on Biological Therapy

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1 ISSN EXPERTOPIN.COM on Biological Therapy Reimpresión de: Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3): DRUG EVALUATION Ranibizumab para la degeneración macular asociada a la edad Dilsher S Dhoot y Peter K Kaiser Impact Factor Issue 3

2 A v d a. B u r g o s, 9 O f i c i n a M a d r i d Te l : ( ) F a x : ( ) a d m i c o n t e n t e d n e t. c o m Título y publicación originales: Ranibizumab for age-related macular degeneration. Dilsher S Dhoot y Peter K Kaiser. Expert Opin. Biol. Ther. 2012;12(3): Informa UK, Ltd. Copyright de la traducción al castellano 2012 Content Ed Net Communications S.L. Aunque se ha tenido el máximo cuidado al recopilar los contenidos de esta publicación, Informa UK, Ltd., sus licenciatarios y sus empleados no son en modo alguno responsables del uso de la información, ni tampoco de cualquier posible error, omisión e inexactitud, o de las consecuencias derivadas de éstos. Sin embargo, la responsabilidad de la exactitud de la traducción es exclusivamente de Content Ed Net Communications S.L. Antes de la prescripción deberá revisarse la información sobre el producto aprobado. ES-NO-EO MF

3 Ranibizumab para la degeneración macular asociada a la edad Drug Evaluation 1. Introducción 2. Tratamientos en investigación para la DMAE húmeda 3. Ranibizumab 4. Mecanismo de acción 5. Farmacocinética y metabolismo 6. Eficacia clínica y seguridad 7. Ensayos en fase I/II 8. Fase III 9. Pautas de tratamiento modificadas 10. Tratamiento combinado 11. Seguridad 12. Conclusión 13. Opinión del experto Dilsher S Dhoot y Peter K Kaiser Cole Eye Institute, Cleveland, OH, EEUU Introducción: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de ceguera en pacientes mayores de 50 años en el mundo desarrollado. La forma húmeda (exudativa) es responsable de la mayor parte de la pérdida visual importante. VEGF-A es un componente esencial de la aparición de DMAE húmeda. Ranibizumab es un anti-vegf que se ha convertido en el fármaco de referencia en el tratamiento de la DMAE neovascular. A continuación revisamos la farmacología, la farmacocinética, la eficacia y la seguridad de ranibizumab. Áreas cubiertas: Desde su aprobación en 2006, ranibizumab ha revolucionado el tratamiento de la DMAE húmeda. En dos ensayos fundamentales en fase III, MARINA y ANCHOR, ranibizumab (0,5 mg) evitó una pérdida de visión moderada en el 90% y el 96% de los pacientes, respectivamente, y mejoró la visión en 15 letras o más en el 33% y el 40% de los pacientes, respectivamente. En los estudios PIER y EXCITE se compararon pautas fijas de administración mensual con pautas de administración trimestral, que corroboraron la superioridad de la administración mensual fija. El estudio CATT reveló que bevacizumab no fue inferior a ranibizumab cuando se administró mensualmente. También se observó que las pautas de tratamiento a demanda de ranibizumab no eran inferiores a ranibizumab mensual después de 1 año de seguimiento. Opinión del experto: Ranibizumab ha modificado positivamente el tratamiento de la DMAE húmeda y ofrece esperanza a millones de pacientes. Palabras clave: age-related macular degeneration, bevacizumab, ranibizumab Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3):371~ Introducción La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) exudativa no tratada causa una pérdida profunda e irreversible de la visión y supone la principal causa de ceguera en los pacientes mayores de 50 años de edad en los países desarrollados [1-3]. Se calcula que en la actualidad están afectados en torno a 20 millones de personas en todo el mundo y se prevé que este número aumente debido al envejecimiento de la población y al aumento de la esperanza de vida [4,5]. Se calcula que 1,75 millones de personas en EEUU tienen DMAE húmeda, y cada año se diagnostican casos nuevos [6]. La carga de la DMAE exudativa sobre la calidad de vida de los pacientes es importante. Una encuesta multinacional de 401 pacientes con DMAE exudativa bilateral reveló que el 45% de los pacientes tenían peor función en relación con la visión, el 13% tenían peor bienestar global, el 30% más ansiedad y el 42% más depresión. Estos resultados fueron estadísticamente superiores (p < 0,001) a los obtenidos en pacientes de control, sin diagnóstico de DMAE, y hablan de la repercusión de la DMAE sobre la calidad de vida de los pacientes [7] / Informa UK, Ltd. ISSN Todos los derechos reservados: no está permitida su reproducción total o parcial

4 Ranibizumab Recuadro 1. Resumen del fármaco. Nombre del fármaco Fase Indicación Descripción farmacológica/ mecanismo de acción Vía de administración Ensayos fundamentales DMAE: degeneración macular asociada a la edad; NVC: neovascularización coroidea. Ranibizumab IV DMAE neovascular Fragmento de un anticuerpo monoclonal murino de inmunoglobulina humanizada recombinante G1 kappa. Inhibidor de VEGF-A Inyección intravítrea a. MARINA: Ensayo en fase III en el que se comparó ranibizumab mensual (0,3 o 0,5 mg) con una inyección simulada durante 2 años en pacientes con NVC subfóvea mínimamente clásica u oculta secundaria a DMAE húmeda b. ANCHOR: Ensayo en fase III en el que se comparó ranibizumab mensual (0,3 o 0,5 mg) con tratamiento fotodinámico con verteporfina administrado en el período basal y cada 3 meses a demanda durante 2 años en pacientes con NVC predominantemente clásica La DMAE se clasifica como seca (no neovascular) o húmeda (neovascular). En la DMAE seca son característicos los depósitos maculares localizados de material extracelular, conocidos como drusas. Conforme avanza la forma seca, puede aparecer atrofia del epitelio pigmentario de la retina (EPR), conocida como atrofia geográfica, que da lugar a disminución de la visión. La pérdida de visión por DMAE seca aparece en el 10% - 15% de los pacientes. Aunque la forma seca de DMAE es más prevalente que la forma húmeda, la pérdida visual grave (agudeza visual (AV) 20/200 o peor) es más frecuente en la forma húmeda y afecta en torno al 90% de los pacientes [8]. La DMAE húmeda se caracteriza por el crecimiento de nuevos vasos aberrantes denominados neovascularización coroidea (NVC) con extensión por debajo del EPR y/o al espacio subretiniano. Estos vasos anormales son propensos a la extravasación de sangre o líquido, lo que da lugar a edema retiniano y finalmente cicatrices, con la consiguiente pérdida de la visión. La NVC en la DMAE se ha clasificado tradicionalmente como clásica u oculta, en función de las características de la angiografía con fluoresceína. La NVC clásica se cree que tiene lugar entre el EPR y la retina y aparece fluorescencia brillante en las primeras fases de la angiografía, con extravasación profusa posteriormente. La NVC oculta tiene lugar entre el EPR y la membrana de Bruch y la fluorescencia se produce a un ritmo más lento en la angiografía y con menos extravasación que la NVC clásica. En una extensa revisión sistemática se ha comprobado que ningún subtipo de NVC tiene peor pronóstico [9]. Los pacientes a menudo presentan una combinación de lesiones ocultas y clásicas. La patogenia de la NVC observada en la DME exudativa ha sido objeto de numerosas investigaciones y debates. Zarbin postuló que las alteraciones anatomopatológicas que se producen a nivel celular durante el desarrollo de la DMAE son el resultado de tensión oxidativa acumulada en relación con el pro ceso de envejecimiento y pueden iniciarse por varios factores ambientales o genéticos [10]. La tensión oxidativa puede lesionar el EPR y la lámina coriocapilar, dando lugar finalmente a un desequilibrio entre factores proangiogénicos y antiangiogénicos [10,11]. También se cree que la isquemia desempeña una función importante en la patogenia de la NVC al iniciar una cascada angiogénica mediante la estimulación de la producción de factores angiogénicos, entre ellos VEGF, proteína de colonización de monocitos e IL-8, en el EPR [12-14]. Numerosos factores interactúan para estimular el inicio de la angiogénesis, que posteriormente se propagará por medio de diversos mediadores proangiogénicos. VEGF-A es un modulador esencial de la angiogénesis y está sobreexpresado en los pacientes con DMAE húmeda [15-17]. El ARN mensajero del VEGF-A experimenta episodios alternativos de empalme que dan lugar a la producción de al menos cuatro proteínas diferentes con 121, 165, 189 o 206 aminoácidos (VEGF 121, VEGF 165, VEGF 189 y VEGF 206, respectivamente) [18]. VEGF 165 es la isoforma asociada predominantemente a neovascularización patológica. Este factor favorece la proliferación de células endoteliales y provoca alteraciones de las ajustadas uniones intercelulares de las células endoteliales, con la consiguiente mayor extravasación vascular [15,19]. El tratamiento antiangiogénico es el más reciente y prometedor para la DMAE. Antes de la introducción de estos fármacos, los pacientes con DME exudativa se enfrentaban a opciones terapéuticas insuficientes, con un mal pronóstico visual [20]. Las inyecciones intravítreas de ranibizumab (Recuadro 1) (Lucentis; Genentech, Inc., South San Francisco, CA, EEUU) y bevacizumab en uso extraoficial (Avastin, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, EEUU) son actualmente los fármacos antiangiogénicos más frecuentes en el tratamiento de la DMAE. Tratamientos alternativos empleados en la DMAE son inyecciones intravítreas de pegaptanib sódico (Macugen, EyeTech, New York, NY, EE UU), acetónido de triamcinolona intravítreo y tratamiento fotodinámico (TFD) ocular con verteporfina (Visudyne, Novartis, Basilea, Suiza). Recientemente, aflibercept (Eylea, Regeneron, Tarrytown, NY, EEUU) ha recibido la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la DMAE exudativa. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de longitud completa con afinidad por todas las isoformas de VEGF-A. Está aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal en combinación con 5-fluorouracilo. Bevacizumab se ha utilizado como tratamiento extraoficial para la DMAE húmeda desde 2005, donde ha demostrado una efica- 372 Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3)

5 Dhoot y Kaiser cia similar a la de ranibizumab, tanto en estudios retrospectivos como prospectivos, la mayoría de los cuales han sido pequeñas series de casos [21-23]. Un reciente estudio multicéntrico extenso, aleatorizado y prospectivo, Bevacizumab for neovascular AMD Trial, respalda la eficacia de bevacizumab [24-26]. El precio sustancialmente menor de bevacizumab (50 dólares por tratamiento) en comparación con ranibizumab (1.950 dólares) ha ayudado a impulsar su utilización extraoficial generalizada entre los especialistas en la retina. En la encuesta de 2011 de la American Society of Retina Specialists PAT, el 35% de los encuestados que respondieron utilizaban bevacizumab exclusivamente para los pacientes con DMAE húmeda de diagnóstico reciente, frente al 3,41% de los encuestados que utilizaban ranibizumab exclusivamente. El 41% de los encuestados utilizaban ambos fármacos y realizaban la elección en función de la evaluación individual del paciente. En la actualidad, hay varios grandes ensayos de comparación directa entre las dos sustancias. Recientemente se han publicado los datos de 12 meses de los ensayos CATT (Comparisons of AMD Treatments Trials). Los resultados revelaron que bevacizumab mensual y ranibizumab mensual son equivalentes, con una ganancia media de AV de 8 y 8,5 letras, respectivamente. La administración de bevacizumab a demanda también fue equivalente a la de ranibizumab a demanda. Ra nibizumab a demanda fue equivalente a ranibizumab y bevacizumab mensual, respectivamente. Sin embargo, la comparación de bevacizumab a demanda con bevacizumab o ranibizumab mensual no fue concluyente después de 1 año de seguimiento. Bevacizumab tuvo una mayor proporción de acontecimientos adversos sistémicos graves (24,1% frente al 19%; razón de riesgo, 1,29; intervalo de confianza del 95%, 1,01 a 1,66). Es interesante señalar que los episodios notificados se distribuyeron en diversas categorías de enfermedad no conocidas como áreas de interés en estudios previos con bevacizumab sistémico en dosis altas [27]. Otros estudios de comparación en curso son el ensayo IVAN (Randomized Controlled Trial of Alternative Treatments to Inhibit VEGF in Age-Related Choroidal Neovascularization) en Gran Bretaña, el estudio EQUAL en los Países Bajos y el estudio VIBERA (Prevention of Vision Loss in Patients with AMD by Intravitreal Injection of Bevacizumab and Ranibizumab) en Alemania. 2. Tratamientos en investigación para la DMAE húmeda Se están investigando nuevos fármacos que interfieren con diferentes pasos de la angiogénesis o formación de NVC. Estos fármacos se encuentran en diversas fases de desarrollo clínico. Se desconoce el mecanismo exacto de la formación neovascular coroidea; sin embargo, se sabe que el VEGF es un elemento clave [28]. La actuación sobre el VEGF y sobre sus reguladores anterógrados y retrógrados y sus efectos son aspectos fundamentales de interés en el desarrollo de nuevos fármacos para la DMAE exudativa. La expresión de VEGF está regulada por el objetivo de la rapamicina en mamíferos (mtor mammalian target of rapamycin), una tirosina cinasa que controla el crecimiento y la proliferación celular además de la expresión de factores inducibles por la hipoxia [29]. Sirolimús es un inhibidor de mtor dirigido a los reguladores retrógrados de VEGF con el que se han completado ensayos en fase II. Otros inhibidores de mtor actualmente investigados son everolimús (Novartis, Basal, Suiza) y Palomid 529 (Paloma Pharmaceuticals, Jamaica Plain, MA, EEUU). REDD1 es otro regulador retrógrado de VEGF que también participa en la vía de mtor [30]. PF (Quark, Fremont, CA, EEUU y Pfizer, Nueva York, NY, EEUU) es un pequeño ARN de interferencia frente a REDD1 que también actúa inhibiendo la producción de VEGF y se encuentra actualmente en estudios en fase II. Los fármacos dirigidos a la cascada descendente de tirosina cinasa de receptores de VEGF interrumpen la señalización a pesar de la unión del VEGF. Vatalinab (Novartis, Basilea, Suiza) es un inhibidor del dominio de cinasa intracelular de VEFGR que actualmente se encuentra en estudio. Pazopanib (GlaxoSmithKline, Brentford, Middlesex, Reino Unido), en la actualidad en ensayos clínicos en fase II, también es un inhibidor de la tirosina cinasa. La formulación tópica de pazopanib lo convierte en un fármaco atractivo para los pacientes. Otros objetivos terapéuticos además de VEGF que se están investigando son el factor de origen epitelial regulador al alza del pigmento, el tratamiento combinado con antifactores de crecimiento plaquetarios (PDGF, platelet-derived growth factor) e inhibidores de diversos componentes de la cascada del complemento [31]. El más reciente fármaco para la DMAE exudativa en recibir la aprobación de la FDA es VEGF Trap-Eye o aflibercept (Eylea, Regeneron, Tarrytown, NY, EEUU), una proteína quimérica que comprende los dominios extracelulares clave de unión del VEGF VEGFR-1 y VEGFR-2 fusionados con un fragmento Fc de IgG humana. Tiene mayor afinidad de unión que cualquier anti-vegf o receptor del VEGF, incluido ranibizumab. El programa VIEW (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) constaba de dos ensayos clínicos paralelos en fase III, aleatorizados, doble ciego, en los que se evaluó aflibercept en el tratamiento de la DMAE húmeda. El estudio VIEW 1 se llevó a cabo en EEUU y Canadá y en él se aleatorizó a pacientes. El estudio VIEW 2 se realizó en Europa, Asia Pacífico, Japón y América Latina y en él se aleatorizó a pacientes. El diseño del estudio fue similar tanto en el View 1 como en el 2 durante el primer año, con los pacientes aleatorizados para recibir una de las tres pautas posológicas diferentes de aflibercept, 0,5 mg cada 4 semanas, 2 mg cada 4 semanas y 2 mg cada 8 semanas, en comparación con un grupo de control que recibió ranibizumab 0,5 mg cada 4 semanas. Todos los grupos de aflibercept recibieron tres inyecciones mensuales iniciales antes de pasar a sus pautas posológicas respectivas. En el año 2, los pacientes siguieron con su misma pauta de administración y fueron evaluados mensualmente. Los resultados a un año demostra- Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3) 373

6 Ranibizumab ron mantenimiento de la visión (% de pacientes que perdieron < 15 letras) en el 96% de los pacientes tratados con aflibercept 0,5 mg al mes, el 95% de los tratados con aflibercept 2 mg al mes y el 95% de los tratados con aflibercept 2 mg cada 2 meses, en comparación con el 94% de los tratados con 0,5 mg de ranibizumab mensual [32]. Los resultados de este estudio respaldaron el uso de aflibercept 2 mg en meses alternos, lo que supone menos inyecciones y menor carga para los pacientes con resultados visuales similares a ranibizumab mensual. Recientemente se ha publicado, en un análisis integrado de los estudios VIEW 1 y 2, una mejoría mantenida de la AV en pacientes tratados con aflibercept después de 96 semanas. La ganancia de AV con respecto al valor basal en el grupo de aflibercept 2 mg cada 8 semanas a las 96 semanas fue de 7,6 letras con un promedio de 11,2 inyecciones, en comparación con 7,9 letras en el grupo de ranibizumab 0,5 mg cada 4 semanas a las 96 semanas, con un promedio de 16,5 inyecciones. El perfil de seguridad de aflibercept no fue estadísticamente diferente del de ranibizumab. Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento ocular fueron similares en los cuatro grupos de tratamiento. La incidencia de episodios APTC (Anti-Platelet Trialists Criteria, Criterios del grupo de ensayos con antiplaquetarios) fue del 3,2% en el grupo de ranibizumab frente al 3,3% en los grupos combinados de aflibercept [32,33]. 3. Ranibizumab Ranibizumab recibió en junio de 2006 la aprobación de la FDA para el tratamiento de la DMAE en EEUU. En febrero de 2007, la Agencia Europea del Medicamento siguió el ejemplo y también aprobó ranibizumab para esta indicación. Recientemente, ranibizumab ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del edema macular secundario a oclusión de las venas retinianas. La pauta posológica recomendada consiste en inyecciones intravítreas de ranibizumab 0,5 mg (0,05 ml) una vez al mes. 4. Mecanismo de acción Ranibizumab es un fragmento humanizado, madurado por afinidad, de un anticuerpo monoclonal murino de tipo inmunoglobulina recombinante G 1 kappa frente al VEGF. Esta molécula quimérica consta de una secuencia humana no fijadora, lo que la hace menos antigénica en primates, y un epítopo de gran afinidad derivado de ratones, que se une a todas las isoformas de VEGF-A [34]. Para producir ranibizumab se utiliza un sistema de expresión de Escherichia coli que no permite la glucosilación de la proteína. Esto acelera la degradación del fármaco en caso de que entre en la circulación sistémica. De hecho, su semivida es sólo de unas pocas horas en la circulación sistémica. Ranibizumab carece de la región Fc y no se une a los receptores C1q o FC γ del complemento; por tanto, no debería provocar respuestas inmunitarias mediadas por complemento. El peso molecular es de unos 48 kd. Se ha propuesto que el menor tamaño de ranibizumab en comparación con bevacizumab permite una mejor penetración del primero en las capas retinianas de camino al punto de acción deseado, las membranas de NVC. El límite de exclusión de la retina es de unos 76,5 kd, por lo que las moléculas de mayor tamaño no pueden atravesar las capas plexiformes interna y externa [35]. Se observa penetración de ranibizumab en todas las capas retinianas, donde actúa sobre VEGF-A [36]. El VEGF-A fijado es incapaz de unirse a sus receptores, VEGFR-1 y VEGFR-2, localizados en la superficie de las células endoteliales. Esta inhibición conlleva una eficaz reducción de la extravasación vascular y de la angiogénesis [19,37,38]. 5. Farmacocinética y metabolismo La semivida (t 1/2 ) vítrea de ranibizumab en estudios en animales es de unos 3 días [36]. En cambio, se ha calculado que la semivida vítrea de bevacizumab es de 8,21 días en los seres humanos [39]. Se observa penetración de ranibizumab en todas las capas de la retina y en una pequeña cantidad a nivel sistémico [36]. Según la farmacocinética de población de la DMAE neovascular, se calcula una semivida de eliminación promedio en el humor vítreo humano de 9 días. La concentración mínima prevista de ranibizumab en estado de equilibrio es de 0,22 ng/ml cuando se administra mensualmente [38]. Después de la administración intravítrea se encuentran concentraciones muy bajas de ranibizumab en la circulación sistémica [40]. Análisis de proliferación celular in vitro demuestran que es necesaria una concentración de 11 a 27 ng/ml de ranibizumab para inhibir el 50% de la actividad biológica de VEFG-A (CI 50 de VEGF-A). Se han medido concentraciones séricas del orden de 0,3 2,36 ng/ml en pacientes después de la administración mensual de ranibizumab, muy por debajo de la CI 50 de VEGF-A. Se calcula que las concentraciones en el vítreo son unas veces mayores que las concentraciones séricas [36,38]. Esto es una consideración importante, dados los posibles efectos adversos sistémicos de la inhibición de VEGF-A. No se sabe que ranibizumab se excrete íntegro; sin embargo, probablemente sea catabolizado por las células tubulares proximales renales antes de su excreción urinaria [38,41,42]. 6. Eficacia clínica y seguridad La eficacia clínica de ranibizumab en la DMAE húmeda está bien respaldada por varios ensayos clínicos. La evaluación de la dosis óptima y de los intervalos de tratamiento también se ha estudiado en varios ensayos. Aquí presentamos algunos ensayos principales en los que se ha evaluado la eficacia, la dosis y la seguridad en el ser humano (Tabla 1). 7. Ensayos en fase I/II Los primeros ensayos clínicos han demostrado que las inyecciones intravítreas de ranibizumab son seguras y bien toleradas. El estudio de extensión a largo plazo (2508) de tres ensayos clínicos en fase I/II en pacientes con DMAE húmeda demostró que ranibizumab es seguro y bien tolerado, con 374 Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3)

7 Dhoot y Kaiser Tabla 1. Resumen de los resultados relativos a visión y a AAG de ensayos seleccionados en los que se investigó ranibizumab en la DMAE exudativa. MARINA [45] ANCHOR [46,47] PIER [50] EXCITE [51] PrONTO [53,54] CATT [27] Duración del estudio (meses) Tipo de lesión NVC mínimamente clásica y oculta (sin rasgos Grupo de estudio Total de pacientes (N) Posología (fase de mantenimiento) % con < 15 letras perdidas % con ganancia de 15 letras clásicos) 0,3 mg 0,5 mg Simulación NVC predomindntemente clásica 0,3 mg 0,5 mg Simula - ción/tfd Todas las NVC Todas las NVC Todas las NVC Todas las NVC 0,3 mg 0,5 mg Simula - ción 0,3 mg 0,3 mg 0,5 mg 0,5 mg R 0,5 mg Mensual Mensual Mensual Mensual Mensual Mensual Trimestral Trimestral Trimestral Mensual Trimestral Trimestral A discreción B 1,25 mg R a discreción Mensual Mensual A discreción 92 90* 52, ,9 65,7 78, ,3 ND ND ND 95 94, ,4 91,5 24,8 33,8* 5 34,3 41 6,3 15 8,2 4,8 ND ND ND 43 34,2 31,3 24,9 28 B a discreción A discreción Ganancia media de letras en la AV Después de tres +5,1 +5,9* -3,7 +6,8 +10* -2,5 ND ND -8,7 +7,5 +6,8 +6,6 +10,8 +3,6 +4,3 +3,3 +3,2 dosis iniciales A los 12 meses +6,5 +7,2* -10,4 +8,5 +11,3* -9,5-1,6-0,2-16,3 +8,3 +4,9 +3,8 +9,3 +8,5 +8,0 +6,8 +5,9 A los 24 meses +5,4 +6,6* -14,9 +8,1 +10,7* -9,8-2,2-2,3-21,4 NAP NAP NAP +11,1 ND ND ND ND AAG oculares clave (%) Sospecha de 2 (0,8) 3 (1,3) (2,1) (0,7) 4 (1,4) 0 0 endoftalmia Uveítis 3 (1,3) 3 (1,3) (0,7) ND ND ND ND Desprendi (1,4) 2 (1,5) 0 1 (0,7) (0,8) (0,3) 2 (0,7) mientos de retina Hemorragia 1 (0,4) 1 (0,4) 2 (0,8) 2 (1,5) 0 0 ND ND ND (0,3) vítrea AA no oculares clave (%) Infarto de 6 (2,5) 3 (1,3) 4 (1,7) 1 (0,7) 5 (3,6) 2 (1,4) (1,6) 1 (0,9) 1 (0,8) (1,3) 2 (0,7) 4 (1,3) 1 (0,3) miocardio Ictus 3 (1,3) 6 (2,5) 2 (0,8) 3 (2,2) 0 2 (1,4) (2,6)* 1 (0,9) (0,3) 2 (0,7) 1 (0,3) 2 (0,7) Muerte (%) Causa vascular 3 (1,3) 3 (1,3) 4 (1,7) 2 (1,5) 2 (1,4) 3 (2,1) (0,9) (0,7) 2 (0,7) 2 (0,7) 5 (1,7) Causa no vascular 2 (0,8) 3 (1,3) 2 (0,8) 3 (2,2) 1 (0,7) 2 (1,4) (1,7) 0 2 (0,7) 2 (0,7) 3 (1) 6 (2) *p < 0,001. p < 0,0001. A discreción: Según sea necesario basándose en los criterios fijados en el estudio correspondiente; AA: Acontecimientos adversos; AAG: Acontecimientos adversos graves; AV: Agudeza visual; B: Bevacizumab; NAP: No aplicable; ND: No disponible; NVC: Neovascularización coroidea; R: Ranibizumab; TFD: Tratamiento fotodinámico. Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3) 375

8 Ranibizumab efectos beneficiosos duraderos. En este estudio participaron pacientes de estos tres estudios: 1770, un estudio en fase I, abierto, de búsqueda de dosis, con una única inyección intravítrea de ranibizumab; 2425, un estudio en fase I/II, abierto, de tres pautas posológicas diferentes de ranibizumab (de 0,3 a 2,0 mg) [43] y 2128, un estudio en fase I/II, abierto, cruzado de dos partes, de ranibizumab con un control asistencial habitual durante la parte I del estudio [44]. Los tres estudios ayudaron a definir la dosis óptima y la pauta posológica a seguir en la fase III. 8. Fase III La seguridad y la eficacia de ranibizumab en la DMAE se han evaluado en dos estudios fundamentales en fase III. Estos ensayos incluyeron específicamente pacientes en función de su subtipo de NVC. El estudio MARINA (Minimally Classic/ Ocult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD) fue un ensayo aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con simulador, de 2 años de duración, en pacientes con DMAE húmeda con NVC mínimamente clásica u oculta sin NVC clásica. Se incluyeron en total 716 pacientes que recibieron inyecciones intravítreas mensuales de ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) en comparación con inyecciones simuladas mensuales durante 24 meses. Después de 12 meses de seguimiento, perdieron menos de 15 letras de AV el 95% de los pacientes tratados con ranibizumab, en comparación con el 62% de los controles (p < 0,001). A los 24 meses de seguimiento se mantuvieron estos resultados, con el 92% y el 90% de los pacientes que perdieron menos de 15 letras de AV en los grupos de tratamiento con ranibizumab 0,3 y 0,5 mg, respectivamente. Este porcentaje fue significativamente mejor que el de los pacientes que recibieron inyecciones simuladas. Experimentaron mejoría visual de 15 o más letras el 26% y el 33% de los pacientes de los grupos de tratamiento con ranibizumab 0,3 y 0,5 mg, respectivamente, en comparación con sólo el 5% de los pacientes a los que se inyectó simulador (p < 0,001). El grupo de simulador experimentó una reducción media de 10,4 letras de la AV, en comparación con un aumento medio de la AV de 6,5 letras en el grupo de 0,3 mg y de 7,2 letras en el grupo de 0,5 mg. El tratamiento con ranibizumab se asoció a una baja incidencia de acontecimientos adversos oculares graves y no se observaron diferencias en cuanto a problemas de seguridad sistémica en comparación con los pacientes tratados con simulador. En concreto, se observó presunta endoftalmia en 5 de 477 pacientes (1%). Las variaciones de la presión intraocular (PIO) que se produjeron transitoriamente durante la inyección, sin embargo, no se mantuvieron. La tasa de acontecimientos APTC fue del 3,8% en el grupo de simulación y del 4,6% en ambos grupos de ranibizumab 0,3 y 0,5 mg [45]. El ensayo ANCHOR (Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD) fue un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, controlado con simulador, de 2 años de duración, en pacientes con DMAE húmeda con NVC predominantemente clásica. Se incluyeron en total 423 pacientes que recibieron inyecciones intravítreas mensuales de ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) y TFD simulado o inyecciones simuladas y TFD con verteporfina (cada 3 meses en caso necesario en función de la angiografía con fluoresceína) durante un total de 24 meses. Después de 24 meses de seguimiento, perdieron menos de 15 letras de AV el 90% y el 89,9% de los pacientes tratados con ranibizumab 0,3 y 0,5 mg, respectivamente, en comparación con el 65,7% de los pacientes tratados con TFD (p < 0,001). Experimentaron mejoría visual de 15 o más letras el 34% y el 41% de los grupos de tratamiento con ranibizumab 0,3 y 0,5 mg, respectivamente, en comparación con sólo el 6,3% de los pacientes con TFD. La visión promedio mejoró en 8,1 y 10,7 letras en los grupos de 0,3 y 0,5 mg, respectivamente. En el grupo de TFD se observó una reducción media de la visión de 9,8 letras. Los acontecimientos adversos tanto oculares como no oculares estuvieron equilibrados entre los tres grupos de tratamiento. La incidencia de endoftalmia en todos los pacientes con ranibizumab agrupados fue del 1,1%, concordante con el estudio Marina (3 de 277 pacientes). Las tasas de APTC en los grupos de ranibizumab 0,3 mg (4,4%) y 0,5 mg (5%) no fueron estadísticamente diferentes de las del grupo de TFD (4,2%) [46,47]. Se observó que los pacientes tratados con ranibizumab en los estudios MARINA y ANCHOR tuvieron mejorías en las características morfológicas de las lesiones que se correspondían a mejoría de la AV [48]. 9. Pautas de tratamiento modificadas La importante carga del tratamiento con inyecciones mensuales fijas de ranibizumab como el realizado en los estudios MARI- NA y ANCHOR ha promovido ensayos clínicos en los que se exploran pautas terapéuticas modificadas de ranibizumab. En el ensayo PIER (estudio en fase IIIb, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con simulación, de la eficacia y la seguridad de ranibizumab en pacientes con NVC subfoveal con o sin NVC clásica secundaria a DMAE) se compararon dos dosis de ranibizumab (0,3 mg y 0,5 mg) con la inyección simulada en 184 pacientes con todos los subtipos de DMAE húmeda tratados con ranibizumab intravítreo mensual durante los 2 primeros meses (tres inyecciones de carga), seguido de una pauta de dosis fija trimestral durante 24 meses en total. La AV media mejoró con respecto al valor basal durante los primeros 3 meses de tratamiento en los grupos de ranibizumab; sin embargo, disminuyó 2,2 letras por término medio después de 24 meses de seguimiento, en comparación con 21,4 letras en el grupo de simulador. En este ensayo no se observó ningún caso de endoftalmia. La tasa de episodios de tromboembolia arterial a los 2 años de seguimiento fue del 1,7% en el grupo de ranibizumab 0,3 mg, del 0% en el grupo de ranibizumab 0,5 mg y del 1,6% - 1,7% en el grupo de simulación [49,50]. Los resultados del estudio PIER indicaron que la administración trimestral es inferior a la administración una vez al mes. Sin embargo, el estudio no contó con un grupo mensual para comparación. 376 Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3)

9 Dhoot y Kaiser En el estudio en fase IIIb EXCITE (Efficacy and Safety of Ranibizumab in patients with Subfoveal CNV secondary to AMD) se comparó la administración trimestral de ranibizumab tal como se realizó en el PIER (0,3 y 0,5 mg) directamente con la administración mensual (0,3 mg). Todos los pacientes recibieron una dosis de carga de tres inyecciones mensuales y después fueron aleatorizados para recibir inyecciones trimestrales o mensuales. A los 12 meses de seguimiento, se observó en todos los grupos una ganancia de la AV media con respecto al valor basal. En el mes 12 con respecto al mes 3, con la administración trimestral de 0,3 y 0,5 mg de ranibizumab había disminuido la ganancia de VA en 2,2 y 3,1 letras, respectivamente. En esta comparación, el grupo de administración mensual de 0,3 mg tuvo una mayor ganancia de AV de +0,9 letras. La ganancia visual total media a los 12 meses en el grupo de ranibizumab 0,3 mg mensual fue de +8,3 letras, en comparación con +4,9 letras y +3,8 letras en los grupos de administración trimestral de 0,3 y 0,5 mg, respectivamente [51]. El estudio SAILOR (Safety Assessment of Intravitreal Licentis for AMD) fue un ensayo multicéntrico en fase IIIb con dos cohortes. Se aleatorizó a la cohorte 1 para recibir tres inyecciones mensuales consecutivas de ranibizumab 0,3 mg (n = 1.169) ó 0,5 mg (n = 1.209) con monitorización trimestral posterior y tratamiento a demanda según criterios definidos de repetición del tratamiento. La cohorte 2 recibió ranibizumab 0,5 mg en el momento basal, seguido de tratamiento con ranibizumab a demanda según el criterio del médico. Para dirigir el tratamiento en la cohorte 1 se utilizaron criterios de visión (pérdida de >5 letras con respecto a la puntuación de AV más alta previa) y de TCO (tomografía de coherencia óptica) (aumento >100 µm del espesor central de la retina con respecto a la medición más baja previa). Se permitieron visitas y tratamientos adicionales en caso necesario. El objetivo principal del estudio SAILOR era la seguridad. La tasa de acontecimientos adversos graves (AAG) oculares clave fue inferior al 1% en la cohorte 1 y similar en todos los grupos. Se observó endoftalmia en dos pacientes (0,2%) del grupo de ranibizumab 0,3 mg y en cinco pacientes (0,4%) del grupo de ranibizumab 0,5 mg. En el grupo de la cohorte 2 presentó endoftalmia un paciente (0,1%). La tasa de AAG clave no oculares fue similar entre los grupos de la cohorte 1. Sufrieron un ictus durante el período de estudio de 12 meses ocho pacientes (0,7%) del grupo de 0,3 mg y 15 pacientes (1,2%) del grupo de 0,5 mg. Esta diferencia no fue significativa; sin embargo, se observó una tendencia a una mayor incidencia de ictus en los pacientes del grupo de ranibizumab 0,5 mg con antecedentes de ictus previo. Este riesgo potencial se está monitorizando con vigilancia posterior a la comercialización y en otros ensayos clínicos de ranibizumab [52]. Un criterio de valoración secundario del SAILOR fue la eficacia. A los 12 meses, la ganancia de AV con respecto al valor basal fue de 0,5 y 2,3 letras en los grupos de tratamiento con ranibizumab 0,3 y 0,5 mg, respectivamente, no tratados previamente. La ganancia de AV en pacientes previamente tratados fue de 1,7 y 2,3 letras en los grupos de ranibizumab 0,3 y 0,5 mg, respectivamente [52]. Estas ganancias visuales fueron subóptimas en comparación con los resultados previos observados con la administración una vez al mes en los estudios ANCHOR y MARINA. Los resultados con la administración trimestral de ranibizumab no fueron tan sólidos como con la administración mensual. Para explorar otras pautas de administración se realizó el estudio PrONTO (Prospective Optical Coherence Tomography Imaging of Patients with Neovascular AMD Treated with intraocular Ranibizumab), un pequeño estudio prospectivo abierto, no aleatorizado, unicéntrico, no controlado, en el que se evaluaron tres inyecciones mensuales consecutivas seguidas de administración a demanda dirigida por TCO o de administración a discreción. Los criterios de repetición del tratamiento a demanda durante los 12 primeros meses fueron alguno de los siguientes: pérdida de cinco letras con signos de líquido en la mácula detectado mediante TCO; aumento 100 µm del espesor central de la retina en la TCO; NVC clásica de nueva aparición; nueva hemorragia macular o líquido macular persistente en la TCO al menos 1 mes después del último tratamiento. Durante el segundo año del estudio se modificaron las directrices de repetición del tratamiento para incluir repetición del tratamiento por cualquier aumento cualitativo de la cantidad de líquido detectado mediante TCO. A los 24 meses de seguimiento, la AV media mejoró en +11,1 letras. Durante el período de estudio de 24 meses se administraron un promedio de 9,9 inyecciones, en comparación con 24 que se habrían necesitado si se hubiera realizado un tratamiento mensual. Los autores llegaron a la conclusión de que los resultados en lo que respecta a la AV fueron similares a los de las pautas de administración una vez al mes, es decir, MARINA y ANCHOR [53,54]. La ausencia de un grupo de control con ranibizumab, sin embargo, deja poco claro si los pacientes tratados mensualmente habrían tenido mejores resultados que los tratados con el protocolo a demanda en el estudio PRONTO. La práctica clínica actual en la mayoría de los especialistas en retina comienza con una dosis de inducción inicial de ranibizumab seguida de una fase de mantenimiento personalizada. La fase de inducción inicial se ha modelado tradicionalmente a partir de los estudios antes mencionados con tres inyecciones mensuales consecutivas. Sin embargo, no se han evaluado de forma prospectiva menos de tres inyecciones [55]. La fase de mantenimiento es a demanda en función de la AV y de los parámetros de la TCO, programada de mensual a trimestral, o según un método de tratar y ampliar. En el último método se amplían gradualmente los tratamientos y las visitas a la consulta hasta 10 semanas mientras que la actividad de NVC y la AV se mantengan estables [56,57]. Los resultados de los estudios CATT revelaron que la administración de ranibizumab a demanda sería equivalente a la administración mensual a los 12 meses, lo que respalda aún más la práctica de la administración a demanda de ranibizumab. La comparación entre ranibizumab y bevacizumab mensual con bevacizumab a demanda, sin embargo, no fue concluyente al cabo de 1 año de seguimiento. Esto respalda la administración mensual de bevacizumab en el momento actual [27]. Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3) 377

10 Ranibizumab 10. Tratamiento combinado La motivación del tratamiento combinado ha sido similar a la de las pautas de tratamiento modificadas con ranibizumab, a saber, reducir la carga del tratamiento. El TFD y los corticosteroides son dos tratamientos que se han investigado en combinación con fármacos anti-vegf para el tratamiento de la DMAE. El mecanismo funcional del TFD es significativamente diferente del de los fármacos anti-vegf. El TFD provoca la oclusión de la microvascularización en el interior de las lesiones de NVC. El TFD se ha combinado con el tratamiento de ranibizumab con la esperanza de reducir la carga global del tratamiento sin comprometer la AV. El programa SUMMIT consta de los estudios DENALI (EEUU y Canadá), MONT BLANC (Europa) y EVEREST (Asia), ensayos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados, para evaluar la eficacia y la seguridad de ranibizumab en monoterapia y en combinación con TFD. Los datos a un año del DENALI demostraron una ganancia media de +5,3 letras y +4,4 letras en el grupo de TFD con fluencia estándar más ranibizumab y en el grupo de fluencia reducida más ranibizumab, respectivamente. El grupo de ranibizumab en monoterapia tuvo una ganancia media de +8,1 letras después de 1 año del seguimiento. Este ensayo no demostró ausencia de inferioridad de la pauta combinada en comparación con ranibizumab en monoterapia. No obstante, indicó que el tratamiento combinado puede tener la capacidad de prolongar el intervalo entre tratamientos [58]. En el estudio MONT BLANC, los datos a un año demostraron una ganancia media de +2,5 letras en el grupo de TFD de fluencia estándar más ranibizumab en comparación con +4,4 letras en el grupo de ranibizumab en monoterapia. Es de destacar que el grupo de monoterapia con ranibizumab en el estudio MONT BLANC recibió tres dosis mensuales consecutivas seguidas de tratamientos con ranibizumab a demanda, a diferencia del grupo de ranibizumab del estudio DENALI, que recibió 12 inyecciones mensuales consecutivas de ranibizumab. Los datos del MONT BLANC tampoco demostraron ausencia de inferioridad de la pauta combinada en comparación con ranibizumab en monoterapia [59]. En el estudio EVEREST se atendió específicamente a la vasculopatía coroidea polipoide entre los asiáticos. El objetivo de este estudio fue determinar si la TFD con verteporfina, aislada o en combinación con ranibizumab, era superior a ranibizumab en monoterapia para lograr la regresión comple - ta de pólipos determinada mediante ICGA (angiografía con verde indocianina, indocyanine green angiography) a los 6 meses. La proporción de pacientes con regresión completa de los pólipos determinada mediante ICGA a los 6 meses fue del 77,8% en el grupo de TFD con verteporfina más ranibizumab y del 71,4% en el grupo de TFD con verteporfina aislado; en ambos grupos los resultados fueron significativamente mejores que en el grupo de ranibizumab en monoterapia (28,6%). Se observó ganancia de la AV media en los tres grupos; +10,9 letras en el grupo de TFD con verteporfina más ranibizumab, +7,5 letras en el grupo de TR con verteporfina aislado y +9,2 letras en el grupo de ranibizumab en monoterapia. Los resultados del estudio Everest indican que TFD con verteporfina aislado o en combinación con ranibizumab es superior a ranibizumab en monoterapia en el tratamiento de la vasculopatía coroidea polipoide en pacientes asiáticos [60]. Para abordar mejor la patogenia multifactorial de la DMAE exudativa se ha recomendado el tratamiento triple, una combinación de corticosteroides, TFDV (tratamiento fotodinámico con verteporfina) y fármacos anti-vegf. Uno de los objetivos del tratamiento triple es mejorar la visión hasta un nivel comparable a la monoterapia mensual anti-vegf a la vez que se reduce el número de tratamientos en los pacientes con NVC debida a DMAE. En el estudio RADICAL (Reduce Fluence Visudyne Anti- VEGF-Dexamethasone in Combination for AMD Lesions) se comparó la eficacia del tratamiento combinado con TFDV de fluencia reducida y ranibizumab con o sin dexametasona con ranibizumab en monoterapia en 162 pacientes con DMAE exudativa no tratados previamente. El RADICAL es un estudio en fase II, multicéntrico, aleatorizado, de enmascaramiento simple. Los resultados a dos años indican que el tratamiento triple formado por TFDV de media fluencia con ranibizumab y dexametasona dio lugar a una mejoría visual de 2,0 letras, en comparación con 3,8 letras en el grupo de monoterapia con ranibizumab (p = 0,71). Además, el tratamiento triple produjo una media de 4,2 visitas de repetición del tratamiento, en comparación con 8,9 visitas de repetición del tratamiento en el grupo de monoterapia con ranibizumab (p < 0,001) [61]. La reducción significativa de las visitas de repetición del tratamiento al tiempo que se mantiene la AV, observada en los resultados finales del estudio RADICAL, respalda aún más los efectos beneficiosos del tratamiento combinado en lo que respecta a disminución de la carga global del tratamiento de los pacientes. 11. Seguridad La seguridad sistémica y ocular de ranibizumab intravítreo se ha evaluado como un criterio de valoración secundario en los ensayos clínicos de eficacia. Los acontecimientos adversos oculares más frecuentes son hemorragia conjuntival, aumento de la PIO, dolor ocular, moscas volantes e inflamación intraocular [38]. Ensayos en fase I/II para evaluar la dosis óptima de ranibizumab establecieron el perfil de seguridad inicial de ranibizumab [43,44]. Los dos ensayos fundamentales MARINA y ANCHOR demostraron la eficacia de ranibizumab en la DMAE exudativa, a la vez que una baja incidencia de acontecimientos adversos oculares. Específicamente en el estudio MARINA, hubo sospecha de endoftalmia en 5 de 477 pacientes (1%), o en 5 de inyecciones (tasa por inyección del 0,05%). Otros acontecimientos adversos oculares notificados en los pacientes tratados con ranibizumab fueron uveítis en 6 de 477 pacientes (1,3%) y hemorragia vítrea en 2 de 477 pacientes (0,4%). No 378 Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3)

11 Dhoot y Kaiser se observaron efectos a largo plazo sobre la PIO en los pacientes tratados con ranibizumab, sin embargo, se observaron incrementos transitorios de la PIO [45]. Los resultados de los acontecimientos adversos oculares en el estudio ANCHOR fueron semejantes a los del MARINA. Hubo sospecha de endoftalmia en 3 de 277 pacientes (1,1%) de los grupos de ranibizumab combinados. Otros aconte cimientos adversos oculares notificados en los grupos de ranibizumab combinados fueron hemorragia vítrea en 2 de 277 pacientes (0,7%) y desprendimiento de retina regmatógeno en 2 de 277 pacientes (0,7%) [47]. Los estudios ANCHOR y MARINA difirieron en la importancia de la formación de cataratas observada en los pacientes tratados con ranibizumab 0,5 mg en comparación con los respectivos grupos de control. En el estudio ANCHOR se produjo formación de cataratas en el 20% de los pacientes tratados con ranibizumab 0,5 mg después de 2 años de seguimiento, cifra significativamente mayor que la tasa en el grupo de TFD, 10,5%. En el MARINA, sin embargo, no se observó ninguna diferencia en la tasa de formación de cataratas entre los grupos de ranibizumab y el grupo de inyección simulada. Desde los estudios ANCHOR y MARINA ha habido varios casos de elevación sostenida de la PIO en pacientes que recibieron inyecciones seriadas de ranibizumab o bevacizu - mab [62-65]. Good y cols. publicaron una revisión retrospectiva de 215 ojos tratados con bevacizumab y/o ranibizumab; 13 de los 215 ojos (6%) presentaron elevaciones de la PIO que precisaron tratamiento médico o láser. Cuando se consideraron los pacientes que sólo recibieron bevacizumab, se observó elevación de la PIO en 10 de 101 pacientes (9,9%), en comparación con la elevación observada en 3 de 96 (3,1%) pacientes tratados sólo con ranibizumab (p = 0,049) [65]. Estudios prospectivos más extensos con un seguimiento más prolongado permitirán en último término comprender la relación entre la elevación de la PIO y estos fármacos anti-vegf. Ni en el MARINA ni en el ANCHOR se comunicó la tasa de desgarros del EPR después de la administración de ranibizumab. Esta complicación se ha documentado desde entonces y puede causar una pérdida visual profunda. El desgarro del EPR suelen producirse en presencia de desprendimiento del epitelio pigmentario (DEP) y puede surgir espontáneamente. Chan y cols. notificaron una tasa del 17% de desgarro del EPR en pacientes con DEP vascularizado tratados con bevacizumab intravítreo [66]. Chiang y cols. observaron una tasa similar de desgarro del EPR. [67]. Ambos grupos llegaron a la conclusión de que un DEP de gran tamaño guardaba correlación con un riesgo elevado de presentar desgarros del EPR después del tratamiento anti-vegf. Las tasas de episodios tromboembólicos arteriales no mortales (p. ej., ictus e infarto de miocardio) no fueron estadísticamente diferentes en los grupos de ranibizumab 0,5 ó 0,3 mg en comparación con los grupos de control en los estudios ANCHOR y MARINA. En el MARINA, la tasa de ictus fue del 2,5%, el 1,3% y el 0,8% en los grupos de 0,5 y 0,3 mg y en el grupo de simulación, respectivamente. Las tasas de infarto de miocardio fueron del 1,3% en el grupo de 0,5 mg y del 2,5% en el grupo de 0,3 mg, en comparación con el 1,7% en el grupo de simulación. Los episodios APTC fueron del 3,8% en el grupo de simulación en comparación con el 4,6% en ambos grupos de ranibizumab, 0,3 y 0,5, diferencias que no fueron estadísticamente significativas [45]. En el grupo ANCHOR se observaron tasas similares. Después de 2 años de seguimiento, la tasa de acontecimientos APTC en el grupo de ranibizumab 0,5 mg fue del 1,6%, en comparación con el 2,4% en el grupo de ranibizumab 0,3 mg y con el 2,3% en el grupo de TFD [47]. Desde los estudios MARINA y ANCHOR se ha evaluado posteriormente la seguridad de ranibizumab en diversas pautas posológicas en varios estudios, como PIER, EXCITE, SAI- LOR y CATT. En la Tabla 1 se resumen los datos fundamentales de estos ensayos relacionados con acontecimientos adversos oculares y no oculares. La seguridad ocular y sistémica de bevacizumab en comparación con ranibizumab ha sido objeto de numerosas investigaciones y debates. En un amplio estudio retrospectivo de datos de reclamaciones Medicare de pacientes, Curtis y cols. no encontraron un mayor riesgo de mortalidad, infarto de miocardio, hemorragia o ictus en los pacientes tratados con bevacizumab que en los tratados con ranibizumab, TFD o pegaptanib [68]. En el ensayo CATT se comparó directamente la eficacia de bevacizumab y de ranibizumab en el tratamiento de la DMAE exudativa, a la vez que se evaluaba la seguridad de estos fármacos como criterio de valoración secundario. Al cabo de 1 año, se produjo endoftalmia en 2 de 599 pacientes (0,3%) y 2 de inyecciones (0,04%) de los pacien tes tratados con ranibizumab, en comparación con 4 de 586 pacientes (0,7%) o 4 de inyecciones (0,07%) de los pacientes tratados con bevacizumab. Estos resultados no fueron estadísticamente diferentes. Otros acontecimientos adversos oculares como uveítis, desprendimiento de retina y hemorragia vítrea se produjeron cada uno en menos del 1% de los pacientes. La tasa de muertes, episodios arteriotrombóticos y episodios trombóticos venosos fue semejante en todos los grupos. Sin embargo, la tasa de acontecimientos adversos sistémicos graves, hospitalizaciones primarias, fue mayor en el grupo de bevacizumab que en el de ranibizumab (24,1% frente al 19,0%, p = 0,04) [27]. Los casos se produjeron en diversas situaciones, muchas de los cuales no se habían identificado previamente en los ensayos oncológicos con administración sistémica de bevacizumab. Además, el grupo de bevacizumab a demanda presentó una mayor tasa de acontecimientos adversos sistémicos graves que el grupo de bevacizumab mensual, lo que indica que la diferencia en la tasa de acontecimientos adversos sistémicos graves puede ser atribuible al azar y no a diferencia real en el riesgo. 12. Conclusión La eficacia de ranibizumab en el tratamiento de la DMAE se ha demostrado en ensayos clínicos extensos. Estos estudios también han respaldado la seguridad global de este medica- Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(3) 379