Glomerulonefritis C3. Interacción entre Nefrología y el Laboratorio Clínico. «El nefrólogo, el complemento y el laboratorio clínico»

Transcripción

1 Glomerulonefritis C3. Interacción entre Nefrología y el Laboratorio Clínico. Actualización del Sistema del Complemento y sus Deficiencias. «El nefrólogo, el complemento y el laboratorio clínico» Dra. Mariana Seija Asistente de Nefrología

2 Porqué hablar de Glomerulopatía a C3 en un Congreso de Laboratorio Clínico? «nunca lo escuché nombrar»

3 Un poco de historia reciente 2012: Nueva clasificación patogénica Entidad antigua :Glomerulonefritis membrano-proliferativa Membranoprolifetive Glomerulonephritis. A new look to an old entity. NEJM 2012

4 Glomerulonefritis membranoproliferativa «es un patrón histológico» Descrito en 1960 Sin etiología clara en muchos casos

5 2012 Patrón membranoproliferativo Clasifica según los depósitos en la inmunofluorescencia C3 + Igs C3 predominante IF negativa «Glomerulopatía C3»

6 Correlación fisiopatológica C3 predominante «Glomerulopatía C3» Activación anormal de la vía alterna del complemento

7 La vía alterna está activa de forma fisiológica a bajo ruido y continuo Vía alterna Activación continua constitutiva Factor H Factor I Loop amplificación C3b Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.nat Rev Nephrol Jan

8 La vía alterna está controlada en condiciones fisiológicas Inhibidores que desestabilizan la C3 convertasa Vía alterna Activación continua constitutiva Factor H Factor I Loop amplificación C3b Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.nat Rev Nephrol Jan

9 Glomerulopatía C3 : activación anómala de la C3 convertasa Vía alterna Activación continua constitutiva Factor H Factor I Loop amplificación C3b Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.nat Rev Nephrol Jan

10 Activación de la convertasa C3 en la GC3 Déficit congénito / adquirido de sus inhibidores Vía alterna Activación continua constitutiva Factor H Factor I Loop amplificación C3b Autoanticuerpos contra Factor H Déficit congénito Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.nat Rev Nephrol Jan

11 Auto anticuerpo Factor Nefrítico C3 se une a la C3 convertasa la estabiliza e impide degradación Vía alterna Activación continua constitutiva estabiliza estabiliza Factor H Factor I Loop Factor nefrítico C3 amplificación C3b Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies.nat Rev Nephrol Jan

12 Activación anómala de la vía alterna Injuria inflamatoria Membranoprolifetive Glomerulonephritis. A new look to an old entity. NEJM 2012

13 Evolución ERC extrema Elevada proporción 50% a los 8 años C3 Glomerulopathy: Clinicopathologic Features and Predictors of Outcome. Cook cjasn 2015

14 Evolución ERC extrema Recidiva en el trasplante renal Elevada 50% Elevada tasa de recidiva % C3 Glomerulopathy: Clinicopathologic Features and Predictors of Outcome. Cook cjasn 2015

15 2014 Caso clínico del Hospital de Clínicas. 18 años, sexo femenino Sin antecedentes personales Síndrome nefrótico impuro Polo urinario: Examen de orina: 6 GR, cilindros hemáticos.pu: 3 g/día. Polo humoral: hipoalbuminemia, hipercolesterolemia HTA: 160/90 mmhg Insuficiencia renal creatinimemia 3.9 mg/dl No síntomas de enfermedad sistemica Panel inmunológico: C3: 30 UI/ml C4: 92 UI/ml ANA (-) antidna (-) ANCA (-)

16 PBR: Glomerulonefritis membrano-proliferativa a C3, con 60% de semilunas Enfermedad por depósitos densos

17 Glomérulopatía C3 Microscopía electrónica Enfermedad por depósitos densos Glomerulonefritis C3 Depósitos densos de C3 en la membrana

18 Alteración probable de la vía alterna. congénita ( edad? ) inmunológica: - Factor Nefrítico C3 - anti Factor H

19 Números reportados Alteración probable de la vía alterna. congénita ( edad? ) inmunológica: - anti Factor H - Factor Nefrítico C3 Edad media de presentación: 14 años Etiologías: Defectos genéticos en los componentes Factor nefrítico C3 C3 Glomerulopathy: Clinicopathologic Features and Predictors of Outcome. Cook cjasn 2015 The role of complement in C3 glomerulopathy..mol Immunol Sep;.

20 Conocer la etiología cambia el tratamiento? Autoanticuerpos Inmunosupresores Plasmaféresis Rituximab Congénito Reposición factor H ( plasma) Eculizumab? Recidiva en el trasplante renal diferente Posibilidad de recidiva 100% ( donante madre) C3 Glomerulopathy: Clinicopathologic Features and Predictors of Outcome. Cook cjasn 2015 The role of complement in C3 glomerulopathy..mol Immunol Sep;.

21 Laboratorio clínico Vía alterna? Qué alteración tiene en la vía alterna?

22 Queremos medir vía alterna.. Qué les interesa medir?

23 ? No sabemos bien.. Empezaban los primeros reportes No había información de las técnicas utilizadas

24 2016 Panel de estudio para Glomerulopatía C3 Ensayos funcionales Determinación de factores Determinación de productos inactivos Determinación de anticuerpos Mutaciones genéticas

25 Ensayos funcionales que evalúan el complemento Capacidad de lisis total del complemento Vía alterna CH50 AH50 Capacidad de suero lisar eritrocitos cubiertos de anticuerpos anti conejo Volumen requerido para lisar el 50% de los eritrocitos de conejo > =46% normal Actividad baja: - Déficit de proteínas de complemento - consumo de los componentes Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy. Blood Kidney Int Feb;Diagnosis of complement alternative pathway disorders.angioi A1, Fervenza FC1, Sethi

26 Ensayos funcionales CH50 AH50 Nuestro paciente: - CH50 normal - AH50 bajo < 46% Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy. Blood

27 Panel de estudio para Glomerulopatía C3 Ensayos funcionales Determinación de factores Determinación de productos inactivos Determinación de anticuerpos Mutaciones genéticas

28 Determinación de factores de del complemento CONSUMO DE LA VíA ALTERNA Factores GC3 C4 ( vía clásica) generalmente normal Vía alterna activa C3 Factor B 60-80% de los pacientes Disminuido Consumo de factores Factor I Factor H Variable o disminuido Variable o disminuido Kidney Int Feb;Diagnosis of complement alternative pathway disorders.angioi A1, Fervenza FC1, Sethi S2, Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cjasn 2012

29 Fragmentos inactivos de complemento Fragmentos GC3 Vía alterna C3d Ba/Bb Aumentado Productos clivado aumentados Producción de fragmentos activos Diagnosis of complement alternative pathway disorders.angioi A1, Fervenza FC1, Sethi S2,Kidney Int Feb Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cjasn 2014

30 Complejo de ataque de membrana soluble: C5b-9 Vía alterna C5b-9 Soluble Producción C5-9 9% enfermedad por depónitos densos 50% glomerulonefritis C3 Titular el Eculizumab: inhibidor del CAM Diagnosis of complement alternative pathway disorders.angioi A1, Fervenza FC1, Sethi S2,Kidney Int Feb Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cjasn 2014

31 Técnicas utilizadas para las determinaciones Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cjasn 2014

32 Panel de estudio para Glomerulopatía C3 Ensayos funcionales Determinación de factores Determinación de productos inactivos Determinación de anticuerpos Mutaciones genéticas

33 Determinación de anticuerpos Factor Nefrítico C3 80% de enfermedad por depósitos densos Autoanticuerpos contra el Factor H: menos frecuente Activación continua constitutiva Factor H Factor I Factor H Loop amplificación Factor nefrítico C3 Anti factor H Dense deposit disease. Mol Immune 2011 Diagnosis of complement alternative pathway disorders. Sethi,Fervenza.Kidney Int Feb; Defining the Complement Biomarker Profile of C3 Glomerulopathy. cjasn 2012

34 Panel de estudio para Glomerulopatía C3 Ensayos funcionales Determinación de factores Determinación de productos inactivos Determinación de anticuerpos Mutaciones genéticas Secuenciado masivo

35 Interés creciente a nivel mundial en investigación biomédica $$$$ Eculizumab : inhibidor del complejo de ataque de membrana / año

36 Varios escenarios posibles activación anómala de la vía alterna del complemento Disfunción de la vía alterna del complemento Síndrome urémico hemolítico atípico Glomerulopatía C3 GNDA atípica

37 Cuál es la magnitud del problema? Síndrome urémico hemolítico atípico Glomerulopatía C3 GNDA atípica Patrón membrano- proliferativo:22 casos nuevospmp Otros patrones histológicos Gamapatía monoclonal de significado renal Informe de Registro Uruguayo de Glomerulopatías

38 Cuál es la magnitud del problema? Síndrome urémico hemolítico atípico Glomerulopatía C3 GNDA atípica? MAT con afectación renal: 1 pmp? Informe de Registro Uruguayo de Glomerulopatías

39 Necesidad de Laboratorios de Referencia de estudio de complemento Dificultades a nivel nacional Paciente en particular jóvenes Insuficiencia renal rápidamente progresiva

40 Laboratorios de referencia mundial

41

42 Capacidad local o regional Otras patologías Puesta a punto No disponible

43 Nefrología Laboratorio Clínico 2012 Nueva clasificación Vía alterna del complemento Estudio de las alteraciones, - cambia el tratamiento - consejo trasplante Intereses económicos Necesidad de Laboratorio de referencia Ensayos funcionales Determinación de factores Determinación de productos Determinación de anticuerpos Mutaciones genéticas

44 Muchas gracias