Compatibilidad fármaco-excipiente usando espectroscopía Raman

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1 Tlamati Sabiduría, Volumen 7 Número Especial 2 (2016) 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Memorias Compatibilidad fármaco-excipiente usando espectroscopía Raman Isael Catalán Cano (Becario) Unidad Académica de Ciencias Naturales de la UAGro Programa de Verano Delfín isael_1993_67cano@hotmail.com, Área en la que participa: III Medicina y Ciencias de la Salud Dr. Efrén Hernández Baltazar (Asesor) Profesor-investigador Titular A de la Facultad de Farmacia de la UAEM efrenhb@uaem.mx, cel: Resumen Recientemente se ha reconocido la importancia de la espectroscopía Raman en diversas áreas como en la minería, medicina, química, industria petrolera, etc. En el campo farmacéutico se utiliza en la fase de pre-formulación, debido a sus ventajas prácticas y sencillas, aunado a la rapidez y especificidad en el análisis de materias primas. En este trabajo se analizaron 57 espectros totales obtenidos por el equipo de espectroscopía Raman marca Thermo Scientific modelo TruScan clásico para 2 fármacos (Ácido acetilsalicílico y Naproxeno), 5 excipientes (Ácido esteárico, Granulac 200, Kollidon CL, Prosolv SMCC 50 y PVP K-30) y sus respectivas 5 mezclas, las cuales fueron sometidas a estrés térmico (50 C durante 4 semanas) en una estufa marca J. M. ORTIZ, determinando cualitativamente la compatibilidad fármaco-excipiente mediante el software externo Origin pro8. Palabras Clave: Espectroscopía Raman, fármacos, excipientes, estrés térmico. Introducción La industria farmacéutica está sometida a estrictas regulaciones debido a las graves repercusiones en la salud pública que conllevan los errores en este sector. Por este motivo se ha desarrollado un marco regulatorio con el cual se ha podido proveer productos de calidad. La introducción de la iniciativa PAT (Process Analytical Technology) por la FDA (Food and Drug Administration) en 2004 implicó un cambio radical y fundamental en la gestión de la calidad en la industria farmacéutica. Se basa en la compresión profunda de todas las etapas y procesos de manufacturación, e intenta facilitar la innovación y basar la toma de decisiones en el riesgo de no

2 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT obtener la calidad necesaria, teniendo como objetivo evaluar la calidad del diseño y no únicamente la del producto. 1,5 La espectroscopía Raman (ER), al ser una técnica que se basa en la dispersión inelástica de la luz monocromática, capaz de analizar muestras líquidas y sólidas con poca o ninguna preparación, al ser no invasiva ni destructiva y proporcionar información química y estructural de compuestos químicos en muy poco tiempo, se ha introducido y acoplado en el desarrollo de esta iniciativa, utilizándose en el análisis de las etapas de diseño de productos farmacéuticos, en la supervisión y control de procesos de fabricación a gran escala para perfilar la distribución de principios activos (p.a.) y excipientes de una formulación con lo cual garantiza su calidad, estabilidad y biodisponibilidad. 4,5 Los estudios de preformulación están encaminados a la caracterización de la estabilidad del producto y al planteamiento de las medidas necesarias para mejorar su estabilidad. El objetivo de los estudios de compatibilidad es detectar en un corto periodo de tiempo, posibles interacciones físicas o químicas entre fármacos, excipientes y otros elementos que intervengan en la elaboración de la forma farmacéutica. 2,3 En este proyecto se pretende determinar la compatibilidad fármaco-excipiente utilizando la espectroscopia Raman, a partir de los espectros obtenidos por el equipo empleado, demostrando el efecto de las condiciones de estrés térmico sobre las mezclas binarias elaboradas. Lo cual proporcionará información pertinente sobre la posible compatibilidad o incompatibilidad de dichas mezclas y a partir de esto seguir con las siguientes etapas para el desarrollo de medicamentos. Materiales y Métodos Se utilizó una balanza analítica marca Ohaus modelo E2140, un equipo de espectroscopia Raman marca Ahura Scientific modelo TruScan, una estufa marca J. M. ORTIZ y el software externo Origin pro8 para el análisis de los espectros. Con la balanza analítica se pesaron 250 mg de Ácido acetilsalicílico y Naproxeno; y de igual manera cinco excipientes: Acido esteárico, Kollidon CL, Granulac 200, Prosolv SMCC 50 y PVP K-30, posteriormente con el equipo Raman se analizaron y se obtuvieron 7 espectros totales. Se realizaron las mezclas fármaco-excipiente a una proporción 1:1, obteniéndose 10 mezclas totales las cuales se depositaron en bolsas de plástico de 8x13 cm; se evaluaron las mezclas totales en el Raman obteniendo 10 espectros llamados Semana 0 la cual sería la mezcla de referencia, después las mezclas se colocaron en la estufa a 50 C durante 4 semanas: fueron evaluadas con el Raman semanalmente hasta cumplir con las 4 semanas. Se obtuvieron 57 espectros (incluyendo los espectros de los fármacos, los excipientes, semana 0, semana 1, semana 2, semana 3 y semana 4). Se utilizó el software externo Origin pro8 para el análisis de los espectros Raman y la evaluación cualitativa de la compatibilidad fármaco-excipiente. Se estableció un rango espectral de 1000 cm -1 a 1700 cm -1 para todos los espectros, comparando los picos de intensidad más representativos entre las materias primas y los obtenidos semanalmente de las mezclas.

3 Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (2016) Resultados Gráfica 1. Comparación cualitativa positiva de los picos de intensidad Raman entre la mezcla Ácido acetilsalicílico-granulac 200, 1ra semana, 2da semana, 3ra y 4ª semana. Compatibilidad aparente. Fuente: Elaboración propia. Gráfica 2. Identificación cualitativa de la pérdida de similitud entre los picos de intensidad Raman de la mezcla Ácido acetilsalicílico-pvp K-30 con el fármaco y el excipiente. Las flechas negras muestran la alteración de los picos a partir de la tercera semana. Incompatibilidad aparente. Fuente: Elaboración propia. Tabla 1. Registro compatibilidad Ác. acetilsalicílico-excipientes. Fármaco Excipiente Compatibilidad

4 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT Ácido esteárico Ác. acetilsalicílico Ác. acetilsalicílico Granulac 200 Ác. acetilsalicílico Kollidon CL Ác. acetilsalicílico Prosolv SMCC 50 Ác. acetilsalicílico PVP K-30 Fuente: Elaboración propia Si Si Si Si No Gráfica 3. Comparación cualitativa positiva entre los picos de intensidad Raman de la mezcla Naproxeno-Prosolv SMCC 50 con los del fármaco y el excipiente durante las 4 semanas. Compatibilidad aparente. Fuente: Elaboración propia. Gráfica 4. Las bandas de intensidad Raman de la mezcla Naproxeno-Ácido esteárico presentan una mayor similitud con los picos de intensidad del excipiente que con el fármaco. Por lo tanto posiblemente sean incompatibles y se necesita otra técnica de análisis complementaria para verificar su compatibilidad. Fuente: Elaboración propia.

5 Tlamati Sabiduría Volumen 7 Número Especial 2 (2016) Tabla 2. Registro compatibilidad Naproxeno-excipientes. Fármaco Excipiente Compatibilidad Naproxeno Ácido esteárico No Naproxeno Granulac 200 Si Naproxeno Kollidon CL Si Naproxeno Prosolv SMCC 50 Si Naproxeno PVP K-30 Si Fuente: Elaboración propia. Discusión y conclusión: La espectroscopia Raman mediante su aplicación al área farmacéutica permite cuantificar y cualificar los componentes de una mezcla en estudios de preformulación mediante la comparación de las señales de intensidad Raman. La determinación de la compatibilidad fármaco-excipiente se logró mediante la similitud entre los picos de intensidad Raman del fármaco, el excipiente y los obtenidos en los espectros de la mezcla de ambos durante las 4 semanas que estuvieron en condiciones de estrés térmico tal y como se muestra en las gráficas 1, 3 y las posibles incompatibilidades se expresaron con la aparición, desaparición o escasa similitud existente entre los picos de intensidad Raman a lo largo del tiempo que duró la evaluación, mismos que no están presentes en los espectros tomados como referencia ya sea del fármaco o del excipiente, esta última característica la observamos en las gráficas 2 y 4. Los resultados del análisis de compatibilidad para los dos fármacos y los cinco excipientes empleados durante la etapa de estudio se plasmaron en la tabla 1 y 2 denominando las mezclas como compatibles y no compatibles. Agradecimientos Agradezco infinitamente al programa Delfín por el apoyo brindado y al Dr. Efrén Hernández Baltazar profesor-investigador del laboratorio No. 1 Tecnología Farmacéutica perteneciente a la Facultad de farmacia de la UAEM por aceptar mi estancia en el laboratorio a su cargo para poder realizar este verano de investigación bajo su asesoría. Referencias 1. Arruabarrena-Gamboa, J. (2014). Espectroscopía NIR y Raman para el control de calidad de la industria farmacéutica. Tesis doctoral, Universitat Autónoma de Barcelona, Departamentos de Química, Facultad de Ciencias. 232p.

6 4 Encuentro de Jóvenes Investigadores CONACYT 2. José Luis Vila Jato. (Ed). (2001). Tecnología farmacéutica (2 vols.). Madrid España: Editorial Síntesis, 591p. 3. Martínez-Espinosa, J. C., et al. (2012). Diferenciación de ácido acetilsalicílico utilizando la técnica de Espectroscopía Raman y el análisis de componentes principales. Acta Universitaria. 22, 4, Mc Creery, Richard L. (2000). Raman spectroscopy for chemical analysis. USA: John Wiley & Sons, Inc. 284p. 5. Slobodan Sasic, Pfizer, Ltd., Sandwich, UK. (2008). Pharmaceutical applications of Raman spectroscopy. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, simultaneously in Canadá, 437p.

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