg UvD -8 sems (visita ) -4 sems (visita ) Randomización (visita 3, LB*) Tadalafilo mg diário, N = 9 4 sems (visita 4) 8 sems (visita 5) sems (visita 6) Tadalafilo mg UvD Tadalafilo 5mg UvD Tadalafilo.5mg UvD Tadalafilo 5 mg/dia / día -QoL -QoL -QoL -QoL -QoL IIEF GAQ Semana -8 Visita Randomización UvD = una vez al día /7* 8 9 * LB = Línea de base Estudio fase, de semanas, para determinar la dosis. Diseño del estudio con plan de los eventos. Promedio de la alteración del de la línea de base hasta el final Línea de base Sem. 4 Sem. 8 Sem. Promedio del 5 5 Semana Visita Tamaño de la Muestra Estudio con Tad.5 Tad 5. Tad. Tad. Línea de Base Extensión del Estudio Abierto Alteración en la CV al final promedio (DEs) Tad 5, -, (5,3) Tad 5, -,5 (5,) Tad 5., (5,4) Tad 5. -, (5,8) Tad 5.,8 (6,4) Al final, n=46 (LOCF) CAIDA SIGNIFICATIVA DEL DEL GRUPO PLACEBO AL PASAR A 5MG. EN CAMBIO, NO HUBIERON ALTERACIONES SIGNIFICATIVAS AL BAJAR LA DOSIS DE O MG a 5 MG Antes y Durante el período de extensión abierto de un año de duración. Resultados. El Tadalafilo fue significativamente superior al para aliviar los síntomas urinarios..la dosis de 5 mg resultó ser significativamente superior a la de,5mg. CV = calidad de vida; DEs = desviación estándar; Tad = tadalafilo; LOCF = observación más reciente realizada. Donatucci C et al. BJU Int.. 3. No se observaron cambios clínicos sustanciales con dosis mayores ( y mg). Sem. = semana; Tad = tadalafilo. Roehrborn CG et al. J Urol. 8. REVISTA LATINOAMERICANA DE MEDICINA SEXUAL - ReLAMS 7

5 Objetivo Valorar el inicio de la eficacia del Tadalafilo y la percepción de los pacientes y médicos sobre los cambios en los síntomas urinários. Alteraciones del promedio de los LS con respecto a LB en la Pontuación Total de los P <,5 Duración del Tratamiento (semanas) LS = cuadrados mínimos; LB = línea de base. Percepción de pacientes y médicos. Tadalafilo 5 mg (N = 6) (N = 64) Total Alteración del promedio de los LS respecto a LB Total Diferencia del promedio de los LS respecto al placebo Tadalafilo 5 mg Tamsulosino,4 mg /Final Duración del Tratamiento (semanas) IPS Tadalafilo 5 mg Tamsulosina,4 mg Tadalafilo 5 mg (N = 64) n/n (%) (N = 6) n/n (%) valor de p LS = cuadrados mínimos; = International Prostate Symptom Score. PGI-I Mejor 9 de 58 (57,6) 5 de 55 (74,),3 Uroflujometría. Sin alteración Peor 57 de 58 (36,) de 58 (6,3) 3 de 55 (9,4) de 55 (6,5) (n=7) Tadalafilo 5 mg (n=7) Tamsulosina,4 mg (n=68) CGI-I,9. ml/s: n = 47 n = 56 n = 44 Mejor Sin alteración Peor 87 de 58 (55,) 59 de 58 (37,3) de 58 (7,6) de 55 (7,) 36 de 55 (3,) 9 de 55 (5,8) Línea de base Alteración del promedio,5 ± 4,, ± 4,8 9,9 ± 3,6,4 ± 5,5 9,4 ± 3,3, ± 4, Más del 7% de los pacientes y de los médicos percibieron mejoría sintomática en el grupo con Tadalafilo 5mg una vez al día. Porst H, Casabé A et al. Eur Urol.. Alteración de la mediana Valor de p vs placebo,3 -,6,6,9,4 Oelke et al. Eur Urol.. 8 VOLUMEN NÚMERO 3

6 Es comparable Tadalafilo 5mg una vez al día con las otras moléculas para tratar pacientes con LUTS/HPB? Que características tenían los pacientes en los estudios más representativos? Estudio MTOPS Combat LVHG 3,4 Peso o Flujo Prostático pontuación AUA Máximo ± ± ± ,9 6,6 7,3,5,9,3 = International Prostate Symptom Score; MTOPS = Medical Therapy of Prostatic Symptoms; Combat = Combination of Avodart and Tamsulosin; LVHG = estudio para determinar la dosis. Cambios en el de acuerdo a criterios de severidad. Criterio Edad > 65 anos 6 Uso prévio de alfa-bloqueantes * P <,5 N Tadalafilo 5mg ,3-5,4* -5, -,6-7,9* -5,7* Análisis del próprio autor de los diferentes estudios clinicos Fase 3. Beneficios complementarios de Tadalafilo 5mg una vez al día durante el tratamiento de pacientes con LUTS/HPB.. Mc Conell JD et al. N Engl J Med. 3.. Roehrborn CG et al. Eur Urol Roehrborn CG et al. J Urol Donatucci, CF et al. BJU Int.. Resultados a meses. o Puntuación AUA Flujo Máximo Doxazosina ml Finasterida MTOPS Dutasterida , +,8ml + 3,6ml +,5ml Incremento del IIEF- FE en pacientes con LUTS/HPB. Criterio de severidad N Tadalafilo Tamsulosina Combat - 4,5-5,6 +,9ml +ml Edad > 65 anos 76 7,7 ±,,6 ±, 5, ±,* 6,4 ±,* 3,4 5 Tadalafilo - 5 +,6ml (sem) PSA,5,8 ±, 6, ±,*. Estudio MTPOS: Mc Conell JD et al. N Engl J Med. 3.. Estudio Combat: Roehrborn CG et al. Eur Urol.. 3. Estudio LVHG: Roehrborn CG et al. J Urol Estudio LVHG: Donatucci CF et al. BJU Int.. 5. Oelke et al. Eur Urol.. Uso de alfa-bloqueantes * P <,5 7,9 ±, 4, ±,* Porst H et al. Eur Urol. 9. REVISTA LATINOAMERICANA DE MEDICINA SEXUAL - ReLAMS 9

7 6 puntos B 8 Tadalafilo Alteración del promedio de los LS respecto a la LB Tadalafilo.5mg Tadalafilo 5mg Alteración en los (de la Línea de base al Final) (n=),5 mg (n=8) 5 mg (n=) mg (n=6) mg (n=8) Subgrupo / interacción valores de p,35 /, / Final Semanas después de la línea de base Alteración en los QoL (de la Línea de base al Final) Alteración en el (de la Línea de base al Final), -,3 -,6 -,9 -, -,5, -,3 -,6 -,9 -, -,5 -,8 Hombres con DE Hombres sin DE N =.58,9 /,773,753 /,85 Estudio Fase para determinar dosis. LS = cuadrados mínimos; LB = línea de base; IIEF-FE = International Index of Erectile Function-domínio de la Función Eréctil; = International Prostate Symptom Score. La eficacia del Tadalafilo 5mg/día para tratar varones con LUTS es independiente a la presencia concomitante de disfunción eréctil. Broderick et al. Urology.. Egerdie R et al. J Sex Med. ;9():7-8. Próstata Periférica Próstata Central IIEF-FE 6 puntos A 8 Alteración del promedio de los LS respecto a la LB Tadalafilo.5mg Tadalafilo 5mg / Final El Tadalafilo favorece la acumulación de GMPc cuando la próstata es relajada con nitroprusiato de sodio e incrementa la acción relajante de la Tamsulosina en la zona periférica y cuello vesical cuando fue contraída por estímulos eléctricos. Semanas después de la línea de base Angulo J et al. J Sex Med. ;9(9): VOLUMEN NÚMERO 3

8 Número de pacientes Eventos adversos reportados por % de los pacientes de cualquiera grupo de tratamiento. Estudio de semanas ,7 a Tamsulosina P <,5* -9, b 6 semanas 6 semanas Tamsulosina/Tadalafilo *Test estadístico Tukey-Kramer, y ANOVA en el pós-test, p <,5. a. Desviación Estándar: 3,87; b. Desviación Estándar: 5,8. Bechara A, Casabé A et al. J Sex Med. 8;5(9):7-8. Cefalea Dispepsia Diarrea Más de un evento adverso Evento adverso serio Descontinuación x EA Tadalafilo 5mg,8,8 4,7,4,8, 3,7,8,5,4 5,7 Roehrborn CG et al. J Urol. 8. SEGURIDAD Tadalafilo 5mg/día Eventos adversos reportados por 3% de los pacientes que fueran tratados con tadalafilo 5mg. Estudio abierto de meses. en pacientes con LUTS/HPB. Dispepsia Reflujo gastro-esofágico Dolor de espalda Cefalea Más de un evento adverso Evento adverso sério Descontinuación x EA Tadalafilo 5mg (%) 4 4 3,7 3 57,6 4,7 5, Donatucci CF et al. BJU Int.. REVISTA LATINOAMERICANA DE MEDICINA SEXUAL - ReLAMS 3

9 CONCLUSIONES Tadalafilo 5mg toma diaria demostró eficacia y seguridad para tratar pacientes con LUTS/HPB. Su eficacia es independiente de la severidad de los síntomas, la edad y el uso previo de alfa-bloqueantes. Mejora la capacidad eréctil, siendo la disfunción eréctil altamente prevalente en esta población. Adolfo Casabé: Urólogo consultor; Sociedad Argentina de Urología; Hospital Durand e IME. Buenos Aires, Argentina. IME Instituto Médico Especializado Hospital Durand HUMOR AMOR... QUE TAL UN PLUG-IN? SERVIDOR EN BAJO. 3 VOLUMEN NÚMERO 3