QUÍMICO FARMACEÚTICO

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, DISPOSITIVOS MÉDICOS Y PRODUCTOS SANITARIOS EN EL INSTITUTO NACIONAL DE SALUD INFORME DE PRACTICAS PRE-PROFESIONALES PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL DE QUÍMICO FARMACEÚTICO AUTOR: Br. Julca Majo Alan Víctor Raúl. ASESOR: Q.F. Roger Antonio Rengifo Penadillos. TRUJILLO PERÚ 2016

2 El Autor RESUMEN El presente informe de prácticas pre-profesionales brinda información sobre las actividades desarrolladas en el Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en las áreas de Certificación, Garantía de la calidad, Microbiología, Bioequivalencia y Biodisponibilidad, Estándares, Fisicoquímica y Recepción de muestras. El objetivo de estas actividades es garantizar que los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios cumplan con las especificaciones de calidad establecidas en Farmacopea de los Estados Unidos (USP 37 - NF 32), Farmacopea Británica (BP-2015), técnicas de laboratorio de origen, entre otras. PALABRAS CLAVES: Control de Calidad, productos farmacéuticos, bioequivalencia. i

3 ABSTRACT This report pre -professional training provides information on the activities developed at the National Center for Quality Control of the National Institute of Health in the areas of certification, quality assurance, Microbiology, Bioequivalence and Bioavailability, Standards, Physical Chemistry and Receiving samples. The objective of these activities is to ensure that pharmaceuticals, medical devices and health products meet quality specifications set forth in Pharmacopoeia of the United States (USP 37 - NF 32), British Pharmacopoeia (BP- 2015), laboratory techniques origin, among others. KEYWORDS: Quality Control, pharmaceuticals, bioequivalence. ii

4 ÍNDICE RESUMEN.. ABSTRACT... i ii I. INTRODUCCIÓN... 1 II. LA INSTITUCION III. ACTIVIDADES DESARROLLADAS 11 IV. RESULTADOS V. CONCLUSIONES REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 24

5 I. INTRODUCCIÓN Cada producto farmacéutico antes de ser comercializado, recorre un largo camino desde su elaboración hasta llegar al paciente. Sin embargo, es posible que ocurran errores que pueden afectar a la calidad de los medicamentos, como por ejemplo: la contaminación, la estabilidad dudosa, los componentes defectuosos, las cantidades insuficientes o excesivas del principio activo, o equivocaciones en los rótulos de los productos justifican la necesidad de establecer un control de calidad para detectar esas y otras fallas 1. Asimismo, periódicamente la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS) alertan a las autoridades sobre la existencia de aquellos productos alterados y la necesidad de retirarlos del mercado. Como ha ocurrido en no pocas oportunidades, en 1997 en Alemania se efectuó la detección de partículas negras en un lote de ampollas de Gentamicina 80 mg/ml, en el 2003 la Clonidina debido a una manipulación sin el control adecuado provoco la muerte por sobredosis, en el 2007 el Mesilato de Nelfinavir en Europa y Brasil fue retirado debido a la contaminación de algunos lotes de materia prima, con agentes con potencial carcinogénicos 2. Estos casos y otros más devinieron en la suspensión o cancelación de la comercialización de medicamentos por incumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) siendo estos un conjunto de instrucciones operativas o procedimientos operacionales relacionados con la prevención y control de la ocurrencia de peligros de contaminación; las cuales tienen que ver con el desarrollo y cumplimiento de nuevos hábitos de higiene y de manipulación, tanto por el personal involucrado en los procesos, como en las instalaciones donde se efectúa el proceso, en los equipos que se utilizan para hacer un producto, en la selección de los proveedores. Entre los principales beneficios que implican implementar las - 1 -

6 BPM, están el proporcionar evidencia de una manipulación segura y eficiente de los medicamentos, hacer crecer la conciencia del trabajo con calidad y elevar el nivel de capacitación en los empleados y por otro lado reduce reclamos, devoluciones, reprocesos y rechazos; ahorra recursos y disminuye costos. Aumenta por eso la competitividad y la reproductividad de la empresa 3. Con el fin de prevenir estas fallas se realiza un control de calidad al lote del medicamento que será comercializado, realizado por organizaciones que cuentan con los requisitos para confirmar dicha calidad, siendo evaluados y aprobados por la autoridad sanitaria. Para dar este paso, que suele ser un punto crítico sobre todo en los países en desarrollo, es importante saber si existen laboratorios con la tecnología apropiada y actualizada para realizar los análisis fisicoquímicos, microbiológicos y farmacotécnicos de los medicamentos en prueba. La organización debe contar con recursos económicos necesarios para comprar los reactivos utilizados en los análisis. Mantener los equipos calibrados y pagar los servicios contratados a terceros. Asimismo, debe contar con recursos humanos profesionales y técnicos debidamente capacitados con recursos tecnológicos actualizados, así como poder garantizar que los recursos humanos tengan acceso a una capacitación permanente en el uso de las nuevas tecnologías 4. En muchos países los sistemas de garantía de la calidad de los medicamentos son inadecuados porque carecen de los componentes necesarios. Dichos componentes incluyen una legislación y reglamentación farmacoterapéutica apropiada y un organismo eficaz de reglamentación farmacéutica que disponga de los recursos y la infraestructura adecuados para hacer cumplir las leyes y reglamentos, se debe tener en cuenta que los medicamentos que se comercializan no han sido controlados al 100 % puesto que los ensayos de control de - 2 -

7 calidad de los productos farmacéuticos son por lo general análisis repetitivos de muestras de ingredientes farmacéuticos activos o de un número limitado de productos farmacéuticos que se analiza 5. Es por eso que en el Perú la autoridad reguladora es la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID), ejerciendo su función como órgano técniconormativo en los aspectos relacionados a los medicamentos. La Dirección de Control y Vigilancia Sanitaria encargada de garantizar la calidad de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios que se encuentran en el mercado nacional en coordinación con otras entidades del estado Peruano como el Instituto Nacional de Salud 6. El Instituto Nacional de Salud (INS) es un Organismo Público Ejecutor del Ministerio de Salud dedicado a la investigación de los problemas prioritarios de salud y de desarrollo tecnológico. Tiene como mandato el proponer políticas y normas, promover, desarrollar y difundir la investigación científica-tecnológica y brindar servicios de salud en los campos de salud pública, control de enfermedades transmisibles y no transmisibles, alimentación y nutrición, producción de biológicos, control de calidad de alimentos, productos farmacéuticos y afines, salud ocupacional, protección del medio ambiente y salud intercultural para contribuir a mejorar la calidad de vida de la población. Desarrolla sus funciones de línea a través de centros nacionales, siendo estas: el Centro Nacional de Control de Calidad (CNCC), el Centro Nacional de Productos Biológicos (CPB), el Centro Nacional de Alimentación y Nutrición (CENAN), el Centro Nacional de Salud Intercultural (CENSI), el Centro Nacional de Salud Ocupacional y Protección del Medio Ambiente para la Salud (CENSOPAS) y la Oficina General de Investigación y Transferencia Tecnológica (OGITT)

8 El CNCC es un órgano de línea del Instituto Nacional de Salud, encargado de efectuar el control de calidad de productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios empleando equipos de última generación y personal altamente calificado, usando materiales de referencia como los estándares primarios de la farmacopea de los Estados Unidos, cepas de referencia ATCC, así como patrones trazables a patrones nacionales e internacionales 8,9,10. Los análisis son realizados de acuerdo con diversas obras oficiales, técnicas indicadas por el fabricante y según normas nacionales e internacionales, aplicando el sistema de calidad basado en la ISO/IEC 17025:2005, reconociéndolo como el primer laboratorio oficial en obtener ésta distinción a nivel de los países de las Américas, el Organismo de Acreditación seleccionado Assured Calibration and Laboratory Accreditation Select Services ACLASS (ahora ANAB) 11. Cuenta también con las BPL de la OMS, en todos sus procesos, este centro cuenta con la Dirección Ejecutiva de Certificación y la Dirección Ejecutiva de Laboratorios de Control de Calidad; esta última comprende el área de Fisicoquímica, donde se realizan diversos análisis fisicoquímicos a los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios, la red de laboratorios que está integrada por el CNCC y laboratorios privados (Hypatia S.A. e Inassa S.A.) que cuentan con autorización vigente, y cumplen con los requisitos de las BPL/OMS e ISO/IEC 17025: ,13. Los análisis fisicoquímicos que se realizan comprenden: Identificación, contenido, disolución, uniformidad de dosificación por espectrofotometría UV visible, espectrofotometría infrarroja, espectrofotometría por fluorescencia, volumetría, - 4 -

9 cromatografía líquida, cromatografía de gases, absorción atómica, ph, partículas en inyectables y otros. Los análisis microbiológicos tenemos potencia antibiótica, límite microbiano, esterilidad, pirógenos entre otros 14,15. Por todo lo expuesto este informe de prácticas pre-profesionales hace énfasis a la información de las áreas especializadas y los resultados por ensayos del Centro Nacional de Control de Calidad a todos los medicamentos, dispositivos médicos y productos sanitarios que juegan un papel importante tanto en la salud de las personas 16. Objetivo general 1. Describir las actividades realizadas en el Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud

10 II. LA INSTITUCION Razón social Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud. Misión Somos una Institución que realiza servicios de ensayo y calibración, autorización de laboratorios de ensayos, investigación y elaboración de normas, relativas al control de calidad productos farmacéuticos, dispositivos médicos productos sanitarios, insumos de uso humano y veterinario y plaguicidas, lo cual contribuye a mejorar la salud de la población. Visión Ser una institución de referencia nacional e internacional en el control de calidad de productos farmacéuticos, dispositivos médicos productos sanitarios, insumos de uso humano y veterinario, plaguicidas y en calibración fortaleciendo el sistema de gestión de la calidad de los laboratorios nacionales y los laboratorios oficiales de control de medicamentos de la región, lo cual contribuye a mejorar la salud de la población

11 Organigrama General INSTITUTO NACIONAL DE SALUD JEFATURA DIRECCION EJECUTIVA DE CONTROL DE CALIDAD SALA DE MEDIOS Y BIOTERIO LABORATORIO DE FISICOQUÍMICA LABORATORIO DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA SUBJEFATURA CENTRO NACIONAL DE CONTROL DE CALIDAD DIRECCION GENERAL GARANTÍA DE LA CALIDAD DIRECCION EJECUTIVA DE CERTIFICACIÓN CERTIFICACIÓN RECEPCIÓN DE MUESTRAS METROLOGÍA LABORATORIO DE MICROBIOLOGÍA Y BIOLÓGICOS - 7 -

12 Política de Calidad Satisfacer los requerimientos de nuestros clientes en el control de calidad de productos farmacéuticos, dispositivos médicos productos sanitarios, insumos de uso humano y veterinario y plaguicidas y en calibraciones garantizando la calidad de nuestros servicios contando con personal competente, comprometido y familiarizado con la documentación del sistema de gestión de calidad y con la implementación, mantenimiento y mejora continua del sistema de gestión de la calidad del laboratorio de acuerdo a la norma ISO/IEC 17025:2005 y las Buenas Prácticas de Laboratorio de la Organización Mundial de la Salud, lo cual contribuye a mejorar la salud de la población. Servicios de la empresa. Ensayos de control de calidad Análisis fisicoquímicos Identificación, contenido, disolución, uniformidad de dosificación por espectrofotometría UV visible, espectrofotometría infrarroja, espectrofotometría por fluorescencia, volumetría, cromatografía líquida, cromatografía de gases, absorción atómica, ph, partículas en inyectables y otros. Análisis microbiológicos Potencia antibiótica, límite microbiano, esterilidad

13 Análisis biológicos Toxicidad, endotoxinas bacterianas (LAL), pirógenos, inocuidad, toxicidad sistémica, irritabilidad ocular, sensibilidad cutánea. Muestreo Se realiza en productos farmacéuticos terminados, materia prima, material médico, reactivos de diagnóstico, cosméticos, productos de higiene Dirimencias Apelaciones solicitadas por los clientes frente a resultados emitidos por el Centro Nacional de Control de Calidad y la Red de Laboratorios de Control de Calidad de Productos Farmacéuticos del Sector Salud. Peritaje de Drogas Participación como peritos del MINSA, en el acto de incineración de drogas decomisadas por tráfico ilícito en coordinación con la OFECOD - Ministerio del Interior. Banco de estándares El CNCC cuenta con un banco de estándares USP, BP que están a disposición de nuestros clientes

14 Localización Dirección: Av. Defensores del Morro 2268 (Ex Huaylas) Chorrillos, Lima, Perú Teléfono: (511) Leyenda Instituto Nacional de Salud Proceso Operativo PROCESO 1 Recepción de solicitudes de servicio de ensayo/calibración PROCESO 2 Recepción de muestras/instrumentos PROCESO 3 Realización de ensayo/calibración. PROCESO 4 Elaboración y emisión del Informe de resultado de ensayo/calibración

15 III. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES DESARROLLADAS MES ENERO FEBRERO MARZO ABRIL MAYO JUNIO JULIO AGOSTO SEPTIEMBRE OCTUBRE NOVIEMBRE DICIEMBRE LEYENDA CERTIFICACIÓN MICROBIOLOGÍA ESTÁNDARES GARANTÍA DE LA CALIDAD FISICOQUÍMICA RECEPCIÓN DE MUESTRAS SEMANA BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

16 3.1. ACTIVIDADES REALIZADAS EN CADA AREA CERTIFICACIÓN Revisión, verificación, evaluación y seguimiento de expedientes según obras oficiales y técnica de laboratorio de origen. Aprobación y generación de orden de servicio para las solicitudes de ensayos de control de calidad de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos y productos sanitarios. Elaboración y emisión de borrador de resultados e informe de ensayo MICROBIOLOGÍA Revisión del Manual de Bioseguridad en el Laboratorio de la Organización Mundial de la Salud. Revisión de capítulos de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 37 - NF 32) como: <62> Examen Microbiológico de Productos no estériles: Pruebas de Microorganismos específicos, <71> Prueba de Esterilidad, <81> Antibióticos- Valoraciones Microbiológicas, <85> Prueba de Endotoxinas bacterianas, <88> Prueba de reactividad biológica in vivo y <151> Prueba de Pirógenos. Ejecución y reporte de los ensayos de controles de calidad microbiológicos como límite microbiano, potencia antibiótica, endotoxinas bacterianas, esterilidad, pirógenos y toxicidad. Preparación y esterilización de caldos y medios de cultivo en el laboratorio de Sala de medios

17 ESTANDARES Revisión del procedimiento técnico sobre el Manejo de materiales de referencia Evaluación de los estándares de referencia de productos farmacéuticos y productos sanitarios hasta que finalice el proceso de análisis de control de calidad. Registro y evaluación de la trazabilidad de los estándares con sus respectivos certificados para su almacenamiento correcto y posterior entrega al analista de control de calidad para los ensayos respectivos. Verificación de trazabilidad entre el estándar secundario y el estándar primario según catalogo de sustancias relacionadas de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 37 - NF 32), Farmacopea Británica (BP-2015) y Farmacopea Europea GARANTÍA DE LA CALIDAD Revisión de las Buenas prácticas de la Organización Mundial de la Salud para laboratorios de calidad de productos farmacéuticos, ISO/IEC 17025:2005 Requisitos generales para la competencia de los laboratorios de ensayo y de calibración. Revisión del procedimiento administrativo sobre el control de trabajo no conforme, atención de quejas, control de documentos, control de registro de gestión de calidad, auditorias, servicio al cliente, reglamento de la red de laboratorios de control de calidad de medicamentos, lineamientos para el trabajo del analista de laboratorio, entre otros

18 FISICOQUÍMICA Revisión de capítulos de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 37 - NF 32) como: <621> Cromatografía, <698> Volumen de entrega, <701> Desintegración, <711> Disolución, <788> Partículas en inyectables, <851> Espectrofotometría y dispersión de luz. Revisión de instructivos técnicos sobre lineamientos de trabajo del analista de laboratorio, registro de datos en el cuaderno del analista del laboratorio de fisicoquímica. Elaboración del plan de trabajo de los ensayos fisicoquímicos para productos farmacéuticos. Ejecución de ensayo de características físicas, peso promedio, volumen de entrega, determinación de ph, contenido, disolución, desintegración según farmacopea de los Estado Unidos (USP 37 NF 32), Farmacopea Británica (BP 2015), Técnicas del laboratorio de origen (TLO) entre otras. Preparación de soluciones volumétricas, indicadoras, reactivos y fases móviles

19 RECEPCIÓN DE MUESTRAS Revisión de procedimientos técnicos sobre la manipulación de objetos de ensayo y muestreo de objetos de ensayo. Evaluación de las características de las muestras que ingresan al Centro Nacional de Control de Calidad para su análisis correspondiente. Generación de acta de recepción de muestras, proformas entre otros propios de los procedimientos del área de recepción de muestras. Clasificación y ubicación de muestras incautadas y pesquisadas BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Revisión de la Guía técnica G-BIOF 02: Bioextención de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer Equivalencia Terapéutica de Formas Farmacéuticas sólidas y el WHO Expert Committe en Specifications for Pharmaceutical Preparations publicada por la OMS. Realización y evaluación de perfil de disolución por espectrofotometría UV-VISa ph 4.5 de Fluconazol 150 mg cápsulas, de un producto de referencia y multifuente

20 IV. RESULTADOS 3% INCAUTADO PESQUISADO 97% Gráfico 1: Muestras recepcionadas según su origen en el área de Recepción de Muestras en el Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/ al 2015/ expresados en porcentaje. 19% 6% Estándar primario Estándar secundario Patron de comparación 75% Gráfico 2: Material de referencia evaluado en el área de Estándares del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/02/23 al 2015/02/27 expresados en porcentaje

21 100% 90% 88% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 55% 45% 12% 7% 3% Cápsula Tableta Jarabes Inyectables Shampoo Protector Solar Productos farmacéuticos Productos sanitarios Gráfico 3: Expedientes evaluados en el área de Certificación del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/01/05 al 2015/01/30 y 2015/11/16 al 2015/12/11 expresados en porcentaje

22 4% 1% 42% 53% Tabletas Cápsulas Jarabes Inyectables Gráfico 4: Muestras analizadas según forma farmacéutica en el área de Fisicoquímica del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/03/16 al 2015/06/19, 2015/06/29 al 2015/08/07, 2015/08/24 al 2015/11/13 y 2015/12/14 al 2015/12/31 expresados en porcentaje. 4% 10% 10% 8% 6% 12% 20% 7% 4% 4% AINE Antigripales Antihistamínicos Corticoides 6% Antipilépticos Antihelmínticos 9% Antibacterianos Antiretrovirales Antihipertensivos Antiespasmódicos Gráfico 5: Muestras analizadas según grupo terapeutico en el área de Fisicoquímica del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/03/16 al 2015/06/19, 2015/06/29 al 2015/08/07, 2015/08/24 al 2015/11/13 y 2015/12/14 al 2015/12/31 expresados en porcentaje

23 5% 4% 3% Caracteres físicos 22% Identificación y contenido 9% Peso promedio Disolución 17% 22% 18% Gráfico 6: Ensayos realizados en el área de Fisicoquímica del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/03/16 al 2015/06/19, 2015/06/29 al 2015/08/07, 2015/08/24 al 2015/11/13 y 2015/12/14 al 2015/12/31 expresados en porcentaje. 21% 5% 1% Cromatografía líquida de alta resolución Espectofotometría UV-vis Valoración 73% Absorcion atómica ph Partículas subvisibles Desintegración Volumen Gráfico 7: Métodos realizados para ensayos de contenido en el área de Fisicoquímica del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/03/16 al 2015/06/19, 2015/06/29 al 2015/08/07, 2015/08/24 al 2015/11/13 y 2015/12/14 al 2015/12/31 expresados en porcentaje

24 21% Cromatografía líquida de alta resolución Espectofotometría UV-vis 79% Gráfico 8: Métodos realizados para ensayos de disolución en el área de Fisicoquímica del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/03/16 al 2015/06/19, 2015/06/29 al 2015/08/07, 2015/08/24 al 2015/11/13 y 2015/12/14 al 2015/12/31 expresados en porcentaje

25 100% 90% 80% 81% 100% 100% 89% 70% 67% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Productos farmacéuticos 33% Dispositivos médicos 0% Productos sanitarios Endotoxinas bacterianas 19% Productos farmacéuticos Dispositivos médicos Esterilidad 0% Productos sanitarios Productos farmacéuticos 0% 0% 0% Dispositivos médicos Potencia antibiótica Productos sanitarios Productos farmacéuticos Dispositivos médicos Pirógenos 0% Productos sanitarios 11% 0% Productos farmacéuticos Dispositivos médicos Productos sanitarios Límite microbiano Gráfico 9: Ensayos realizados según el tipo de muestra en el área de Microbiología del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/02/02 al 2015/02/20 expresados en porcentaje

26 100% 97% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 3% Cumple No cumple Cumple No cumple PESQUISA 0% INCAUTACIÓN Gráfico 10: Cumplimiento de ensayo según origen y resultado final en el área de Certificación del Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud en el periodo del 2015/01/05 al 2015/01/30 y 2015/11/16 al 2015/12/11 expresados en porcentaje

27 V. CONCLUSIÓN 1. Se describió las actividades realizadas en el Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud

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