Honduras Pediátrica Volumen 25 Número 3 Septiembre, Octubre, Noviembre, Diciembre -2005

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1 SINDROME NEFROTICO PRIMARIO EN NIÑOS ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO CLINICO E HISTOLOGICO PRIMARY NEPHROTIC SÍNDROME IN CHILDREN EPIDEMIOLOGICAL CLINICAL AND HISTOLOGICAL STUDY. Dr. Alirio López Aguilar Nefrólogo Pediatra Ex. Jefe sala de Terapia y unidad de hemodiálisis Hospital Materno Infantil. Profesor Titular III Facultad de Medicina UNAH. Resumen. Objetivo. Caracterizar el perfil epidemiológico, clínico e histológico de los niños con Síndrome Nefrotico Primario, vistos en el Hospital Materno Infantil durante el periodo de enero de 1979 a diciembre de Material y Métodos. Se realizo un estudio prospectivo, descriptivo y longitudinal en 267 niños diagnosticados y controlados por Síndrome Nefrotico Primario en el Hospital Materno Infantil, a los cuales se le aplico un protocolo en función de los objetivos del estudio, analizándose las variables. Resultados. El total de niños estudiados fueron de 267 con una media de 19 casos por año, con predominio de sexo masculino en una relación de 1.6: 1, la edad mas frecuente de presentación fue entre 2 7 años y de 8 12 años,90 % fueron corticosensibles, presentó recaídas el 80 %, y de estos 20 % tuvieron recaídas frecuentes, la lesión histológica mas frecuente encontrada por biopsia percutanea seleccionada fue la de cambios mínimos, no hubo mortalidad en los corticosensibles. Conclusión.El SN Primario se presentó con una media de 19 casos nuevos por año, 90 % son corticosensibles, no se encontró mortalidad en los sensibles a esteroides, se considera que el protocolo de tratamiento utilizado es adecuado, pero 80 % recaen por varios años, por lo que deben tener un buen control ambulatorio. Palabras Clave. Síndrome Nefrotico Primario, corticosensibles, Recaídas. Abstract. Objective. Characterize the epidemiological, clinical and histological aspect to the children with Primary Nephrotic Syndrome, attended at the Hospital Materno Infantil, from January 1979 to December Material and method. A prospective, descriptive and longitudinal study was realized on 267 children diagnosed and treated by Primary Nephrotic Syndrome at the hospital Materno Infantil, to whom a study protocol was applied in accordance to the objectives, the variables were analyzed. Results A total of two hundred and sixty seven children were analyzed, with a median of 19 cases by year; according to sex, male sex was predominant over the female, the ratio of boy to girls was 1.6: 1, the most frequent age of presentation was between 2 7 year and 8 12 years, 90 % were steroidsensitive and from these 20 % had frequents relapses, the most frequents histological lesion found was minimal change, there was not mortality in the steroid- sensitive children. Conclusion. Primary Nephrotic Syndrome was present with a median of 19 new cases by year, 90 % are steroid-sensitive, but there was not mortality in the steroid sensitive patients. We think that the treatment used was good; since 80 % relapse for many years it is necessary to establish a follow up. Key words. Primary Nephrotic Síndrome, steroid-sensitive, relapses. 17

2 Introducción El Síndrome Nefrótico SN es una forma de presentación clínica de diferentes Glomerulopatías. La definición no ha cambiado apreciablemente desde las pasadas 4 décadas, los criterios diagnósticos incluyen: proteinuria masiva >40 mg / m2 / hora en orina recolectada en 24 horas, o de mg / kg de peso / día, o un cociente proteinuria ( mg / dl ) / creatininuria ( mg / dl ) > 2 en la primera micción matinal, hipoalbuminemia < 2 o < 2.5 mg / dl, hipercolesterolemia > 200 mg / dl o Triglicéridos > 140 mg / dl, y edema, siendo la anomalía principal la perdida renal excesiva de proteínas por un aumento de la permeabilidad glomerular ( 1,2,3 ) El SN puede resultar de distintas etiologías, con diferentes tipos histológicos, diferente evolución clínica y diferente pronostico. Desde el punto de vista etiológico puede ser primario o secundario, es primario cuando la enfermedad está limitada al riñón, sin enfermedad sistémica asociada y etiología desconocida, es secundario cuando está asociado a enfermedad sistémica o hay etiología especifica conocida. ( 4 ) Por conveniencia se usa el termino S N Congénito cuando se presenta a la edad de entre 0-3 meses y S N Infantil en la edad de 4-12 meses ( 5) El termino Idiopático es muy ampliamente usado en la literatura, pero su definición es controversial y varía según los autores, algunos agrupan bajo éste termino a 3 tipos histológicos: Cambios Mínimos, Proliferación mesangial con o sin depositos de IgM, y a la Glomérulo esclerosis Focal y Segmentaria, de etiología primaria. En el Hospital Materno Infantil hemos tratado niños con SN en forma sistematizada usando un mismo protocolo, por lo que consideramos importante dar a conocer esta experiencia en el manejo de estos pacientes. Con este trabajo hemos pretendido además estudiar longitudinalmente a estos niños, prestando interés a su historia natural, manifestaciones clínicas, hallazgos anatomopatológicos, respuesta al tratamiento y su evolución. Material métodos. Se estudiaron en forma prospectiva descriptiva y longitudinal mediante protocolo a 267 niños, durante el periodo comprendido de enero de 1979 a diciembre de1992 (14 años) provenientes de los diferentes departamentos del país, de los cuales la mayoría se hospitalizaron en el primer episodio para confirmar él diagnostico e iniciar tratamiento el cual era completado en forma ambulatoria, los niños que podían estudiarse ambulatoriamente no se hospitalizaban, los niños en recaída solo se hospitalizaban cuando tenían alguna complicación, los pacientes fueron controlados en la consulta externa durante un periodo de tiempo que vario desde 3 meses hasta 5 años, la mayoría abandonaban las citas voluntariamente cuando no tenían mas recaídas. Los criterios para su inclusión en el estudio fueron: niños de todas las edades atendidos en el Hospital Materno Infantil que cumplieran con los criterios diagnósticos de (SN) dado por el Estudio Internacional de Enfermedades Renales en niños ( ISKDC), ( 6) fueron incluidos solamente los SN Primarios. Definiciones Clínicas utilizadas: Proteinuria Masiva: > 40 Mg/hora/m2 en orina de 24 h o de 12 h. Hipoalbuminemia: < 2.5 gr/dl. Hipercolesterolemia: > 200 mg/dl. Remisión: proteinuria < 4 mg/hora/m2 o albustix 0/ trazas por 3 días consecutivos. Recaída: proteinuria > 40 mg /hora/m2. o albustix de ++ o mas por 3 días consecutivos estando previamente en remisión. Recaída Frecuente: 2 o más recaídas en los primeros 6 meses de respuesta inicial o 4 o más recaídas en un periodo de 12 meses. Esteroide Dependiente: 2 recaídas consecutivas durante el tratamiento corticoide o entre los primeros 14 días de finalizado el tratamiento. Esteroide Resistente: Falta de respuesta a las 8 semanas de prednisona, éste criterio es el utilizado por el (ISKDC) (6) en el tratamiento estándar, para otros autores es de 4 semanas. Protocolo de tratamiento utilizado: el tratamiento inicial con prednisona se realizó con el siguiente esquema, consta de 3 fases: Inducción: Prednisona diaria, 60 mg/ m2 / día dividida en 2-3 dosis oral por 4 semanas. Mantenimiento: Prednisona días alternos. 40 mg/m2/día en dosis dividida por 4 semanas. Descenso: Prednisona días alternos, descenso de 10 mg/m2/ cada semana (o sea disminución en un 25 % de la dosis cada semana) durante 4 semanas. Tratamiento de recaídas: Inducción. Prednisona diaria, 60 mg / m2 / día hasta que desaparezca la proteinuria máximo 4 semanas, luego se continúa la fase de mantenimiento y descenso. En los pacientes con recaídas frecuentes la fase de descenso no se retiró por completo, se 18

3 mantuvo la Prednisona a dosis baja de 0.5mg / kg/ día durante 6 a 12 meses. Se practico biopsia renal en 60 pacientes, su indicación fue: edad menor de 1 año, corticorresistencia, corticodependencia con efecto colateral a la prednisona, Insuficiencia Renal Crónica secundaria al SN, y en algunos pacientes con recaídas frecuentes. Se dio tratamiento inmunosupresor con Ciclofosfamida oral ( Endoxan ) a dosis de 2 mg/ kg peso/ día en una dosis diaria por 8 semanas a los niños con corticorresistencia, corticodependencia, y en aquellos que continuaban con recaídas frecuentes a pesar de estar con dosis baja de prednisona por tiempo prolongado. Resultados. El total de niños diagnosticados fue de 267, con una media de 19 casos por año. ( Fig.1) Figura No. 1 Distribución Por Años Distribución por edades: el rango de edad mas frecuente afectado fue de 2-7 años y de 8-12 años, el único niño menor de 1 año fue un recién nacido con SN tipo Finlandés( tabla 1) TABLA No 1 DISTRIBUCIÓN POR EDAD Edad No % <12meses meses años años > 12 años 8 3 total Hematuria microscópica: la hematuria microscópica de > 5 eritrocitos/ campo y dipstick positivo de + o más, fue observado en 61% (tabla 2), si correlacionamos los pacientes corticosensibles con hematuria microscópica observamos que 68% de los pacientes la presentan (Figura 3) TABLA No 2 HEMATURIA MICROSCÓPICA Edad No Hematuria Microscópica No % <12 meses meses años años >12 años Total Distribución por sexo: fue mas frecuente en el sexo masculino, con una relación de 1.6:1 con respecto al sexo femenino ( Fig.2) Hipertensión arterial: definida con los criterios Figura No.3 Relación Corticonsensible - Hematuria 39% Figura No. 2 Distribución por Sexo 61% < 12 M M 2-7 A 9-12 A > 12 A Co He de la Task Force fue observada en 28% del total 19

4 de pacientes (tabla 3) de los pacientes corticosensibles solo 20 % fueron hipertensos. TABLA No 3 HIPERTENSIÓN ARTERIAL Edad No Hipertensión Arterial No % < 12 meses meses años años >12 años Total Derrame pleural: se observo en 15 % de los niños. Corticosensibles: respondieron al tratamiento con prednisona 90% de los pacientes, esta respuesta vario según la edad (tabla 4) TABLA No 4 CORTICOSENSIBLES Edad No Corticosensibles No % < 12 meses meses años años >12 años Total Tiempo de remisión de los pacientes corticosensibles: En nuestra serie observamos que en las primeras 3 semanas de tratamiento respondieron 84% de los niños corticosensibles y el 16% restante lo hizo entre 3 semanas y 2 meses (Tabla5) TABLA No 5 TIEMPO DE REMISION DE CORTICOSENSIBLES Días N % < > Total Recaídas: 80% de los niños presentaron recaídas, de estas 20% tuvieron recaías frecuentes (tabla 6 y 7) TABLA No 6 FRECUENCIA DE RECAIDAS Recaídas N % Si No Total TABLA No 7 FRECUENCIA DE RECAIDAS FRECUENTES Recaídas Frecuentes No % Si No Total Biopsia renal: se efectuaron 60 biopsias en pacientes seleccionados según las indicaciones mencionadas, fueron más frecuentes los Cambios Mínimos, la Proliferación Mesangial, y la Glomérulonefritis Extracapilar en Medias Lunas (tabla8) TABLA No 8 FRECUENCIA DE LESIONES HISTOLOGICAS Lesión Histológica No % Cambios Mínimos Proliferación Mesangial GN Extracapilar (en Medias 9 15 Lunas) GN Membranoproliferativa 6 10 GN Crónica Avanzada 6 10 Glomérulo esclerosis foca Seg GN Membranosa SN tipo Finlandés Total Discusión La incidencia del SN ha sido estimada en los Estados Unidos de Norteamérica por Schlesinger et al en su trabajo clásico en 2 casos nuevos por año por cada 100,000 niños menores de 16 años,( 7 ) Wyatt en el mismo país establece una incidencia del SN idiopatico corticosensible de 1.9 casos al año por cada 100,000 niños entre 1-9 años de edad. (8) Reportes recientes establecen una incidencia anual entre 2 y 7 por 100,000 20

5 niños en edades de 1 a 18 años (9) En nuestro hospital observamos un promedio de 19 casos nuevos por año. La mayoría de los estudios muestran una predominancia de presentación del sexo masculino con respecto al femenino, un estudio reciente de 138 casos de SN esteroide-sensible muestran que 98 son masculinos con un rango de 2: 1,( 10 ) en nuestra serie se incluyeron todos los casos no solo los corticosensibles, siendo el rango encontrado de 1.6: 1. El SN puede presentarse a cualquier edad, en nuestro estudio observamos que la edad mas frecuente de presentación es entre 2-7 años, la edad de presentación es importante porque nos ayuda a predecir el pronostico de la enfermedad, así en un informe del Estudio Internacional de Enfermedades Renales en Niños ( ISKDC ) se demuestra que cerca del 80 % de SN Cambios Mínimos de buen pronostico son menores de7 años, con una edad media de 3 años, y que la probabilidad de ser cambios mínimos disminuye al aumentar la edad, ( 11 ) el único niño menor de 1 año que encontramos fue un recién nacido con SN Congénito Finlandés de mal pronostico el cual falleció. La hematuria microscópica ha sido observada en 15% de los niños con SN cambios Mínimos,( 11 ) nosotros la observamos en 61 % de todos los casos, y en 68 % de los esteroides-sensibles de buen pronostico, lo que nos indica que la presencia de ésta no significa mal pronostico, la hematuria macroscópica no la observamos en los SN Cambios Mínimos, por lo que su presencia debe alertar al medico a descartar otras lesiones histológicas. La presencia de hipertensión arterial también se ha correlacionado con el tipo de lesión histológica y por lo tanto con el pronostico, la presión arterial es usualmente normal en SN Cambios Mínimos pero puede encontrarse una hipertensión leve en el 15%, (11) de el total de niños en nuestro estudio 28% presentaron hipertensión leve y transitoria, y 20 % en los esteroides-sensibles lo cual se asemeja con lo información internacional. En niños la respuesta al tratamiento con prednisona es el mejor índice clínico de pronóstico. El (ISKDC) ha informado que 91.8 % de los esteroides-sensibles son Cambios Mínimos al efectuarles estudio histológico, y que 93 % de los Cambios Mínimos son corticosensibles. (12) En el presente estudio encontramos que del total de niños 90 % son sensibles a los esteroides, observándose menor frecuencia de estos en los mayores de 12 años. En nuestra serie observamos que en las primeras 3 semanas respondieron 84 % de los niños corticosensibles, y el 16 % restante entre las 3 y 8 semanas, estos resultados reafirman el criterio de considerar corticorresistentes a los que no responden a las 8 semanas de tratamiento con esteroides.( 6,13 ) El SN Cambios Mínimos presenta recaídas en el 70 % de los casos, ( ) estudios previos han sugerido que el pronostico a largo plazo de los sensible a esteroides es excelente con función renal normal y que cerca de la pubertad mas del 90 % de los pacientes entran en remisión sin mas recaídas, sin embargo informes recientes muestran que 50% de éstos niños experimentan recaídas frecuentes,( 16 ) esto implica que los niños requieran tratamiento inmunosupresor para tratar las recaídas durante muchos años, con un significativo impacto no solo en la salud sino que también en la calidad de vida y en la adaptación psicosocial,( 17 ) estudios recientes de niños con SN esteroides sensibles controlados hasta la edad adulta muestran que continúan recayendo en 33 % de los casos, pero con función renal normal. (10) En el presente estudio observamos que del total de niños 80 % recayeron, y de estos 20 % fueron recaídas frecuentes y el 80 % restante fueron recaídas aisladas, en nuestra experiencia los niños con recaídas aisladas no presentan efectos colaterales somáticos importantes, no así los corticodependientes, los niños con recaídas frecuentes, y los corticorresistentes. El retardo del crecimiento es visto a menudo en niños con SN de difícil control que necesitan por largo tiempo mas dosis de prednisona, se han demostrado alteraciones en los niveles de Factores de Crecimiento similar a la Insulina, ( IGFs ) y de Proteínas ligadora-igf (IGFBPs ), reguladores claves de la proliferación, crecimiento y maduración celular, se piensa que éstas alteraciones juegan un rol importante en el retardo del crecimiento en éstos niños, los niveles plasmáticos bajos encontrados por perdidas urinarias de IGF-1, y de IGFBP-3, determinarían directamente este retardo, pero además el uso prolongado de prednisona inducirían una resistencia a la IGF-1, con retardo del crecimiento.( 18 ) En un informe del ISKDC ( 19 ) los autores Churg, Habib y White describieron la clasificación morfológica con microscopia de luz del SN en forma sistematizada y que sirvió de base para los ulteriores estudios, determinaron los siguientes lesiones histológicas: Cambios mínimos ( 77 % ), Glomérulo esclerosis focal ( 9 21

6 % ), GN membranoproliferativa ( 5 % ), GN proliferativa mesangial ( 3 % ), GN proliferativa con medias lunas ( 3 % ), Nefropatía membranosa ( 2 % ), GN crónica avanzada ( 1 % ). El menor porcentaje encontrado por nosotros, de niños con cambios Mínimos se debe a que efectuamos las biopsias a pacientes muy seleccionados que presentaban problemas en su manejo, con indicaciones que ya mencionamos. En pacientes no seleccionados la lesión más común de SN en niños es la de cambios mínimos alrededor del 85 % de los casos, y en mayores de 6 años progresivamente son más comunes las otras lesiones histológicas. ( 20 ).Las indicaciones usuales para biopsia renal en niños con SN son características clínicas atípicas: Hematuria Macroscópica, hipertensión persistente en estado normovolemico, insuficiencia renal verdadera no atribuida a hipovolemia, menores de 12 meses de edad y mayores de 12 años, falla en la respuesta al tratamiento con prednisona.( 20 ) en nuestro protocolo no efectuamos biopsias renales de entrada a todos los niños mayores de 12 años, solamente las efectuábamos si tenían características atípicas, esto con el objetivo de no hacer biopsias innecesarias. No hay un consenso internacional aun en la actualidad acerca de la duración e intensidad del tratamiento con prednisona, el ( ISKDC ) ( 6, 12 ) estandarizo el tratamiento siguiente: Inicial- Prednisona diaria 60mg / 24 h / m2 ( dosis máxima 80 mg / 24 h ) en dosis dividida por 4 semanas, seguido de Prednisona Intermitente 40 mg / 24 h / m2 ( dosis máxima 60 mg / 24 h ) en dosis dividida 3 días consecutivos a la semana por 4 semanas. Recaídas- Prednisona diaria hasta remisión de proteinuria máximo por 4 semanas. Seguido de prednisona intermitente por 4 semanas. Como se puede observar, en las recaídas la prednisona diaria puede darse por menos tiempo, ya que al desaparecer la proteinuria se sigue la dosis intermitente. En la actualidad este esquema se usa modificado, se da la prednisona en días alternos en vez de intermitente. El esquema de tratamiento utilizado en este estudio usamos una 3º fase de descenso como ya lo describimos, con 80 % de recaídas pero solo observamos 20 % de recaídas frecuentes. En niños con recaídas frecuentes se recomienda que una vez completado el tratamiento de la recaída continuar con dosis baja de prednisona de mg. / kg. de peso en días alternos por 6-12 meses antes de usar otras alternativas. ( 21 ) Los agentes alquilantes como la Ciclofosfamida y el Cloranbucil, juegan un rol importante en el manejo del SN corticosensible con recaidas frecuentes que no evolucionan bien con la dosis baja de prednisona, y en los corticodependientes. Los niños con recaídas frecuentes responden mejor al tratamiento con ciclofosfamida que los corticodependients, aproximadamente 70 % de pacientes con recaídas frecuentes Se mantienen en remisión hasta por 2 años, mientras que en los corticodependientes solo en un 25 % (22) La Ciclosporina puede utilizarse previa biopsia en SN corticosensible con recaídas frecuentes y en corticdependientes, en los que ya se ha usado prednisona y ciclofosfamida sin haber obtenido respuesta, produciendo remisión hasta en un 85 %, en ciertas circunstancias se prefiere ésta que a la ciclofosfamida como ser en varones pre púber por el riesgo de toxicidad gonadal, después de inducir la remisión con prednisona se comienza a dosis de 5 mg / kg de peso / día dividida en 2 dosis vía oral, hasta alcanzar niveles plasmáticos de ng / ml por 1-2 años su uso requiere monitoreo plasmático de por lo menos cada 6 semanas, el uso prolongado puede causar nefrotoxicidad crónica por lo que se recomienda efectuar biopsia renal después de meses de terapia, ya que la concentración plasmática de creatinina no provee ninguna indicación de daño estructural hasta un estado muy avanzado, tiene el inconveniente que al omitirla el paciente recae.( 9, 21 ) en SN Glomérulo esclerosis focal resistente a esteroides se ha observado que responde a Ciclosporina en % de los casos. En general el pronostico a largo plazo del SN Cambios Mínimos es bueno, en un informe del ISKDC ( 13 ) de 389 niños controlados durante 5-15 años murieron 10 niños ( 2.6 % ), solo 1 niño hizo insuficiencia renal crónica encontrándose una Glomeruloesclerosis Focal, la causa de muerta de 6 niños fue infección sobre agregada. En este estudio durante el seguimiento por 5 años de los SN sensibles a esteroides no hubo mortalidad ni presentaron insuficiencia renal crónica. No pudimos dar datos reales sobre la mortalidad en nuestro estudio de los niños con lesiones diferentes a cambios mínimos e insuficiencia renal crónica, ya que varios de ellos no se presentaron a control. Conclusión. Los resultados obtenidos en este estudio muestran que el SN primario se presentó en nuestro hospital con una media de 19 casos nuevos por año, 90 % del total fueron corticosensibles, en 80 % de los niños se presentaron recaídas, de las cuales 20 % fueron 22

7 recaídas frecuentes, el protocolo de tratamiento usado en el primer episodio, en las recaídas y el control ambulatorio fue adecuado, no observándose mortalidad en los niños corticosensibles, el manejo de estos niños debe ser ambulatorio, debiéndose hospitalizarse solo en el caso de complicación, es necesario instruir a los familiares del niño sobre la importancia de asistir a las citas de control. Bibliografía 1 Roth KS, Amaker BH, Chan JC. Nephrotic Syndrome. Pediatrics in Reviw 2002; 24: Barnett HL, et al. The Nephrotic Syndrome in children. In Levine S (Editor): Advances in pediatrics. Chicago. Year Books Medical Publishers Inc. 1952; 5:53 3 Grupe WE. Childhood Nephrotic Syndrome. Clinical associations and response to therapy. Postgraduate Medicine 1979; 65: Allison AE, Jordan MS. Nephrotic Syndrome in chilhood. Lancet 2003; 362: Mauch TJ, Vernier RL, Burke BA, Nevins TE. Nephrotic Syndrome in the first year of life. In Pediatric Nephrology, edited by Holliday MA, Barratt TM, Avner ED. Baltimore, Williams & Wilkins, Report of International Study of Kidney Disease in Children. Nephrotic Syndrome in Children: A randomized trial comparing two prednisone regimens in steroid-responsive patients who relapse early. J Pediatr 1979; 95: Schlesiger ER, Sultz HA, Mosher WE, Felman JG. The Nephrotic Syndrome. Its incidence and implications for the community. Am J Dis Child. 1968; 116: Wyatt RJ, Marx MB, Kzee M, Hollan NH. Current estimates of the incidence of steroid responsive idiopathic nephrosis in Kentucky children 1-9 años of age. Int J Pediatr Nephrol. 1982; 3: Eddy AA, Symons JM. Nephrotic Syndrome in Chilhood. Lancet : Ruth EM, Kemper MJ, Leuman EP, Laube JF, Neuhaus TJ. Children with steroidsensitive Nephrotic Syndrome come of age long-term outcome. J Pediatr 2005;147: International Study of Kidney Disease in Children: Nephrotic Syndrome in Children: Prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Int 1978; 13: A report of the International Study of Kidney Disease in Children: The primary Nephrotic Syndrome. Identification of patients with minimal change Nephrotic Syndrome from initial response to prednisone. J Pdiatr 1981; 98: Report of the International Study of Kidney Disease in Children. Minimal Change Nephrotic Syndrome inchildren: Deaths during the first 5 to 15 years observation. Pediatrics 1984; 73: Trompeter RS, Lloyd BW, Hicks J,White RH Cameron JS. Lon-term outcome for children with Minimal-change Nephrotic Syndrome. Lancet 1985; i: Lewis MA, Baildom EM, DaivisN, Houston IB, Postlethwaite RJ. Nephrotic Syndrome: fom toddlers to twenties. Lancet 1989; i: Fakhouri F, Bocquet N, Taupin P, Presne C, Gagnadoux MF, Landais P, et al. Steroidsensitive Nephrotic Syndrome:fron childhood to adulthood. Am J kidney Dis 2003; 41: Ruth EM,Landolt MA, Neuhaus TJ, Kemper MJ. Health-related quality of life and psychosocial adjustment in steroid-sensitive Nephrotic Syndrome. J Pediatr 2004; 145: Dong F, Ren J. Insulin-like growth factors (IGFs ),and IGF-binding proteins in Nephrotic Syndrome children on glucocorticoid. Pharmacological Research 2003; 48: Churg J, Habib R, White RH. Pathology of the Nephrotic Syndrome in Children. A report for the International Study of Kidney Disease in Children. Lancet 1970;i: Christian MT, Watson AR. The investigation of proteinuria. Current Pediatrics 2004; 14: Holt RC, Webb NJA. Management of Nephrotic Syndrome in Childhood. Current Pediatrics 2002; 12: Latta K, von Schnakenburg C, EhrichJH. A meta-analysis of citotoxictreament for frequently relapsing Nephrotic Syndrome in Children. Pediatr Nephrol 2001; 16: