Introducción al diseño de Fármacos J.C. Escalona, R. Carrasco, J. A. Padrón

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1 Introducción al diseño de Fármacos J.C. Escalona, R. Carrasco, J. A. Padrón Folleto para la docencia de la asignatura de Farmacia, Universidad de Oriente. INDICE I. Introducción 1 II Capítulo I. Diseño de Fármacos. Métodos Tradicionales. 4 II.1 Métodos Variacionales 4 II.1.1 Búsqueda del compuesto líder o cabeza de serie 5 II.1.2 El desarrollo de un compuesto líder: La variación molecular. 6 II.1.3 Método Variacional. Tipo de aplicación. 8 II Sustitución bioisostéricas 8 II Modulación Molecular 9 III. Capitulo II. Diseño de fármacos asistido por computadoras. 12 III.1 Técnicas SAR o modulación molecular en el desarrollo de nuevos Fármacos. 12 III.1.1 Búsqueda del farmacóforo. 13 III Búsqueda del farmacóforo cuando no se conoce la estructura del receptor. 13 III Búsqueda del farmacóforo cuando se conoce la estructura del receptor. 14 III.1.2 Consideraciones finales. 16 III.2 Técnicas QSAR en el desarrollo de nuevos fármacos. 17 III.2.1 Elección de la serie. 19 III.2.2 Tipos de estudios QSAR. 20 III QSAR Tradicional. 20 III QSAR por redes de neuronas. III QSAR tridimensional (3D-QSAR). III.2.3 Validación del modelo. III.2.4 Descriptores moleculares o índices. III Indices basados en propiedades químico-físicas. III Indices mecánico-cuánticos. III Indices topológicos y topográficos.

2 III.2.5 III.2.6 Criterios de selección de parámetros. Situción actual y tendencias futuras. I. INTRODUCCION La historia del medicamento se remonta a los orígenes de la sociedad humana. Desde los primeros tiempos el hombre a acudido a la naturaleza para obtener sustancias que o bien le ayudaran a paliar su dolor, los síntomas de sus enfermedades... o bien le facilitaran la obtención del alimento (veneno para la caza), sus relaciones sociales y religiosas (estimulantes y alucinógenos) etc. Esta circunstancia ha permitido disponer de una amplia información, que sometida a la observación atenta y estudio crítico, ha dado lugar al planteamiento de ideas que, debidamente desarrolladas, han llevado a la obtención de nuevos medicamentos, de sustancias líderes. Esta historia previa es la causa de que en la actualidad el modelo de aproximadamente la mitad de los productos de que se dispone sea de origen natural. Modelos que, obtenidos a partir de un organismo vivo, han sufrido diferentes modificaciones en el laboratorio, encaminadas a obtener moléculas más potentes y menos tóxicas que las originales, las cuales en realidad no habían sido diseñadas para un tratamiento específico. El descubrimiento de un nuevo medicamento y desarrollo posterior del mismo, son dos fases, que condicionan lograr un nuevo producto que sea útil en la terapéutica. El descubrimiento debe ser diferenciado del desarrollo. Se ha acordado de manera general que el descubrimiento comprende toda la fase para que podamos asegurar que el compuesto tiene un deseable perfil de actividad; comprende desde la síntesis, el aislamiento de la fuente natural, o la obtención biotecnológica y toda la fase preclínica, incluida la toxicología; de manera tal que nos confirmen que el compuesto es aceptable en cuanto eficacia y seguridad para su ensayo en seres humanos. Comprende en un sentido más amplio, un gran conjunto de actos que culminan en la utilización terapéutica de un nuevo medicamento (Fig #1). Esta fase de descubrimiento, o sea desde la obtención hasta la primera aplicación en humanos, se estima que dure aproximadamente 42,6 meses (3,55 años) como promedio, en aquellos países y transnacionales farmacéuticas con una amplia infraestructura

3 investigativa. En países con un nivel menor de desarrollo esta fase alcanza aproximadamente unos 5-6 años. La fase de desarrollo comprende la de los estudios clínicos y la del registro farmacéutico, y se estima que duren entre 68.6 meses y 30.3 meses respectivamente. Todo este largo proceso, desde su obtención hasta su registro comprende un total de 11.8 años de investigación, con un costo promedio de 231 millones de dólares por cada nuevo medicamento que salga al mercado. Obtención y caracterización química del producto. Ensayos Preclínicos Definición del lugar y del mecanismo de acción Desarrollo de la formulación galénica Estudio de tolerancia local Estudio de toxicidad aguda Estudios de toxicidad subaguda en dos especies Estudios suplementarios de toxicidad aguda (otras vías y especies) Teratogenicidad (dos especies) Informe final de los efectos tóxicos Desarrollo de métodos para la determinación de la sustancia en el material biológico. Farmacocinética y metabolización (Modelos animales) Preparación Farmacéutica adecuada A veces, estudios toxicológicos en teraceras especies. Estudios de la tolerancia local Farmacología general de la sustancia Técnicas estandarizadas Técnicas comparadas Farmacodinámica Efectos secundarios Espectro de actividad Estudios microbiológicos

4 Lo más alarmante es que sólo una de cada moléculas ensayadas pasa a la fase de desarrollo, una de cada supera los ensayos clínicos y logra registrarse y sólo 3 de cada 10 nuevos medicamentos registrados recupera su inversión inicial. Esto genera una triste realidad, por cada millón de moléculas que se inician en esta larga cadena para la obtención de un nuevo medicamento, sólo tres recuperan la inversión inicial. Por tal motivo el diseño racional de fármacos, constituye una herramienta casi indispensable en el desarrollo actual de nuevos medicamentos, contribuyendo a un aumento de las posibilidades de éxitos y a un decrecimiento de los costos. El desarrollo de medicamentos cada vez más seguros, adecuados y efectivos en el tratamiento de enfermedades, es una tarea que requiere del esfuerzo coordinado e inteligente de un elevado números de profesionales de distinta formación y dedicación, en la que la capacidad de deducción, la institución y en muchos casos, la suerte, han jugado un papel fundamental. Reconociendo la importante contribución del azar en el resultado positivo de este esfuerzo, es preciso matizar que su base está sólidamente anclada en un diseño inteligente y racional ya que sólo acudiendo al azar, nunca se obtendrán medicamentos eficaces y seguros. Si se conoce la base biológica de una enfermedad o de un desarreglo metabólico, es posible diseñar un medicamento, utilizando un mecanismo de aproximación al proceso patológico. Cuando se conoce este proceso en su base molecular y se pueden definir las moléculas implicadas en el mismo, es posible diseñar medicamentos que interactúen con la molécula responsable, de tal forma que la modifique y se modifique así mismo la patología. Lo primero, sería definir la base molecular del proceso patológico, para lo cual es preciso conocer los diversos pasos implicados en un proceso fisiológico, que conlleva la realización de una función normal y el conocimiento de qué paso, exactamente, es el que está alterado, en la situación patológica.

5 Para conocer a profundidad el proceso fisiológico, es necesario conocer la estructura tridimensional de la(s) molécula(s) objetivo, esto es pocas veces posible, sobre todo por la dificultad de obtener los receptores en estados cristalinos. Los métodos más utilizados en este sentido son la Resonancia Magnética Nuclear, la cristalografia de rayos X y los cálculos teóricos de las fuerzas que mantienen la configuración de un sistema, ya sea por mecánica molecular o mecánica cuántica. II. CAPÍTULO I: DISEÑO DE FARMACOS. METODOS TRADICIONALES. II.1 METODOS VARIACIONALES. En este capítulo se considerará de forma breve, con algunos ejemplos, la metodología de este diseño, las circunstancias y cadenas de hechos que llevan al descubrimiento de nuevos compuestos considerados como líderes o cabezas de serie, y su posterior desarrollo, la aplicación en definitiva, de las técnicas que de forma general se conocen como Variaciones estructurales. II.1.1 Búsqueda del compuesto líder o cabeza de serie. Aunque en la búsqueda de una cabeza de serie se pueden aplicar varios métodos los más empleados son: El empleo de productos activos presentes en drogas utilizadas en la medicina tradicional. Estudio de nuevos compuestos de la síntesis química o de la biotecnología. Ambos métodos requieren de la existencia previa de una amplia batería de ensayos biológicos cuidadosamente diseñados, que permitan determinar con rapidez y de manera inequívoca la actividad biológica de los nuevos compuestos. En el caso de estudios de compuestos empleados en la medicina tradicional, es más fácil, en principio, el diseño de la prueba biológica, ya que se cuenta con información previa de la actividad prevista; se trata de comprobar simplemente de manera científica el empleo popular. Sin embargo, cuando se desconoce la posible actividad, la batería de ensayos ha de ser lo suficientemente amplia, en el intento de no perder ninguna información interesante. Lamentablemente los costos asociados a este tipo de estudios hacen que estos se vean limitados en número y en el espectro de acciones biológicas. Otras vías de obtener un compuesto líder o cabeza de serie son:

6 Aislamiento de los productos responsables de una acción biológica determinada y su posterior identificación y caracterización. Esto se cumple fundamentalmente en productos naturales que no han sido reconocidos por el hombre. Ejemplos son las hormonas esteroidales, que llevaría a la identificación de los esteroides, al ácido araquidónico, que permitió el desarrollo de las prostaglandinas y tromboxanos etc. Detección y observación de efectos secundarios o acciones biológicas inesperadas durante el empleo de compuestos activos. Ejemplos son la acción antiagregante de la aspirina por inhibición de la ciclooxigenasa (enzimas implicadas en la síntesis de prostaglandinas), la acción diuréticas de sulfas antibacterianas como la acetazolamina (por inhibición de la anhidrasa carbónica) entre otros muchos ejemplos. Por observación del metabolismo de los compuestos. En ocasiones, algunos de los metabolitos de un fármaco presentan una actividad superior o diferente a la del propio fármaco de partida. La síntesis de sulfonamidas bacterianas en consideración del metabolismo del prontosil puede servir de ejemplo para este tipo de búsqueda. El análisis de la actividad biológica de productos intermedios de la síntesis de un fármaco. Tal es el caso de las tiosemicarbazonas empleadas en la síntesis del sulfatiadiazol, que provocaron una nueva estrategia para la terapia de la tuberculosis y el desarrollo de la Amiatizona. A estas informaciones se le pueden unir, como se planteó anteriormente, las informaciones obtenidas a partir del estudio del mecanismo de acción de los compuestos, así como consideraciones relativas a la bioquímica de la enfermedad y procesos del organismo enfermo sobre el cual van a actuar los productos. II.1.2 El desarrollo de un compuesto líder: la variación molecular. Una vez encontrada y definida la cabeza de serie se hace necesario la exploración de la serie por modulación de su estructura con el fin de encontrar un producto mejor. El objetivo que se propone es encontrar nuevos y mejores medicamentos con superior actividad, mejor biodisponibilidad, menor toxicidad y mínimas reacciones secundarias. O sea en otras palabras se refiere a Qué voy a modificar en el compuesto líder?. Esto se conoce como Variación Molecular. En la finalidad de esta técnica se pueden distinguir: Mejora de la potencia del líder. Eliminación de efectos secundarias no deseados.

7 Potenciación de acciones secundarias deseadas, ya sea por complemento sinérgico a la acción principal o por sí misma. Esta última se cumple en el caso del desarrollo de las sulfas diuréticas comentado con anterioridad. Separación de actividades en compuestos multiacción. Tiene como objetivo potenciar alguna de las acciones farmacológicas sobre las demás, o eliminar algunas de ellas en beneficio de las otras. Un ejemplo puede ser el desarrollo de antiinflamatorios esteroidales a los cuales se le busca la disminución de su efecto mineralocorticoide con un incremento de su efecto glucocorticoide. Combinar actividades. Se trata de reunir en una entidad actividades diferentes que puedan actuar en común frente a desórdenes asociados. Tal es el caso de los antiinflamatorios con efecto antiinflamatorio y analgésico para el tratamiento de enfermedades reumatoideas. También la asociación de la actividad antiagregante a la de los vasodilatadores habituales para el tratamiento de enfermedades vasculares, principalmente en ancianos. Modificación de la biodisponibilidad del fármaco líder. El descubrimiento de un nuevo fármaco por lo general necesita un mejoramiento en su asequibilidad biológica. Lo anterior pude explicarse con varios ejemplos: a. Protección de la acción de sistemas enzimáticos: Las betalactamasas son enzimas que desdoblan en núcleo β-lactámico de penicilinas y cefalosporinas. La sustitución en posición 3 del grupo acetoxi de la Cefalotina (I) por piridina, genera la Cefaloridina (II) con similares propiedades antibacterianas y resistentes a las esterasas. S CH2CONH S S CH2CONH S O N CH2OCOCH3 COOH O N + CH2N COO - I II b. Incremento en la selectividad de la acción: Las mostazas nitrogenadas y su actividad anticancerosa pueden servir de ejemplo. La mecloroetamina (III), surge a partir del tristemente famoso gas mostaza empleado en la primera guerra mundial. Este compuesto, con el desarrollo de nuevos citostáticos se convirtió en un fármaco excesivamente tóxico, por lo que debía incrementarse la selectividad de su acción a

8 las células tumorales.de esta manera se desarrollaró el Mefalan (IV), derivado de la fenilalanina. CH3 N CH 2CH2CL CH2CH2CL HOOC CH CH2 NH2 N CH2CH2CL CH2CH2CL (III) (IV) c. Modificaciones para alterar la distribución: Se utiliza cuando se desea excluir de algún compartimento biológico al fármaco. La atropina (V) y sus sales de amonio cuaternario (VI) pueden servir de ejemplo. La formación de esta sal aumenta la hidrofilia e impide al fármaco atravezar la barrear hematoencefálica, sin alterarse las acciones anticolinérgicas perisféricas. NCH3 + N(CH 3 ) 2 O C (V) CH CH2OH (VI) II.1.3 Método variacional. Tipos de aplicación. En este tópico se enumerarán algunas de las estrategias a seguir para aumentar la eficacia del compuesto líder. Esto es: Cómo voy a modificar al compuesto líder? Entre las estrategias más comunes se encuentran: II Sustitución bioisotérica. En un enunciado un tanto simplista, es razonable el hecho de que compuestos con una misma actividad biológica, deban poseer también una misma estructura, o al menos puntos comunes en las partes responsables de la actividad, por lo que la sustitución de grupos con igual distribución electrónica en la última capa e igual deslocalización del orbital. Este método es aplicable a las sulfas antibacterianas (VII), en la cual la similitud electrónica del grupo sulfamida al grupo carboxilo del ácido p-aminobenzóico (PABA) (VIII) provoca la equivocación del la bacteria. Ahora bien, no siempre las sustituciones bioisostéricas generan una equidad en cuanto a actividad. Ejemplos de este caso lo representan los antibióticos β-lactámicos, en la serie de las penemas (IX), O C CH CH2OH

9 oxapenemas (X) y carbapenemas (XI), en los que el cambio del átomo de azufre por el de oxígeno, aumenta la reactividad del anillo β-lactámico y lo combierte en una molécula suicida que inactiva a las β-lactamasas. La sustitución entonces del oxígeno por el etileno (CH 2 ) disminuye nuevamente esta reactividad, incluso a valores inferiores que los de las penemas, por lo que genera moléculas menos activas, aunque aún con utilidades farmacológicas. En general, el término bioisosterismo se aplica para todo el conjunto de analogías que se pueden establecer entre dos agrupaciones atómicas, incluyendo tanto elementos estéricos como electónicos, y en general, todos cuntos sirvan para definir la etructura de una molécula. O O H2N S NHR H2N C O O (VII) (VIII) R S R O R O N COOH O N COOH O N COOH (IX) (X) (XI) II Modulación Molecular. Esta técnica consiste en variar al compuesto líder con modificaciones limitadas tanto en extención (la molécula debe mantener las características iniciales) como en número (posiciones a modificar). Sin embargo a pesar de restringirse aparentemente las posibilidades de variación en esta técnica, es muy frecuente encontrar resultados positivos en su aplicación. De manera general existen tres tipos diferntes de actuaciones: Modulación: Comprende isomerización, homología, alquilación, ramificación, desalquilación, saturación, insaturación,cambio en la posición de la insaturación, desplazamiento de una función, introduccion, sustitución o eliminación de heteroátomos, introducción de sistemas cíclicos, contracción o extención de ciclos, sustitución de ciclos etc. S N CH2 CH2 CH2 N(CH3)2 N CH2 CH2 CH2 N(CH3)2

10 Imipramina Promazina Fig. #2. Cambios de actividad secundaria por extención del ciclo. La imipramina es un antihistamínicoantidepresivo y la promazina un antihistamínico-tranquilizante. Simplificación: En ocaciones, la molécula se rompe, en un intento de encontrar qué partes o partes son responsables de la actividad biológica que se está estudiando. Con este fin se diseñan compuestos más sencillos, que contengan aisladamente las partes mencionadas. Es necesario aclarar que las partes responsables de la actividad no tienen necesariamente que encontrarse unidas entre sí, sino que pueden encontrase separadas por una serie de átomos que no forman parte desiciva en la interacción con el receptor. En estos estudios se necesita de un verdadero conocimiento de la estructura tridimencional y del comportamiento conformacional del compuesto. N CH 3 N CH 3 HO HO O Morfina OH Levofenol N CH 3 H 3 C CH 3 N CH 3 C OC 2 H 5 C O OC 2 H 5 O Meperidina Metadona Fig #3. Moléculas obtenidas por la simplificación de la molécula de morfina. Observe la disminución de la complejedad estructural de la morfina, haciendose poco evidente en la uúltima estructura la relación con su líder.

11 Unión de elementos activos: Se trata de unir en la molécula restos que han demostrado ser activos en otras moléculas. De este tipo de estudio se desprende una evolución en el peso relativo de las diferentes ciencias implicadas en el diseño de nuevos medicamentos. Se observa en primer lugar un aumento progresivo en la importancia que los métodos biológicos tienen como elemento de apoyo y decisión en el planteamiento de las estrategias de síntesis, llegando a ser auténticas piezas claves en muchos casos. También se deduce la necesidad de disponer de técnicas cada vez más avanzadas en el campo del análisis intrumental, como base para la elucidación estructural de los nuevos compuestos. Y siempre como elemento fundamental, la colaboración estrecha entre investigadores de diferentes profeciones por la posibilidad de ofrecer puntos de vistas desde diferentes perspectivas. Los previsibles avances en el campo de la biotecnología, la biología molecular y ciencias afines, están dando un nuevo enfoque al diseño de nuevos medicamentos. El método de las variaciones estructurales siempre estará como método de apoyo en el diseño de estrategias de síntesis, formando parte de los equipos multidisciplinarios decididos a encontrar los mejores medicamentos.

12 III. CAPITULO II: DISEÑO DE FARMACOS ASISTIDO POR COMPUTADORAS En la actualidad existen numerosos métodos experimentales para determinar la estructura molecular de una sustancia. Las espectroscopías ultravioleta (UV), infrarroja (IR), y fundamentalmente la de masas y la de resonancia magética nuclear H 1 y de C 13, así como las ténicas de difracción de rayos X son las más comunes. No obstante a ello, el desarrollo alcanzado por la computación y la química computacional ha propiciado la generación de sistemas que permitan calcular la geometría y la energía molecular. Estos sistemas son capaces de generar datos con una amplia aplicación en la investigación experimental, tanto para la interpretación de los resultados obtenidos y la planificación de futuros, así como para deducir información no asequible experimentalmente. En principio se pueden considerar tres tipos de métodos de cálculos teóricos: Los métodos ab initio, los semiempíricos y los de mecánica molecular. La elección de uno u otro método depende fundamentalmente del tamaño de la molécula y del tiempo requerido. En el caso de la mecánica molecular se requiere de menos tiempo de cálculo con respecto a los mecánico-cuánticos, y reproducen los valores experimentales referentes a geometrías y energías con buena precisión. Su uso por tanto en la actualidad está destinado al campo de las macromoléculas, en las cuales los métodos de cálculos mecánico-cuánticos se tornan prohibitivos en cuanto a tiempo respecta. Los métodos que relacionan la estructura química con la actividad biológica asistidos por computadoras pueden dividirse en dos grandes categorías: los Métodos QSAR y los Métodos de Modelación Molecular ó SAR. III.1 TECNICAS SAR O MODELACION MOLECULAR EN EL DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS Los métodos SAR consideran las propiedades de las moléculas en tres dimenciones y son importantes entre otros, el análisis conformacional, la mecánica-cuántica, los campos de fuerzas y los gráficos moleculares interactivos. Estos últimos premiten la representación y la manipulación de las molécula en tres dimensiones, lo que proporciona una información espacial que es esencial para comparar moléculas y para estudiar la interacción entre ligandos y receptores macromoleculares. Estos estudios

13 SAR son utilizados no sólo en el diseño de nuevos fármacos, sino que es aplicable a otras ramas de la ciencia como la ingenería de proteinas y la química de polímeros. III.1.1 Búsqueda del farmacóforo. La búsqueda de los aspectos estructurales indispensables en una serie de moléculas para lograr la unión al receptor y experimentar una actividad farmacológica se conoce búsqueda del farmacóforo. Que no es más que el conjunto de grupos químicos, unidos entre sí o no, que todas las moléculas activas sobre un mismo receptor tienen en común, y que son esenciales para el reconocimiento por el mismo. En la actualidad existen dos formas fundamentales de obtener el farmacóforo: Cuando no se conoce la estructura del receptor Cuando se conoce la estructura del receptor III Obtención del farmacóforo cuando no se conoce la estructura del receptor. En el primer caso, el trabajo está destinado a la búsqueda de las secuencias en la estructura química de múltiples ligandos que se unan a un mismo receptor. Para esto, se utilizan una serie de programas que permiten la visualización tridimencional de las estructuras, a través del cual se pueden realizar rotaciones, traslaciones y operaciones superposición de estructuras, para que en esta serie con una variación sistemática de la estructura química de los ligandos, se llege a detectar, por superposición de las estructuras aquellas regiones de la moléculas que son indispensables para la actividad, y aquellas que son vulnerables a ser sustituidas con variaciones pequeñas en la afinidad. Este tipo de estudio necesita de un análisis conformacional riguroso de cada una de las moléculas a analizar, pues puede ser que para un determinado fármaco, la conformación activa no sea la más estable termodinámicamente, debido a que la energía libre de asociación supera generalmente la energía necesaria para que el ligando sufra un cambio conformacional. Esta limitante, hace que este tipo de estudio sea muy complicado y que los resultados a obtener no sean siempre satisfactorios, pues cada conformación energéticamente accesible, presupone una disposición tridimencional diferente de los grupos candidatos a interaccionar con el receptor. Adicionalmente, es recomendable calcular el volumen del sitiode unión que está realmente disponible para ser ocupado por los ligandos. El volumen mínimo lo

14 proporciona la unión de los volúmenes de todas las moléculas activas en aquellas conformaciones en las que se logró la superposición de grupos, o sea, en aquellas conformaciones que sirvieron para proponer el farmacóforo. Una vez conseguido esto se debe probar con moléculas que posean estos mismos grupos funcionales y sin embargo tengan muy poca o ninguna afinidad por el receptor. En el supuesto que alguno de ellos, no obstante, sea capaz de adoptaruna conformación energéticamente razonable, en la cual los grupos farmacóforos se encuentren correctamente aineado con los compuestos activos, una alternativa explicación posible seria entonces el análisis del volumen molecular de la misma. Si este volumen es superior al calculado para el resto de las moléculas, entonces esta seria una causa razonable de la inactividad del mismo. Si el conjunto de moléculas estudiadas es lo suficientemente grande, se pueden llegar a determinar mapas de volumen para diversos receptores, cuya comparación puede permitir optimizar la actividad de un compuestos con respecto a otro. Esta metodología sirve para caracterizar la topografía de receptores de los cuales no se conoce su estructura tridimencional, al permitir determinar tanto el volumen acsequible al farmacóforo como el volumen abyacente que debe ser excluido de los ligandos. Sobre esta base, Lloyd en 1986, llegó a proponer una estructura farmacófora común para 14 clases diferentes de fármacos que actúan sobre el SNC. Una vez detectado el farmacóforo candidato (o su modelo simplificado del receptor con grupos complementarios adecuados para su interacción) se puede brindar una explicación pausible del porqué, otras estructuras no evaluadas producían un determinado efecto secundario relacionado con la actividad en evaluación y sobre todo permitiría evaluar o diseñar nuevos candidatos que interaccionen con el receptor. Mediante este tipo de estudio ha servido para la definición del farmacóforo de los antagonistas anti-5ht 3. Las limitaciones fundamentales de este tipo de estudio estriban en que se discriminan las posibles uniones alternativas que puedan ocurrir entre el ligando y el receptor, o incluso la unión en diferentes sitios del propio receptor. Además se ignora las afinidades relativas perdiendo información sobre la magnitud de la interacción. III Obtención del farmacóforo cuando se conoce la estructura del receptor.

15 El conocimiento de la estructura del receptor puede simplificar el estudio de identificación del farmacóforo. No obstante, la tarea de determinación de la estructra de una macromolécula como estas, constituye en la actualidad un evento de gran dificultad. Los primeros en describir una estructura y una conformación detallada para una estructura celular fueron los famosos genetistas Watson y Crick en 1953, con sus trabajos sobre el ADN. La doble hélice del mismo, y la complementaridad que deben existir entre los pares de nucleótidos hace que el ADN sea un blanco farmacológico de suma importancia, al que se pueden unir pequeñas y medianas moléculas tanto por intercalación en su doble hélice como impidiendo la formación de la misma. Por otro lado, la primera descripción detallada sobre la estructura y conformación de una proteina data desde 1958, cuando Kendrew caracterizó por cristalografía de rayos X a la mioglobina de ballena. Teniendo en cuenta de que una gran cantidad de fármacos realizan su acción por unión a enzimas o receptores peptídicos, es que este tipo de información estructural sobre las proteinas es de gran utilidad en el diseño de fármacos. En la actualidad existen bancos de datos de coordenadas atómicas (estructuras tridimensionales) de macromoléculas biológicas, procedentes de cristalografía de rayos X y de resonancia magnética nuclear. La mayor base de datos de macromoléculas la constituye el banco de datos de proteinas (PDB) de Brookhaven que cuenta en la actualidad con varios miles de estructuras de proteinas y varios cientos de estructuras de ácidos nucleicos. Actualmente se ha logrado además, la cristalización de la estructuras de receptores en su unión con el ligando, de esta forma, es posible conocer cuáles son los grupos del ligando que interaccionan directamente con el receptor, y cuáles son sus contrapartes en la proteina. Con estos resultados es posible conocer la natuarleza de la unión, la flexibilidad del receptor, y las interacciones que mantienen al ligando unido al mismo, pudiendo estimarse por tanto la energía de estabilización de de este complejo, y además, el aporte por separado, de cada una de las regiones del ligando. Mediante este tipo de estudio, es posible definirse entonces de manera más precisa y exacta, la naturaleza del farmacóforo. Además, la lectura en ordenadores de estos datos del complejo fármacoreceptor, permitirá la manipulación del ligando y la inserción de otros ligandos en la cavidad de unión, pudiendo analizar la naturaleza de la interacción entre estos nuevos ligandos con el receptor. Esto permite además, la inserción de estructuras construidas o

16 diseñadas intencionalmente para su ajuste exacto al receptor, siendo fuente interesante de generación de nuevas entidades farmacológicamente activas. Otra de las utilidades que brinda el conocimiento de los receptores estriban en la posibilidad de estudiar la naturaleza de otras estructuras o receptores análogas a él y no conocidas en su estructura tridimensional- hasta el momento. Esta técnica se conoce como modelado de receptores farmacológicos. Teniendo en cuenta que la mayoría de los datos de proteinas porvienen de cristalografía de rayos X, la cual se obtiene en estado cristalino, hace que el modelado de proteinas o de receptores farmacológicos afronte dos problemas básicos: 1. El número de conformaciones a tener en una proteina es enorme. Por ejemplo en un receptor de tamaño pequeño de 250 aminoácidos posee unos 750 grados de libertad de ángulos torsionales. Si cada uno de estos ángulos, tiene acseso a sólo 4 valores de mínimos energéticos el número teórico de conformaciones a adoptar por la proteina será de Esto no ocurre cuando se dispone de datos de RMN que brinda los datos de los aspectos dinámicos del movimiento interno de la proteina. Las técnicas actuales de cristalografía de rayos X a baja resolución han logrado mejorar estos resultados. 2. La descripción teórica de la interacción entre los átomos de una proteina requiere la formulación precisa de un potencial o campo de fuerza empírico que contengan términos para representar los enlaces covalentes, los ángulos de enlaces dehidrógeno, y las interaacciones electrostáticas y de van deer Waals. En la actualidad estos programas no son capaces de predecir a partir de una estructura primaria la estructura tridimencional. No obstante estas limitaciones, es posible predecir la estructura y propiedades de una proteina a partir de la estructura tridimensional de otra proteina con un porciento de analogía razonable. De esta forma se logrará tener la estructura aproximada de una proteina no conocida y por tanto diseñar nuevos ligandos capaces de acoplarse al centro activo de la misma. III.1,2 Consideraciones Finales. El modelado molecular continúa su evolución aplicando una gran variedad de métodos computacionales al problema de identificar las complejas relaciones existentes entre estructuras moleculares y actividades biológicas en términos de interacciones entre los

17 átomos constituyentes. La introducción de nuevos métodos de cálculos y de ordenadores cada vez más potentes, generarán sin dudas nuevos resultados que culminarán con la optención de nuevas estructuras cada vez más potentes y selectivas. III.2 TECNICAS QSAR EN EL DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS. Las siglas QSAR provienen de la expresión en inglés Quantitative Structure-Activity Relationship que significa en español Estudios cuantitativos de relación estructuraactividad. Para realizar un estudio QSAR es necesario antes que todo, que la actividad biológica del fármaco, producto de su interacción con el receptor, sea una función de las características estructurales de la molécula. El modelo extratermodinámico de Hansch brinda una explicación matemática del fenómeno recogida en la siguiente ecuación: ln A= f h (X h ) + f e (X e ) + f s (X s ) + cte ecuación donde A es la actividad y f h (X h ), f e (X e ), f s (X s ) son funciones de índices o parámetros hidrofóbicos, electrónicos o estéricos respectivamente. El término extratermodinámico proviene de que las relaciones se describen en términos termodinámicos, aunque no se deducen de sus leyes. Las asunciones fundamentales de la metodología extratermodinámica pueden formalizarse en una serie de puntos, la mayoría de los cuales se extraen de la ecuación fundamental, y es lo que se conoce como el paradigma de Hansch, que establece que: 1. La actividad biológica es función de la estructura del fármaco. 2. La estructura del fármaco implica ciertas propiedades globalescomo la hidrofobicidad, carga neta, solubilidad etc... y ciertas propiedades locales como la distribución de la hidrofobicidad, carga y volumen en determinadas posiciones de la molécula. 3. Estas propiedades globales y locales pueden sercuantificadas mediante ciertos parámetros. 4. Siempre existe una función que relaciona los cambios de actividad biológica con los cambios en las propiedades globales y locales, aunque puede ser que no sea sencilla ni evidente.

18 Las funciones estructura-actividad que propone el método extratermodinámico, constituye un método mediante el cual se pueden buscar los productos más activos entre un conjunto de candidatos. La metodología de investigación en el QSAR sigue, independientemente del modelo que se utilice, pasos comunes que se hallan sintetizados en la figura # 4. El punto de partida implica en todos los casos la existencia de un cabeza de serie. Este producto, aunque reviste interés como modelo a desarrollar, tienen propiedades suceptibles a ser mejoradas en aras de obtener siempre un producto lo más biodisponible posible. Prototipo o cabeza de seie Serie de exploración Identificación Sustituyentes Actividad Biológica Tratamiento de la muestra Modelo matemático Productos óptimos Cuando se dispone de un prototipo, es preciso diseñar una serie de exploración, que está constituida por un conjunto de análogos del prototipo, que permietn el establecimiento de las primeras relaciones estructura-actividad. Los miembros de la serie de exploración han de ser sintetizados y evaluados en cuanto a actividad biológica respecta. Los miembros de la serie de exploración están constituidos por un nucleo común, y unos sustituyentes o fragmentos variables, que son característico de cada producto de la serie. Dichos sustituyentes variables han de ser identificados por descriptores, que serán

19 utilizados como variables independientes (X i ) en el modelo. Los valores de actividad biológica (A) expresados regularmente en forma logaritmica- se utilizan como variable dependiente. Es de particular importancia la calidad de la serie de exploración a emplear, pues la calidad de las predicciones van a estar condicionadas en gran medida al diseño óptimo de esta serie, para así tratar de evitar las fallas en la predicción. III.2.1 Elección de la serie La calidad de una serie de exploración viene definida principalmente por dos aspectos: 1. Disimilaridad de la serie. Los productos de la serie deben ser, respecto a los parámetros elegidos, diferentes entre sí. No tiene sentido intentar estudiar cómo influye una característica sobre la actividad si sólo se estudian productos similares respecto a esta característica. Además, puesto que la serie debe ser una muestra del espacio experimental, el rango de variación de las características dentro de dicha serie debe ser equiparable al que existe en el espacio experimental. 2. Ortogonalidad de la serie. Los productos deben escogerse de tal forma que la variación en las características se produsca de manera independiente. Si la variación de una propiedad X 1 viene siempre acompañada de la variación en otra propiedad X 2, no es posible conocer si el cambio de actividad de unos a otros productos se debe al cambio en la propiedad X 1 ó en la propiedad X 2. En estas situaciones se dice que las propiedades X 1 y X 2 se encuentran correlacionadas en la serie. Una serie en a cual las correlaciones entre los parámetros son mínimas se dice que la serie es ortogonal. Una vez definida y evaluada la actividad biológica de la serie de experimentación se procede al tratamiento de la muestra de la cual se obtiene un modelo matemático que permitirá predecir uno o varios compuestos a los que les serán evaluadas sus actividades biológicas e incorporados, en caso de no presentar una actividad óptima, a la serie de exploración. Este proceso se repetirá el número de veces necesarias hasta lograr la eficacia esperada para el fármaco a obtener.

20 III.2.2 Tipos de estudios QSAR. En la actualidad existen diferentes técnicas por las que se puede desarrollar un estudio QSAR en dependencia del tipo de tratamiento matemático que se le de a la muestra y se pueden clasificar en: QSAR tradicional QSAR por redes de neuronas QSAR tridimensional III QSAR tradicional. El método tradicional incluye el tratamiento estadístico de los datos por métodos multivariados, que incluye el análisis de regresión, análisis cluster y análisis por componentes principales. En ellos se valora la actividad biológica como variable dependiente del conjunto de descriptores moleculares que constituyen las variables independientes. Como resultado de esto se obtienen modelos que describen la actividad biológica como una determinada función matemática de los descriptores moleculares, bien sean estos estructurales o químico-físicos. El método más familiar es la regresión, en la que se obtendrá la ecuación de una recta, un plano, o de un hiperplano, según sea el número de variables independientes incluida en la expresión. En el caso del análisis cluster, los datos y por lo tanto los compuestos de la muestra, se agruparán por la semejanza entre ellos según los valores de similitud que se le exijan. El análisis de componentes principales tiene como principal objetivo la reducción de variables. A diferencia de lo que pudieramos creer, en la práctica de la modelación estructural el número de descriptores es muy grande y la selección de los que mejor representan a la muestra en la actividad biológica estudiada es dificil de definir en ocasiones. En el análisis por componentes principales, los datos se combinan en una línea recta. Esta línea recta es rotada de diferentes formas y en cada una de ellas se establecen los coeficientes de cada variable. Por lo tanto, en dependencia de la rotación que se haga, así variarán los valores de los coeficientes de cada descriptor estructural o químico-físico y por ende su peso o influencia en este componente. Cada componente (resultado del ajuste a un modelo lineal de todas las variables en las rotaciones efectuadas) se utiliza como una nueva variable. Con estas nuevas variables se puede realizar un análisis de regresión y determinar cual es la componente más importante o

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