ENVEJECIMIENTO Y MUERTE CELULAR

Transcripción

1 ENVEJECIMIENTO Y MUERTE CELULAR 1. Introducción 2. Envejecimiento celular. Experiencias de Hayflick 3. Muerte celular. Tipos: 3.1. Necrosis 3.2. Apoptosis 4. Control de la apoptosis

2 1. Introducción ETAPAS DEL CICLO VITAL 1. Fecundación 2. Desarrollo embrionario 3. Nacimiento 4. Desarrollo postnatal 5. Madurez 6. Envejecimiento 7. Muerte Editor: Fisicanet

3 2. Envejecimiento celular 1. Morfológicas (poco evidentes): Tamaño celular Forma y regularidad Contacto CARACTERÍSTICAS FÍSICAS 2. Acumulación de pigmentos de desgaste: Lipofuscina (en neuronas y cardiomiocitos) Ceroides (en hepatocitos) Acumulación de lipofuscina 3. Acumulación de filamentos intermedios (queratinocitos)

4 Experiencias de Hayflick Los fibroblastos humanos normales en cultivo, se dividen durante un tiempo y finalmente mueren. Parece que el envejecimiento es una propiedad intrínseca de las células. Experiencia: Cultivo de tejido pulmonar embrionario, al alcanzar la confluencia se subcultiva. Mientras las células se dividen, se sigue subcultivando. Al cabo de unos 50 subcultivos ya no se dividen, degeneran y mueren Antes hay signos de envejecimiento: tardan más en confluir, lo hacen irregularmente. 2. Envejecimiento celular LÍMITE DE HAYFLICK: Número de divisiones necesarias para entrar en senescencia. Dr. Leonard Hayflick pase 20 pase 50 Células WI-38:

5 2. Envejecimiento celular Experiencias de Hayflick Experiencia A Viven más las células viejas si se cultivan con céls jóvenes? Se utilizan tres tipos de cultivo: 1. Células masculinas (XY) en pase 40 se subcul van 10 veces más. 2. Células femeninas (XX) en pase 10 se subcul van 40 veces más 3. Mezcla de ambos cul vos se subcul van 20 veces más y sólo quedan células femeninas (XX) Experiencia B Las células pueden ser congeladas a temperaturas muy bajas (nitrógeno líquido) y volver a vivir cuando se descongelan. Céls. congeladas en el pase 20 se descongelan y se pueden subcul var 30 veces más. Céls. congeladas en el pase 40 se descongelan y se pueden subcul var 10 veces más. Conclusión: la duración limitada de la vida de las células es una propiedad intrínseca de las mismas

6 2. Envejecimiento celular Experiencias de Hayflick Hipótesis: El factor regulador del envejecimiento está en el núcleo celular Experiencia Tratando las células con citocalasina B, expulsan el núcleo y se convierten en citoplastos, viables varios días. Después podemos trasplantar núcleos a citoplastos: Núcleos de céls. jóvenes + citoplastos viejos Núcleos de céls. viejas + citoplastos jóvenes Sobreviven más las células con núcleos jóvenes (los núcleos sobreviven 50 subcultivos, independientemente de en que célula se encuentren). Conclusión: En el núcleo se encuentra el reloj mitótico que determina el límite de la vida celular

7 2. Envejecimiento celular HIPÓTESIS EXPLICATIVAS Acortamiento de los telómeros (5' TTAGGG 3 )

8 2. Envejecimiento celular HIPÓTESIS EXPLICATIVAS Acortamiento de los telómeros A Replicación del ADNA B Eliminación de cebadores de ARN Ligación de fragmentos de Okazaki El ADN sólo se sintetiza de a (de a de la cadena molde) En cada replicación se pierde el extremo (donde está el cebador) Telomerasa (cél. germinales y cancerosas) C DNA ADN replicado RNA ARN primer cebador

9 2. Envejecimiento celular HIPÓTESIS EXPLICATIVAS Genes del envejecimiento Patología degenerativa: Progeria (mutación gen laminas A/C) Síndrome de Werner (mutación gen WRN de la helicasa)

10 Tipos de muerte celular NECROSIS 1. Accidental CARACTERÍSTICAS GENERALES 1. Fisiológica APOPTOSIS 2. Afecta a grupos de células 3. Se produce inflamación 4. Puede alterar la estructura y función del tejido 2. Afecta a células individuales 3. No produce inflamación 4. No altera la estructura ni función del tejido

11 CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS Tipos de muerte celular NECROSIS 5. Aumento del volumen celular 6. Orgánulos alterados 7. Condensación anómala de la cromatina 8. Rotura de la membrana plasmática 9. Fagocitosis por céls. especializadas APOPTOSIS 5. Disminución del volumen celular 6. Orgánulos bien conservados 7. Picnosis (marginación) 8. Fragmentación del núcleo y de la célula en cuerpos apoptóticos 9. Fagocitosis por células hermanas

12 Tipos de muerte celular CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS NECROSIS APOPTOSIS

13 Tipos de muerte celular MUERTE CELULAR APOPTOSIS Remodelación tisular durante el desarrollo embrionario de un ratón. Las células interdigitales (marcadas con un colorante verde brillante) mueren por apoptosis.

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16 Control de la apoptosis Activación de procaspasas por escisión CASPASAS Mediadores de la apoptosis Sintetizadas como procaspasas PROCASPASA: Tres dominios CASPASA ACTIVA Cuatro dominios (2+2) asp asp CASPASA: cisteín proteasa que hidroliza a su sustrato a nivel de un residuo de ácido aspártico activación de procaspasas por escisión 2 sitios de corte asp asp ESCISIÓN caspasa activa subunidad grande subunidad pequeña Activación de procaspasas procaspasas inactivas Pro-dominios N-terminales caspasa activa

17 Control de la apoptosis Activación de las caspasas en cascada cascada de las caspasas Tipos de caspasas: Caspasas iniciadoras (8, 9, 10) Caspasas ejecutoras (3) caspasas ejecutoras caspasa iniciadora Desde las primeras etapas del desarrollo embrionario, las células sanas fabrican procaspasas y otras proteínas necesarias para la apoptosis escisión de proteínas citosólicas escisión de laminas nucleares

18 VÍA EXTRÍNSECA Control de la apoptosis linfocito T citotóxico ligando Fas célula diana receptor Fas proteínas adaptadoras complejo de señalización caspasa-8 o 10 activada procaspasa-8 o 10 activación de caspasas ejecutoras célula apoptótica diana Ligando Fas Receptor Fas Complejo de señalización (proteínas adaptadoras + caspasas iniciadoras) APOPTOSIS

19 Control de la apoptosis VÍA INTRÍNSECA Apaf: apoptotic protease activating factor 1